患者31岁, 男性, 因“ 咳嗽、发热2个月” 于2011年8月28日入院。

患者2个月前开始出现发热, 体温最高达40℃, 伴畏寒、咳嗽（无痰）、腹胀、精神疲倦、盗汗、乏力, 体重减轻约10公斤。无腹痛、腹泻, 无恶心、呕吐, 无尿频、尿急尿痛, 无头晕、头痛, 无皮疹。曾在当地医院查血常规提示贫血。胸片提示右肺感染。B超提示肝脾大。予抗感染治疗后, 体温无明显下降, 行骨髓穿刺检查, 不排除淋巴瘤。遂转我院。

既往史、个人史、家族史等无异常。

体格检查：PS 2分, 贫血貌, 皮肤巩膜轻度黄染, 无皮疹, 浅表淋巴结未及肿大, 双肺呼吸音粗, 未闻及湿啰音, HR104次/分, 律齐, 腹软, 无压痛、反跳痛, 肝肋下约5 cm可及, 脾脐下约平脐, 质中, 无触痛, 双下肢无浮肿。

实验室检查：白细胞 3.29× 10⁹/L（↓ ）, 血红蛋白 67 g/L（↓ ）, 血小板 117× 10⁹/L（↓ ）, 乳酸脱氢酶262 U/L（↑ ）, 谷丙转氨酶 117 U/L （↑ ）, 总胆红素 44.7 μ mmol/L（↑ ）, 直接胆红素22.6 μ mmol/L（↑ ）, 白蛋白21.1 g/L（↓ ）, 乙肝两对半阴性, 其他肝炎标记物阴性, 艾滋病病毒（-）, 梅毒血清学试验（-）, 抗核抗体/双链脱氧核糖核酸（-）, 可提取核抗原（-）, 红细胞沉降率 51 mm/h（↑ ）, 血小板压积 0.67（↑ ）, C反应蛋白 103 mg/L（↑ ）, 纤维蛋白原 2.2 g/L, 凝血酶原时间15.4 秒, 部分凝血活酶时间 44.4 秒, 血浆凝血激酶前体 69%, 国际标准化比值1.27, 铁蛋白1 235.8 ng/mL（↑ ）。

骨髓涂片：骨髓增生活跃, 可见吞噬现象。活检：未见异型淋巴细胞增生灶。

2011年8月29日PET/CT示：双侧锁骨区、双肺门、纵隔及肝门区多发淋巴结增大, 病灶局部葡萄糖代谢轻度增高, 肝肿大, 肝多发局灶性葡萄糖代谢增高灶, 脾明显增大, 密度不均, 多发局限性葡萄糖代谢增高灶, 全身骨髓弥漫性密度增高, 考虑为恶性淋巴瘤, 肝、脾、骨髓及淋巴结多发浸润型病变可能性大, 如图1。

图1

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	图1 2011年8月29日化疗前PET图像

魏小娟（肿瘤内科医师）：汇报病史（略）。针对该病例的诊疗情况, 讨论以下几个问题：（1）PET/CT在淋巴瘤的诊断、分期和疗效监测中的价值; （2）如何选择活检部位?（3）评价疗效, 是否需要行骨髓移植?

PET/CT在淋巴瘤的诊断、分期和疗效监测上有重要价值, 先请核医学科医生分析这个病人的PET/CT情况。

侯庆仪（核医学科副主任医师）： PET从冠状面看, 肝肿胀, 肝右叶有2个比较明显的局限性代谢增高灶, 但CT增强并没有局灶性的改变。脾明显增大, 密度不均, 多发局限性葡萄糖代谢增高灶, 考虑淋巴瘤浸润可能性大。骨髓密度弥漫性增高, 骨髓腔未见局限占位性软组织病灶。纵隔、双侧肺门及锁骨上淋巴结肿大, 最大的淋巴结不超过1.5 cm, 葡萄糖代谢轻度增高。

李文瑜（肿瘤内科副主任医师）：患者的肝脏PET显示摄取增高, 但CT上没有明显侵犯或局限性病灶, 能否认为它是肿瘤侵犯?

侯庆仪：肝脏的形态肿胀、饱满, SUV轻度增高, 结合病史, 不排除有肿瘤细胞的浸润, 如果CT上有明显的局灶改变, 肿瘤浸润是比较明确的。单纯的SUV升高, 并不能肯定, 因为SUV可能与当时病人的血糖水平、体重、用药等有关。

吴一龙（肿瘤学教授）：PET判断为淋巴瘤浸润, 它的敏感性、特异性有多大?在恶性淋巴瘤的诊断上价值如何?

