引用本文
廖恺, 毕卓菲, 何艳, 刘宜敏. TPF或PF方案诱导化疗治疗局部晚期头颈鳞癌的Meta分析. 循证医学, 2012,12(5): 278-285
LIAO Kai, BI Zhuo-fei, HE Yan, LIU Yi-min. Induction Chemotherapy with Cisplatin and Fluorouracil alone or with Taxanes for Locally Advanced Squamous-Cell Cancer of the Head and Neck： A Meta-Analysis. Journal of Evidence-based Medicine, 2012,12(5): 278-285  
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TPF或PF方案诱导化疗治疗局部晚期头颈鳞癌的Meta分析
廖恺, 毕卓菲, 何艳, 刘宜敏
中山大学孙逸仙纪念医院放疗科, 广州 510120
通讯作者：刘宜敏,Tel：020-81332048; E-mail：liuyimincn@139.com

作者简介:廖恺（1986-）,男,广东梅州人,在读硕士研究生,从事头颈肿瘤的放化综合治疗研究。

摘要

目的 通过Meta分析,比较紫杉类+顺铂+氟尿嘧啶与顺铂+氟尿嘧啶诱导化疗治疗局部晚期头颈鳞癌的疗效和安全性。方法 通过MEDLINE、EMBASE、Cochrane图书馆、CBM等数据库检索国内外已发表和未发表的相关文献。选择治疗组为紫杉类+顺铂+氟尿嘧啶诱导化疗,对照组为顺铂+氟尿嘧啶诱导化疗的局部晚期头颈鳞癌的随机对照研究。由2位评价者分别按上述检索策略收集资料,按纳入、排除标准入选,对总生存期、无进展生存期、完全缓解率、客观缓解率及毒性反应等进行Meta分析。结果 共纳入4个随机对照研究。紫杉类+顺铂+氟尿嘧啶诱导化疗与顺铂+氟尿嘧啶诱导化疗相比,前者的总生存期（风险比0.76, P=0.000 1）、无进展生存期（风险比0.73, P<0.000 01）、完全缓解率（危险比1.5, P=0.03）、客观缓解率（危险比1.2, P<0.000 01）均显著优于后者;在毒性反应方面,除3/4度中性粒细胞减少的发生率前者高于后者外,其余3/4度血液学毒性和3/4度消化道毒性的发生率两者相当或是前者低于后者。结论 目前证据表明,紫杉类+顺铂+氟尿嘧啶诱导化疗与顺铂+氟尿嘧啶诱导化疗相比,显示了更优的疗效及安全性,可作为局部晚期头颈鳞癌诱导化疗的一线选择。

关键词: 局部晚期头颈鳞癌; 顺铂; 氟尿嘧啶; 紫杉类; 诱导化疗; Meta分析
中图分类号:x0201d 文献标识码:A 文章编号:1671-5144（2012）05-0278-08
Induction Chemotherapy with Cisplatin and Fluorouracil alone or with Taxanes for Locally Advanced Squamous-Cell Cancer of the Head and Neck： A Meta-Analysis
LIAO Kai, BI Zhuo-fei, HE Yan, LIU Yi-min
Department of Radiotherapy, Sun Yat-sen Memorial Hospital, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510120, China
Abstract

Objective To compare the antitumor activity and toxicity of two induction chemotherapy treatments of Taxanes, Cisplatin and Fuorouracil （TPF） versus Cisplatin and Fluorouracil （PF） in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck through a meta-analysis.Methods All previously published and some unpublished studies were performed with a comprehensive search of the literatures included in MEDLINE, EMBASE, Cochrane Library, CBM, etc. The meta-analysis included all randomized controlled trials（RCTs） to compare induction chemotherapy treatments of TPF as experiment group, with PF as control group, in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck. The meta-analysis was based on overall survival（OS）, progression-free survival（PFS）, complete remission（CR） rate, objective remission（OR） rate and toxicity.Results Four RCTs identified by two reviewers were included. There was a significant improvement for the TPF group in OS（HR=0.76, P=0.000 1）, PFS（HR=0.73, P<0.000 01）, CR rate （RR=1.5, P=0.03） and OR rate（RR=1.2, P<0.000 01）. In terms of toxicity, except that incidence of neutropenia in TPF group was higher than PF group,the other haematological toxicity and gastrointestinal toxicity were the same between two groups, or TPF group was lower than PF group.Conclusion Current available evidence shows that both efficacy and safety of induction chemotherapy of TPF are superior to PF and the former one could be a first-line choice for the induction chemotherapy treatment in locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck.

