引用本文
白玫, 朱熊兆, 张丽, 张逸. 酪氨酸对心理应激所致人类行为学改变的干预作用的系统综述. 循证医学, 2012,12(5): 286-290
BAI Mei, ZHU Xiong-zhao, ZHANG Li, ZHANG Yi. Systematic Review of the Effect of Tyrosine Administration on Behavioral Alterations Caused by Psychological Stress in Human. Journal of Evidence-based Medicine, 2012,12(5): 286-290  
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酪氨酸对心理应激所致人类行为学改变的干预作用的系统综述
白玫, 朱熊兆, 张丽, 张逸
中南大学湘雅二医院医学心理学研究所, 长沙 410011
通讯作者：朱熊兆,Tel：0731-85295888; E-mail：xiongzhaozhu@163.com

作者简介：白玫（1982-）,女,贵州安顺人,在读博士研究生,从事心理应激机制研究。

基金:国家自然科学基金资助项目（81071097）
摘要

目的 运用循证医学系统综述方法评价酪氨酸对心理应激所致各种行为学改变的干预作用。方法 按照制定的检索策略,通过检索中国期刊全文数据库、中国生物医学数据库、中国科技期刊数据库、万方数字化全文期刊、维普全文数据库及中国医学学术会议论文数据库,以及MEDLINE、EMBASE、SCIENCEDIRECT、SPRINGERLINK、PubMed数据库,筛查符合纳入标准的文献,进行质量评价和系统综述。结果 本次研究分析了符合纳入标准的临床试验7篇,其中高质量的6篇,中等质量的1篇,由于现有文献的同质性较差,不符合Meta分析的条件,因而本次研究只采用了定性的系统综述分析方法,结果显示：①酪氨酸可以减轻各种由心理应激所致的躯体症状及行为学改变;②酪氨酸和心理应激两因素间具有交互作用。结论 酪氨酸对心理应激及生理心理应激所致的躯体不适症状、认知能力损害及负性情绪具有保护作用,但其作用的程度及其机制尚不清楚;酪氨酸与心理应激在对被试的行为影响方面具有交互作用。

关键词: 心理应激; 酪氨酸; 行为学改变; 临床试验; 系统综述
中图分类号:R749.055 文献标识码:A 文章编号:1671-5144（2012）05-0286-05
Systematic Review of the Effect of Tyrosine Administration on Behavioral Alterations Caused by Psychological Stress in Human
BAI Mei, ZHU Xiong-zhao, ZHANG Li, ZHANG Yi
Medical Psychological Institute, The Second Xiangya Hospital of Central South University, Changsha 410011, China
Abstract

Objective To integrate existing data and analyze the effect of dietary tyrosine supplement on deficits, emotional disorders and physical symptoms induced by psychological stressor in human.Methods Relevant research information was collected from various authentic databases such as China Journal Full-text Database, Chinese Biomedical Databases,Wanfang Digital Journals,VIP Full-text Database,China Medical Academic Conference and MEDLINE, EMBASE, SCIENCEDIRECT, SPRINGERLINK, PubMed databases by literature study, assess the quality of the studies and the data were integrated using methods of evidence-based medicine.Results Seven qualified clinical trials were adopted in this study, among which six were of high quality and one was of medium quality. The qualitative systematic review rather than the meta-analysis were conducted in this study as the clinical trials adopted were heterogenous in various aspects, findings from present clinical trials shown that Tyrosine supplement may relieve the abnormal physical symptoms and behaviors caused by various psychological stressors, in addition, there was interaction between Tyrosine supplement and psychological stressors.Conclusions The Tyrosine supplement on psychological stressor-induced cognitive and emotional defects is protective, and there is interaction between Tyrosine supplement and psychological stressors. More homogeneous researches are needed to elucidate this protective effect quantitatively, while further researches are expected to explore the potential mechanism.

