弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL）是一类异质性疾病, 即使通过目前的标准方案治疗仍有约40%的患者会复发进展。对于这部分预后不佳的患者应该调整治疗方案, 如给予更强烈的一线化疗, 以及化疗缓解后接受造血干细胞移植等。目前临床最常用的预后因子是国际预后指数（international prognostic index, IPI）, 但即使同一IPI评分的患者仍有部分疗效不佳, 因此IPI并不能准确将不同预后的患者区分开来, 有必要寻找新的预后因子。

18氟脱氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose, FDG）PET/CT能提供肿瘤病灶的代谢信息, 鉴别治疗后残留病灶是否有肿瘤活性, 比传统影像学检查更早期反映体内肿瘤变化。治疗结束后PET/CT能够预测DLBCL患者预后已经得到认可^[1], 但是否可以在治疗中期（如1~4周期治疗后）通过PET/CT检查更早预测患者的预后呢?

早期研究结果鼓舞人心。Jerusalem等人的研究中有28例非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma, NHL）患者（16例为DLBCL）。其中23例初治, 3例复发, 2例转化型淋巴瘤。患者在2~5周期化疗后接受中期PET检查, 化疗方案包括了含蒽环类、含米妥蒽醌以及含铂类的方案。中期PET阳性的5例患者在全部治疗结束后只有1例获得完全缓解（complete remission, CR）, 中期PET阴性的23例患者在全部治疗结束后21例获得CR（P< 0.000 01）。PET阳性患者的1年和2年无进展生存率（progress free survival, PFS）分别为20%± 18%和0%, 阴性患者分别为81%± 9%和62%± 12%（P=0.000 1）。阳性患者的1年和2年总生存率（overall survival, OS）分别为20%± 18%和0%, 阴性患者分别为87%± 7%和68%± 11%（P< 0.000 1）。因此, 该研究认为中期PET能够预测患者的CR、PFS以及OS^[2]。Spaepen等开展的另一项研究中, 70 例初治侵袭性NHL患者（47例DLBCL）接受3~4周期含蒽环类的化疗方案后进行PET检查, PET阳性和阴性患者的PFS和OS均存在明显差异（P均< 0.000 01）^[3]。但这些早期研究样本量小, 纳入的患者并非只有DLBCL, 且患者接受的治疗方案不统一, 因此并不能准确说明中期PET在DLBCL中的预后意义。

随着PET的广泛应用, 以及利妥昔单抗成为DLBCL的一线用药。关于中期PET在DLBCL中预后意义的研究出现很多不同结果, 产生许多争议^{[4, 5]}。Yoo等的研究中有155例DLBCL患者一线接受R-CHOP方案6周期治疗, 2~4周期后进行PET/CT检查。全部治疗结束后, 中期PET/CT阴性患者的CR率优于阳性患者（93% vs. 62%, P< 0.001）, 但两组的PFS和OS没有差异（P=0.07, P=0.24）。该研究还根据患者对治疗的反应进一步分为三组：早期代谢CR组（中期PET/CT阴性, 64%）, 延迟代谢CR组（中期PET/CT阳性, 全部治疗后PET/CT变为阴性, 23%）, 从未代谢CR组（中期和全部治疗后的PET/CT均为阳性, 13%）。结果发现早期代谢CR组和延迟代谢CR组患者的PFS和OS差异均无统计学意义（P=0.84, P=0.20）, 而从未代谢CR组患者的预后明显差于早期代谢CR组和延迟代谢CR组患者。该研究认为中期PET/CT不能预测患者的预后, 也不能单纯根据此结果来调整后续治疗方案^[4]。Gigli等^[6]的研究中有42例DLBCL患者接受6周期R-CHOP方案治疗, 治疗3周期和全部治疗结束后接受PET检查。中期PET的阴性预测值和阳性预测值分别为97%和42%。中期PET阳性的患者中有64%在6周期治疗后获得CR, 其中89%的患者没有复发。最终结论认为中期PET阴性与无事件生存期（event free survival, EFS）延长相关, 但其阳性预测值很低。