Key words : locally advanced squamous-cell cancer of the head and neck; Cisplatin; Fuorouracil; Taxanes; induction chemotherapy; meta-analysis

头颈癌包括一组起源于上呼吸、消化道不同部位的肿瘤, 而鳞癌是其中最主要的组织学类型（超过90%）[1]。在全世界范围内, 头颈鳞癌约占每年新诊断肿瘤病例的8%[1]。来自不同部位的头颈鳞癌具有相似的流行病学特征及临床治疗策略, 尽管早期病例可能治愈, 但预后较差的局部晚期病例占了绝大多数（约60%）[2]。

对于局部晚期头颈鳞癌病例, 已探索了多种放疗、化疗以及手术相结合的综合治疗模式, 旨在提高疗效。有多项临床试验及Meta分析提示诱导化疗+局部治疗（单纯放疗、同期放化疗、手术或以上三者的合理结合）的序贯治疗模式, 相比单纯的局部治疗显示了一些优势[3, 4, 5, 6]。如一项大型的Meta分析显示, 对于局部晚期头颈鳞癌, 顺铂（Cisplatin, P）+氟尿嘧啶（Fluorouracil, F）（PF）的诱导化疗, 与放疗+手术的单纯局部治疗相比, 显著提高了5年生存率[5, 6]。而目前有几项正在进行的临床试验, 通过比较诱导化疗+同期放化疗和单纯同期放化疗, 希望进一步明确诱导化疗的地位[7, 8]。PF是头颈鳞癌经典的诱导化疗方案, 近年来, 有多项临床试验证实加入紫杉类（Taxanes, T, 包括紫杉醇和多西紫杉醇）的TPF三药诱导化疗, 与经典PF诱导化疗相比, 延长了局部晚期头颈鳞癌患者的生存期[9, 10, 11, 12, 13]。本研究拟通过Meta分析, 比较TPF与PF诱导化疗治疗局部晚期头颈鳞癌的疗效和安全性, 以进一步明确TPF方案的地位, 希望为临床提供更高级别的证据。

1 材料与方法
1.1 纳入和排除标准

纳入标准：研究类型为前瞻性随机对照临床研究（randomized controlled trial, RCT）; 研究对象为经病理检查确诊为Ⅲ 或Ⅳ 期的无转移的头颈鳞癌患者, 原发肿瘤为口腔癌、口咽癌、喉癌或下咽癌, 年龄≥ 18岁, KPS评分≥ 70分或PS评分≤ 1分, 血象、肝肾功能基本正常; 研究内容为TPF诱导化疗序贯局部治疗与PF诱导化疗序贯局部治疗对比的RCT, 治疗组为TPF诱导化疗序贯局部治疗, 对照组为PF诱导化疗序贯局部治疗。

排除标准：研究类型为回顾性分析或非RCT; 研究对象为非鳞癌或鼻咽癌。

1.2 检索策略

以MEDLINE数据库、EMBASE 数据库、Cochrane图书馆、中国生物医学文献数据库（CBMdisc）、ASCO论文集、ESMO论文集等为主要来源, 文献截止日期为2012年1月1日, 主题词检索与自由词检索相结合。中文检索词：顺铂、氟尿嘧啶、紫杉醇、多西他赛、头颈癌等; 英文检索词：TPF、PF、cisplatin、fluorouracil、Fu、taxanes、taxol、paclitaxel、docetaxel、head and neck cancer 等, 研究类型限制为RCT; 年限、语种不限。

1.3 文献收集与分析

由2位评价者分别按上述检索策略收集文献, 严格按纳入、排除标准进行筛选, 纳入研究的文献质量评价采用Jadad质量记分法[14]。

1.4 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的RevMan5.1软件进行Meta分析。测量指标包括反映远期疗效的总生存期（overall survival, OS）及无进展生存期（progression-free survival, PFS）, 反映近期疗效的诱导化疗后的完全缓解（complete remission, CR）率、部分缓解（partial remission, PR）率及客观缓解（objective remission, OR）率, 反映毒性反应的指标主要考虑诱导化疗所致3/4度血液学及3/4度消化道反应。其中, OS定为主要测量指标, 其余均为次要指标。对于生存资料（OS和PFS）, 采用风险比（hazard ratio, HR）作为效应指标, HR或直接从原始文献中得到, 或通过Tierney等[15]介绍的方法间接得到; 对于其它二分类变量, 采用危险比 （risk ratio, RR）作为效应指标; 可信区间 （confidence interval, CI ）均规定为95%。各纳入研究结果之间的异质性采用χ 2检验, 若纳入研究具有足够一致性 （P> 0.1和I2< 50%）时, 采用固定效应模型进行分析; 若纳入研究存在异质性时, 分析其异质性来源, 若各研究之间存在统计学异质性而无临床异质性或差异无临床意义时, 则采用随机效应模型。如果各组之间异质性过大或无法寻找数据来源时, 则采用描述性分析。必要时采用敏感性分析以检验结果的稳定性。