Key words : psychological stress; Tyrosine; behavioral alterations; clinical trial; systematic review

应激是个体在察觉到需求和满足需求的能力不平衡时倾向于通过整体心理和生理反应表现出来的多因素作用的非特异性反应过程。该反应过程被Selye称为全身适应综合征（general adaptation syndrome, GAS）, 其结果可以是适应性的也可以是非适应性的。适当的应激可增强机体对外界有害因素的免疫力和抵抗力, 但当应激负荷过强或应激持续时间过长时, 则会出现各种身心功能性甚至器质性的损害, 大量动物研究发现这些损害既包括机体一般活动性的异常、学习记忆等认知功能的损害[1, 2, 3], 也涉及到情绪反应的异常如焦虑、抑郁及愤怒等[4]。应激按照有无情绪体验可分为生理性应激和心理性应激两种。生理性应激的特点是应激源一般直接作用于躯体, 机体出现交感神经系统兴奋反应、肾上腺髓质和垂体-肾上腺皮质分泌增多为主的一系列神经内分泌反应, 如心跳呼吸加快, 血压血糖上升, 体内分解性新陈代谢增加等, 这是机体在物种漫长的进化历程中逐渐发展出的一套应对环境变化的适应性反应, 它为机体做出“ 战斗” 和“ 逃避” 的行动提供能量保障。而心理性应激的特点是应激源不一定直接作用于躯体, 其产生需经大脑皮层的认知功能参与评价, 在产生交感神经系统兴奋等神经内分泌反应的同时还伴有强烈的情绪体验[5]。

目前虽然对心理应激的脑机制尚未完全明了, 但可以明确的是它与中枢儿茶酚胺类神经递质系统密切相关, 国内外许多研究发现, 在处于心理应激状态且出现了认知功能损伤或异常情绪反应的动物的中枢神经系统中, 儿茶酚胺类神经递质系统的各种神经递质及其受体的含量亦同时出现变化[6], 儿茶酚胺类神经递质系统包括多巴胺、肾上腺素及去甲肾上腺素三种物质, 它们共同的前体为一种人体的非必需氨基酸, 即酪氨酸（Tyrosine）, 它是合成中枢神经递质多巴胺、肾上腺素及去甲肾上腺素的前体物质, 故不难推测, 体内酪氨酸浓度可能会通过影响儿茶酚胺类神经递质的合成, 进而影响到心理应激反应。如果这一理论成立, 改变体内酪氨酸的浓度应该对心理应激反应具有干预作用, 本文在此假设基础上试对目前国内外已有的所有采用酪氨酸对心理应激反应进行干预的临床试验研究进行系统综述, 以期能为进一步探究更好的治疗心理应激损害的方案起到提示作用。

1 材料与方法
1.1 纳入文献标准

1.1.1 研究类型：纳入研究类型要求为符合随机对照设计原则的随机临床试验（randomized controlled trial, RCT）。

1.1.2 试验对象：人类。

1.1.3 处理因素：各种心理应激或生理心理应激, 酪氨酸。

1.1.4 试验效应指标：反映人类认知能力及情绪反应的各种测验, 包括数字匹配测验、算术任务测验、反应时间测验、延迟样本匹配测验及各种常用的情绪量表。

1.2 排除文献标准

凡满足以下条件之一者均予以排除：（1）非RCT类研究; （2）试验对象为非人类; （3）处理因素为各种由药物注射引起的纯生理应激; （4）试验效应指标为非标准化的或非公认的行为学评估方法。

1.3 检索策略

以“ 心理应激” 、“ 酪氨酸” 为关键词检索中国期刊全文数据库、中国生物医学数据库、中国科技期刊数据库、万方数字化全文期刊、维普全文数据库及中国医学学术会议论文数据库; 以“ psychological stress ” 、“ emotional stress” 、“ tyrosine” 为关键词联合RCT的限制词检索MEDLINE、EMBASE、SCIENCEDIRECT、SPRINGERLINK、PubMed数据库, 并辅以手工检索《中国临床心理学》、《心理科学》、《心理学报》、《心理科学进展》, 检索时间均为1980-2011年, 同时核查入选研究的参考文献以进一步寻找可能符合入选标准的研究。以上检索策略均无语言限制。

1.4 评价方法

1.4.1 研究筛选

首先通过阅读标题和摘要剔除重复和明显不相关的研究报告; 尽量获取可能相关的研究报告的全文, 必要时与作者联系以获取全文; 详细阅读已获得全文的各篇报道, 提取基本信息, 删除重复文献; 若发现数据缺失, 必要时联系主要研究者获得; 根据上述的研究纳入标准再次筛选研究报告; 做出决定并列出最终入选的研究名单。最后两步由两名评价员独立完成后相互核对, 若有分歧时通过讨论或征求第三方意见解决。