当然, 也有部分临床研究认为利妥昔单抗时代中期PET能够预测DLBCL的预后。Yang等^[7]的研究中有161例DLBCL患者一线接受R-CHOP方案3~4周期治疗后进行PET/CT检查。中期PET/CT阳性患者的复发率高达62.8%, 而阴性患者的复发率仅为12.1%, 两者相比差异有统计学意义（P< 0.01）。中位随访30.8个月, 中期PET/CT是PFS和OS的预测因子。并且在不同IPI评分组, 中期PET/CT阳性和阴性患者的3年PFS和OS均存在明显差异（P< 0.01）。因此, 该研究认为中期PET/CT在利妥昔单抗时代仍然能够预测患者的预后。对LNH03-6B GELA研究的数据进行亚组分析也得到类似结论, 602例60~80岁的DLBCL患者接受R-CHOP方案治疗, 4周期治疗后进行PET检查, 中期PET结果与PFS和OS强烈相关（P=0.006, P=0.046）^[8]。

之所以会出现上述争议, 可能与以下因素有关：

（1）多种原因导致假阳性率增高

FDG并非肿瘤细胞高度特异性的标志物, 炎症和感染会使其摄取增加。另外, 利妥昔单抗作为一种免疫治疗药物, 通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用以及补体依赖的细胞毒作用杀伤肿瘤细胞, 这会使肿瘤局部炎症因子增加, 从而增加FDG摄取^{[9, 10]}。

为了降低假阳性率, 有研究提出, 中期PET阳性的病灶需要活检进一步证实^[9]。但PET结果中可能会有多处阳性病灶, 不可能对每处病灶活检。而且活检还会推迟后续治疗时间, 同样制约了对阳性病灶活检的可行性。

（2）缺乏统一规范的PET读片标准

由于免疫化疗会对PET结果存在影响, 为了减少免疫化疗对PET的影响, PET检查距离免疫化疗时间至少3周, 最好为6~8周^[1]。这在全部治疗结束之后的PET检查容易做到。中期PET与全部治疗结束之后PET存在不同之处, 这是因为淋巴瘤常用的化疗方案的间隔周期通常为3周, 为了不延误后续治疗, 中期PET检查的时间通常在免疫化疗后3周之内。因此, 很难避免免疫化疗对中期PET结果产生影响。现在虽然有许多PET读片标准, 但所有的标准都适用于全部治疗结束之后。

有学者比较了不同读片方法对中期PET结果的影响^[11], 但一直没有得到大家广泛认可的方法。即使采用同一读片标准, 不同核医学医师读取同一中期PET结果时只有68%的一致性^[12]。国际协调计划（international harmonization project, IHP）标准是常用的读片标准, 该标准建议将纵隔血池作为背景组织, 同样适用于全部治疗结束之后^{[13, 14]}。Itti 等认为如果IHP标准采用肝脏作为背景组织, 中期PET能更准确地反映患者预后^[15]。

（3）难以确定中期PET检查的最佳时机

目前的研究中, 中期PET检查时机不同, 分别为1~5周期后。事实上, 确定中期PET的检查时机一直存在困难。如果检查时机太早（如1~2周期化疗后）, 后续的治疗中会将2/3的中期阳性患者转变为阴性, 而治疗后PET阴性患者预后较好已经达成共识^[1]。这部分中期PET阳性患者的预后与中期PET阴性患者的预后没有差异^{[4, 6]}。如果检查时机太晚（如拟接受6周期治疗的患者, 中期PET在4周期治疗后; 拟接受8周期治疗的患者, 中期PET在6周期治疗后）, 中期PET检查就失去了早期预测患者预后的意义。

为了减少对这一问题的争议, 有学者提出比较治疗前及治疗中标准摄取值（standard uptake value, SUV）下降比例, 可能更有预后价值。Itti 等^[11]的研究中, 80例DLBCL患者在4周期化疗后接受PET检查, SUVmax与疗前相比下降比例高于和低于72.9%患者的2年EFS率分别为79%和32%（P< 0.001）。而Casasnovas等人的研究中, 85例高危DLBCL患者在2周期及4周期化疗后分别接受PET/CT检查。与治疗前相比, 2周期化疗后SUV值下降比例高于和低于66%患者的2年PFS率及OS率均存在差异（77% vs. 57%, P=0.028 2; 93% vs. 60%, P< 0.000 1）。4周期化疗后SUV值下降比例高于和低于70%患者的2年PFS率和OS率差异更明显（83% vs. 40%, P< 0.000 1; 94% vs.50%, P< 0.000 1）^[16]。因此, 动态观察SUV值下降比例的预后意义较治疗前SUV值更重要。

总之, 关于中期PET/CT在DLBCL中预后意义的研究仍然存在许多问题, 在有更多有价值的结果出现之前, 还不能作为临床常规应用, 更不能根据中期结果来调整后续的治疗方案。