2 结 果
2.1 文献筛选及质量评价

按上述检索策略, 结果共检索出文献201篇。经2位评价者共同讨论, 有4项RCT纳入分析, 包括了5篇文献[9, 10, 11, 12, 13], 基本特征见表1。其中有2篇文献是对同一RCT的报道, 其一为原始研究, 另一为延长随访期后的数据更新, 我们选取前文的近期疗效和毒性反应的数据、后文远期疗效的数据进行合并分析[11, 12]。对纳入研究的5篇文献进行扩大检索, 未发现新的符合条件的文献。纳入文献的Jadad评分均为3分。

表1 纳入研究的基本特征
2.2 远期疗效

2.2.1 OS结果

两组间OS差异具有显著统计学意义, TPF组死亡风险较PF组降低了24%（HR=0.76, 95%CI 0.66~0.87, P=0.000 1）, 见图1。亚组分析显示, 对于肿瘤可切除的病例, 两组之间差异无统计学意义（HR=0.78, 95%CI 0.59~1.02, P=0.07）; 对于不可切除的病例, 两组之间差异有统计学意义, TPF组死亡风险较PF组降低了27%（HR=0.73, 95%CI 0.61~0.88, P=0.000 08）, 见图2。按原发肿瘤部位进行亚组分析显示, 口腔癌、下咽喉癌两组间差异均无统计学意义（HR=0.89, 95%CI 0.49~1.6, P=0.69和 HR=0.81, 95%CI 0.6~1.09, P=0.17）; 口咽癌两组之间差异有统计学意义, TPF组死亡风险较PF组降低了31%（HR=0.69, 95%CI 0.49~0.98, P=0.04）, 见图3。

图1 TPF与PF诱导化疗的总生存期（OS）比较的Meta分析

图2 可切除与不可切除亚组间TPF与PF诱导化疗的总生存期（OS）比较的Meta分析

图3 不同原发肿瘤亚组间TPF与PF诱导化疗的总生存期（OS）比较的Meta分析

2.2.2 PFS结果

Hitt[9]及Pointreau[13]的研究分别采用治疗失败时间 （time to treatment failure, TTF）及无病生存期 （disease-free survival, DFS）代替PFS, 由于三者概念相近, 故分别将上述两项研究的TTF及DFS近似于PFS纳入分析。结果显示, 两组间差异有统计学意义, TPF组疾病进展风险较PF组降低了27%（HR=0.73, 95%CI 0.64~0.83, P< 0.000 01）, 见图4。

图4 TPF与PF诱导化疗的无进展生存期（PFS）比较的Meta分析

2.3 近期疗效

结果显示, 两组之间CR率、OR率差异有统计学意义, TPF组与PF组相比, CR率前者为后者的1.5倍（RR=1.5, 95%CI 1.03~2.19, P=0.03）, OR率前者为后者的1.2倍（RR=1.2, 95%CI 1.11~1.29, P< 0.000 01）; 而两组间PR率差异无统计学意义（RR=1.1, 95%CI 0.92~1.33, P=0.28）, 见图5。

图5 TPF与PF诱导化疗的反应率比较的Meta分析

2.4 毒性反应

结果显示, 对于诱导化疗所致3/4度血液学毒性, 除贫血发生率两组相当（RR=0.88, 95%CI 0.54~1.44, P=0.62）外, TPF组中性粒细胞减少发生率是PF组的1.38倍（RR=1.38, 95%CI 1.19~1.58, P< 0.000 1）, 而血小板减少发生率PF组是TPF组的1.30倍 （RR=0.30, 95%CI 0.17~0.52, P< 0.000 1）。对于3/4度消化道反应, 腹泻的发生率两组相当（RR=1.34, 95%CI 0.57~3.15, P=0.51）, 口腔黏膜炎的发生率PF组为TPF组的1.61倍（RR=0.61, 95%CI 0.40~0.92, P=0.02）, 见图6。

图6 TPF与PF诱导化疗的毒性反应比较的Meta分析

3 讨 论

局部晚期头颈鳞癌要求多学科综合治疗, 而同期放化疗是最先被认可的标准治疗模式, 但亦存在一些问题, 有回顾性分析显示, 由于缺乏全身性控制, 行同期放化疗的患者存在一定比例的全身性复发[16]。鉴于此, 随后有研究者进行了诱导化疗的研究, 有多项临床试验及Meta分析提示诱导化疗+局部治疗的序贯治疗模式, 相比单纯的局部治疗显示了一些优势[3, 4, 5, 6]。一项囊括了93项RCT的大型Meta分析显示[5, 6], 对于局部晚期头颈鳞癌, PF诱导化疗与放疗+手术的单纯局部治疗相比, 显著提高了5年生存率, 但遗憾的是PF诱导化疗与同期放化疗相比, 生存获益相当。因此, 经典的PF方案诱导化疗得到了一定程度的临床应用, 但并未被普遍认可[17]。近年来, 众多Ⅰ 、Ⅱ 期临床试验证实TPF三药诱导化疗治疗局部晚期头颈鳞癌显示了良好的反应率与生存率[18, 19, 20], 因此又重新激起了研究者对诱导化疗应用于局部晚期头颈鳞癌的兴趣。随后有多项Ⅲ 期临床试验证实, TPF三药诱导化疗方案与经典PF诱导化疗方案相比, 显著延长了局部晚期头颈鳞癌患者的生存期[9, 10, 11, 12, 13]。因此, 本研究拟通过Meta分析, 比较TPF与PF诱导化疗对于局部晚期头颈鳞癌的疗效和安全性, 以进一步明确TPF方案的地位, 希望为临床提供更高级别的证据, 并通过亚组分析, 探讨TPF方案真正可能的获益人群。