1.4.2 资料信息提取

根据本课题事先制定的基本信息提取表, 由两名研究者独立提取和录入资料, 并相互核查, 有分歧时通过讨论解决。提取的资料包括：（1）研究设计的类型, （2）试验对象, （3）处理因素, （4）试验效应指标。

1.4.3 偏倚风险评估

质量评价时按照Cochrane协作网系统评价员手册5.0版对RCT偏倚风险的评估方法进行[7], 并根据实际情况做了相应的修改[8], 包括随机分配的产生、对照的使用及正确程度、样本含量、盲法应用、数据完整性、有无受试者失访共6条进行风险偏倚评估。随机分组评价时, 2分表示随机方法具体详细, 意味着低度偏倚; 1分表示只提到采用随机分组但并未指明具体方法, 意味着中度风险, 0分表示没有提及随机分组这一操作, 意味着高度风险; 当文献报告无足够的信息能够让我们对相应条目做出明确的判断时, 则将该条目定义为不清楚也记1分, 意味着中度风险。偏倚风险评估由两位评价员独立完成后交叉核对, 若出现分歧则通过讨论或由第三者协助解决。

1.4.4 资料分析

首先根据专业知识分析所纳入研究的异质性。对无异质性的研究采用RevMan 5.0软件进行Meta分析; 若研究间存在临床异质性则仅作描述性分析。

2 结 果
2.1 相关研究的基本信息

各临床试验的基本信息见表1。

表1 纳入研究的临床试验的基本信息
2.2 相关研究的方法学质量评价

各临床试验的方法学质量评价见表2。

表2 纳入研究的临床试验的方法学质量评价

由于现有相关研究在研究设计、试验对象、处理因素的使用剂量及试验选用的指标这几方面不完全相同, 即同质性较差, 无法进行Meta分析, 所以本次分析采用定性的系统综述分析方法, 结果如下。

在对健康志愿者的研究中有两种结果, 大部分研究发现补充酪氨酸可以改善被试者应激后的躯体不适症状、负性情绪及认知能力, 如与应激+安慰剂组相比, 应激+酪氨酸组被试者由应激所致的头痛、疲倦、肌肉疼痛及困乏等躯体不适症状明显减轻, 其紧张、敌意、不快乐及烦躁等负性情绪也有明显减轻[10], 另外补充酪氨酸的被试者在工作记忆测试[9, 11, 15]、算术任务、视听觉任务[14]、数字记忆广度测试及Stroop色词测试中的表现也较安慰剂组有明显提高（P< 0.01）[13], 而对未接受应激处理的被试者补充酪氨酸并不会提高其在该测验中的表现; 个别研究的结果则发现补充酪氨酸后应激所致的各种认知功能损害的改变并没有统计学意义[12]。

3 讨 论

根据Selye的理论, GAS分三期：①警觉期：接受应激源作用后早期出现的机体防御机制快速动员期; ②抵抗期： 警觉反应后进入该期。机体在该期表现出适应、抵抗能力的增强, 但同时有防御贮备能力的消耗。此期间人体出现各种防御手段, 使机体能适应已经改变了的环境, 以避免受到损害; ③衰竭期：持续强烈的有害刺激将逐渐耗竭机体的抵抗能力, 机体在该期表现为内环境明显失衡, 应激反应的负效应陆续出现, 此期是在应激因素严重或应激持久存在时才会出现, 它表示为机体“ 能源” 的耗竭, 防御手段已不起作用, 如果继续发展下去, 严重的可导致死亡。

目前有许多研究发现, 补充酪氨酸可以改善应激后人类在各种行为学测试中的表现（P< 0.05）, 而对未接受应激的对照组被试者在该行为学测试中的表现则无影响[9], 提示酪氨酸与心理应激在改变心理功能方面具有交互作用, 即在心理应激存在时酪氨酸可以改善机体的各项心理功能, 如认知能力、情绪反应等, 而在没有心理应激时酪氨酸则没有这种提高各项心理功能的作用, 如何解释这一现象呢?基于上述理论及事实, 我们提出一种可能的假设, 即在应激状态时, 机体对某些物质的需求增加, 若在应激的衰竭期之前即尚未发生身心的器质性变化之前得以适量补充的这些维持适应性应激反应所必需的物质, 就可以延长抵抗期直至应激源的消除, 这样就能减缓甚至阻止衰竭期的出现, 从而保护机体身心功能不受损害, 防止非适应性应激反应结果的出现, 而如果没有及时补充该种物质则会因为该种物质的快速耗竭而迅速导致非适应性的应激结果出现, 即产生机体身心功能性甚至器质性的损害。根据目前的研究发现, 酪氨酸可能就是这样一种在应激状态时机体对其需求量有所增加的物质, 即在应激状态时, 由于机体对酪氨酸的需求增加, 若不及时补充则会因其快速耗竭而快速导致衰竭期的出现, 而若及时补充酪氨酸则可通过延长应激反应的抵抗期, 减缓甚至阻止衰竭期的出现, 从而保护机体身心功能不受损害, 而在非应激状态时, 由于机体对酪氨酸的需要并没有增加, 所以这时即使补充酪氨酸也不会提高机体的认知功能等。这样的假设是否成立还需要更多严密的试验研究予以验证, 而除了酪氨酸以外还有没有其他的物质有类似的作用呢?也有待于更进一步的研究发现予以揭示。

综合目前的研究发现酪氨酸对心理应激所致的各种行为学损害具有保护作用, 但这只是一个现象学的描述, 而对于这种保护作用是否存在量效差异及其中所涉及的具体机制仍不甚明确, 在评价有关酪氨酸对心理应激所致行为学改变的干预作用的研究时, 我们还发现有部分动物研究同时还报道了酪氨酸对应激后中枢儿茶酚胺类神经递质系统的影响, 这些研究发现应激后补充酪氨酸在改善心理应激所致的行为学改变的同时还可减少心理应激对大鼠中枢多巴胺神经元的损害[16], 增加中枢多巴胺受体的最大结合容量[17], 还可提高应激后纹状体、下丘脑、海马、前额叶皮质及伏隔核等各脑区多巴胺的含量[18, 19, 20], 以及海马、下丘脑、杏仁核、脑干、大脑皮质及蓝斑等各脑区中去甲肾上腺素的含量[21, 22], 这些研究结果一定程度上提示中枢多巴胺神经递质系统可能是酪氨酸对应激后行为学改变的干预作用的中介因素。但这些现象都是在对非人类动物的研究中发现的, 至于酪氨酸对人类心理应激后行为学损害的保护作用是否由中枢多巴胺神经递质系统所中介, 以及酪氨酸改善应激后行为损害是否还涉及其他的作用机制?仍有待更多的设计严谨的相关研究予以揭示。