通过检索, 本研究纳入了4个TPF与PF比较的Ⅲ 期临床试验[9, 10, 11, 12, 13], Jadad评分均为3分, 文献质量较高。纳入的4个RCT均为阳性结果, 故存在发表偏倚的可能。且4个RCT均未采取盲法, 因为本研究涉及肿瘤放射治疗, 因此实施盲法具相当难度, 故实施偏倚也是必然存在且无法避免的。此外, 本研究的测量指标均为客观指标, 因此是否对测量人员采取盲法并不会对上述指标的测量造成明显偏倚。4个RCT的治疗模式均为3~4个周期诱导化疗序贯局部治疗, 局部治疗均为根据患者诱导化疗后的反应情况考虑放疗、同期放化疗、手术或三者的有机结合, 因此通过诱导化疗, 也可以大概预测患者对后续治疗的反应, 更好地实施个体化的治疗方案。但4个RCT诱导化疗方案的剂量、周期不尽相同, 可能会对合并结果产生不同程度的影响。

本Meta分析结果显示, 对于远期疗效, TPF组与PF组相比, 生存获益明显, 显著提高了OS和PFS。而局部晚期头颈鳞癌可分为可切除和不可切除病例, 对于可切除病例, 采用诱导化疗的主要目的是保全器官功能, 避免摧毁性的根治手术。 Lefebvre等[21]的Ⅲ 期临床试验显示, 对于可切除的局部晚期下咽喉癌患者, PF诱导化疗+放疗与根治性手术+术后放疗相比, OS无差别, 但前者获得了更高的喉功能保护率。本研究亚组分析显示, 对于可切除的局部晚期头颈鳞癌患者, TPF诱导化疗与PF诱导化疗的OS相当, 但纳入的Pointreau 等[13]的研究提示前者较后者有更高的器官功能保护率。而对于不可切除病例, TPF诱导化疗显著提高了OS。再者, 局部晚期头颈鳞癌包括了一组异质性的肿瘤, 本研究也对不同部位肿瘤进行了亚组分析。结果显示, TPF组与PF组相比, 除口咽癌具有显著生存获益外, 口腔癌、下咽喉癌的生存获益相当。但有研究显示, 口咽癌患者具有高人乳头瘤病毒（human papilloma virus, HPV）感染率, HPV（+）口咽癌和HPV（-）口咽癌具有不同的预后, 前者对放、化疗较敏感, 预后较好[22]。因此本研究结果只是两者的综合效应, 具体是HPV（+）还是HPV（-）能从TPF诱导化疗中获益仍未知。而口咽癌和下咽喉癌虽然显示了获益趋势, 但未获得统计学意义上的差异, 考虑可能跟分亚组后样本量变小有关。对于近期疗效, 除PR率两者相当外, CR率、OR率均是TPF组明显优于PF组, 提示远期的生存获益与近期的局控获益直接相关。而毒性反应方面, 除3/4度中性粒细胞减少的发生率TPF组高于PF组外, 其余3/4度血液学毒性和3/4度消化道毒性发生率两者相当或是TPF组低于PF组。

目前对于TPF诱导化疗治疗局部晚期头颈鳞癌还待解决的几个问题是：①TPF诱导化疗是否优于标准的同期放化疗?有几项正在进行的临床试验, 通过比较TPF诱导化疗+同期放化疗和单纯同期放化疗, 试图回答这个问题, 希望进一步明确TPF诱导化疗的地位[8, 9]。②TPF诱导化疗的最优剂量、周期数仍未知, 需要进一步的临床试验证实。③局部晚期头颈鳞癌具有一定异质性, 是所有部位还是具体某些部位肿瘤能真正从TPF诱导化疗中获益, 需要进一步的临床试验证实。

综上所述, 目前证据表明, TPF诱导化疗与PF诱导化疗相比, 显示了更优的疗效及安全性, 可作为局部晚期头颈鳞癌诱导化疗的一线选择。

The authors have declared that no competing interests exist.

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