从目前的研究结果来看, 大部分研究质量较高且均证明酪氨酸可以改善甚至阻止心理应激所致的各种行为学损害, 即酪氨酸对心理应激所致的各种行为学改变、躯体症状具有保护作用, 但仍有个别研究的结果发现补充酪氨酸后应激所致的各种认知功能损害的改变并没有统计学意义, 其原因可能与个别研究设计的缺陷或样本含量较小有关, 另外, 由于现有的各研究同质性较差, 无法进行定量的Meta分析, 故尚需更多高质量的同质性RCT研究, 以便进一步定量的揭示酪氨酸的这种保护作用。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献
[1] Mercier S, Frédéric, Canini, et al. Behavioural changes after an acute stress: Stressor and test types influences[J]. Behav Brain Res, 2003, 139(1-2): 167-175. [本文引用:1] [JCR: 3.327]
[2] Conrad CD, Jackson JL, Wieczorek L, et al. Acute stress impairs spatial memory in male but not female rats: Influence of estrous cycle[J]. Pharmacol Biochem Behav, 2004, 78(3): 569-579. [本文引用:1]
[3] Suter SE, Huggenberger HJ, Blumenthal TD, et al. Differential effect of ill-being and chronic stress on cradling behavior of first and multi-time parents[J]. Infant Behav Dev, 2011, 34(1): 170-178. [本文引用:1]
[4] Lisowski P, Juszczak GR, Goscik J, et al. Effect of chronic mild stress on hippocampal transcriptome in mice selected for high and low stress-induced analgesia and displaying different emotional behaviors[J]. Eur Neuropsychopharmacol, 2011, 21(1): 45-62. [本文引用:1]
[5] 杨德森. 心身医学基础讲座之第三讲心理应激与生理应激[J]. 临床心身疾病杂志, 2003, 9(4)193-197. [本文引用:1]
[6] Shoji H, Mizoguchi K. Acute and repeated stress differentially regulates behavioral, endocrine, neural parameters relevant to emotional and stress response in young and aged rats[J]. Behav Brain Res, 2010, 211(2): 169-177. [本文引用:1] [JCR: 3.327]
[7] Higgins J, Green S. Cochrane Hand book for Systematic Reviews of Interventions Version 5. 0. 0[updated February 2008]. Oxford: The Cochrane Library, 2008[DB/OL]. Available from www. cochrane-hand book. org. [本文引用:1]
[8] Thrall G, Lane D, Carroll D, et al. A systematic review of the effects of acute psychological stress and physical activity on haemorheology, coagulation, fibrinolysis and platelet reactivity: Implications for the pathogenesis of acute coronary syndromes[J]. Thromb Res, 2007, 120(6): 819-847. [本文引用:1] [JCR: 3.133]
[9] Shurtleff D, Thomas JR, Schrot J, et al. Tyrosine reverses a cold-induced working memory deficit in humans[J]. Pharmacol Biochem Behav, 1994, 47(4): 935-941. [本文引用:2]
[10] Band eret LE, Lieberman HR. Treatment with Tyrosine, a neurotransmitter precursor, reduces environmental stress in humans[J]. Brain Res Bull, 1989, 22(4): 759-762. [本文引用:1] [JCR: 2.935]
[11] Deijen JB, Orlebeke JF. Effect of Tyrosine on cognitive function and blood pressure under stress[J]. Brain Res Bull, 1994, 33(3): 319-323. [本文引用:1] [JCR: 2.935]
[12] O’Brien C, Mahoney C, Tharion WJ, et al. Dietary tyrosine benefits cognitive and psychomotor performance during body cooling[J]. Physiol Behav, 2007, 90(2-3): 301-307. [本文引用:1] [JCR: 3.16]
[13] Deijen JB, Wientjes CJ, Vullinghs HF, et al. Tyrosine improves cognitive performance and reduces blood pressure in cadets after one week of a combat training course[J]. Brain Res Bull, 1999, 48(2): 203-209. [本文引用:1] [JCR: 2.935]
[14] Thomas JR, Lockwood PA, Singh A, et al. Tyrosine improves working memory in a multitasking environment[J]. Pharmacol Biochem Behav, 1999, 64(3): 495-500. [本文引用:1]
[15] Mahoney CR, Castellani J, Kramer FM, et al. Tyrosine supplementation mitigates working memory decrements during cold exposure[J]. Physiol Behav, 2007, 92(4): 575-582. [本文引用:1] [JCR: 3.16]
[16] 殷明, 胡家庆, 章建程, 等. 心理应激对中枢多巴胺能神经元的影响及酪氨酸的干预作用[J]. 解放军医学杂志, 2006, 31(3): 190-191. [本文引用:1]
[17] 胡家庆, 殷明, 章建程, 等. 心理应激对大鼠多巴胺受体功能的影响及酪氨酸的干预作用[J]. 解放军医学杂志, 2006, 31(3): 187-189. [本文引用:1]
[18] Brady K, Brown JW, Thurmond JB. Behavioral and neurochemical effects of dietary tyrosine in young and aged mice following cold-swim stress[J]. Pharmacol Biochem Behav, 1980, 12(5): 667-674. [本文引用:1]
[19] 李仲铭, 李静华, 祖淑玉, 等. 慢性应激对小鼠神经免疫内分泌功能的影响及药物干预作用[J]. 中国现代医学杂志, 2008, 18(24): 3621-3625. [本文引用:1]
[20] During MJ, Acworth IN, Wurtman RJ. Effects of systemic L-tyrosine on dopamine release from rat corpus striatum and nucleus accumbens[J]. Brain Res, 1988, 452(1-2): 378-380. [本文引用:1] [JCR: 2.879]
[21] Lehnert H, Reinstein DK, Strowbridge BW, et al. Neurochemical and behavioral consequences of acute, uncontrollable stress: effects of dietary tyrosine[J]. Brain Res, 1984, 303(2): 215-223. [本文引用:1] [JCR: 2.879]
[22] Yeghiayan SK, Luo S, Shukitt-Hale B, et al. Tyrosine improves behavioral and neurochemical deficits caused by cold exposure[J]. Physiol Behav, 2001, 72(3): 311-316. [本文引用:1] [JCR: 3.16]