侯庆仪：侵袭性淋巴瘤, PET敏感性高, 特异性也高, 惰性淋巴瘤敏感性比较低, 但特异性比较高, 如果出现SUV高, 器官浸润的可能性就比较大。

李文瑜：PET/CT考虑骨髓有淋巴瘤浸润, 但骨穿活检阴性, 骨髓是否有肿瘤的浸润?

旁述：淋巴瘤骨髓浸润有两种形式：局灶性或弥漫性分布。骨髓活检是金标准, 但往往临床上只局限于髂骨局部, 敏感性差, 特异性强。PET敏感性高, 但常存在假阳性, 可与炎症、坏死组织吞噬细胞浸润、化疗后引起骨髓葡萄糖吸收增加、G-CSF的应用等有关。

2011年Leukemia & Lymphoma发表了1篇关于PET与骨髓活检的敏感性和特异性的比较情况^[1], 如下表（单位%）：

陆泽生（血液内科学副主任医师）：发热查因的病人, 往往PET发现异常, 但PET不能作为诊断的手段, 而只是一种辅助手段, 我们可以从中得到线索, 来进行取材、定位。

吴一龙：PET/CT虽然只能提示我们哪个部位异常, 但对指导活检部位有重要价值。另外, 与其它疾病的诊断相比, PET/CT对淋巴瘤的诊断更有意义。

魏小娟：病人浅表淋巴结不能触及, 骨髓检查未发现肿瘤, 结合PET/CT, 于8月31日行肝穿刺活检, 见可疑肿瘤细胞（免疫组化报告未出）。入院后病情变化快, 血小板由11万进行性下降至8万。因此9月6日行脾切除术。肝穿刺活检病理结果考虑大B细胞淋巴瘤。9月13日脾脏病理诊断为（脾）血管内大B细胞淋巴瘤, 伴噬血综合征。

吴一龙：在诊断程序上, 为什么首选肝穿刺而不是首先取淋巴结或者脾切除术?

陆泽生：这个患者浅表淋巴结不能触及, 而且PET/CT提示淋巴结较小, SUV轻度增高, 若切除淋巴结, 根据经验, 反应性增生的可能性大。脾脏非常脆, 脾穿刺导致出血的风险很大, 而且, 若开始就选择脾切除术, 病人和家属从心理上可能比较难接受。

吴一龙：对恶性肿瘤的诊断, 过去限于治疗手段的有限性, 因此多满足于良性和恶性的基本病理之分, 因此有了从简单到复杂, 从无创到有创之说。随着分子分型的进步和治疗手段的日益丰富, 对病理组织有了更高的要求, 因此第一次活检是非常重要的, 我们不但要考虑尽量无创地拿到组织, 还要考虑需要有足够组织来进行分子分型, 对淋巴瘤尤其如此。这一病例PET/CT提示脾脏浸润严重, 又有进行性的脾功能亢进的临床表现, 是否将脾切除列为首选比较恰当呢?而临床过程是做了脾切除术。我想, 对一些复杂恶性肿瘤的病理组织活检程序, 需要多学科讨论会更好。

李文瑜：肝穿的病理只是提示了大B细胞淋巴瘤, 没有明确具体的分型, 肝穿是否有意义?

张芬（病理科主治医师）：肝穿虽然送了5条组织, 但只在一条组织上见有小灶性的异型淋巴细胞浸润, 考虑大B细胞淋巴瘤, 可观察的组织太少, 也没有典型的形态特征, 所以不能具体分型。脾的病理：镜下见脾结构破坏, 白髓明显萎缩及消失, 红髓扩大, 髓窦明显扩张, 髓窦内见异型大细胞, 细胞核圆, 单核, 少数多核或巨核, 染色质空网状, 核仁明显, 1~2个, 胞浆丰富, 弱嗜碱性, 易见核分裂及病理性核分裂, 伴大量组织细胞增生及明显吞噬红细胞现象。免疫组化：异型大细胞：CD20（+++）, CD79a（+）, Bcl2（+）, Ki67（+++）, CD43（小淋巴细胞及异型大细胞均+）, CD3（-）, CD5（-）, CD8（-）, CD23（-）, CD10（-）, Bcl6（-）, CD30（-）, ALK1（-）, CD138（-）, MUM1（+）, CyclinD1（-）, CD31（血窦及血管内皮+, 显示异型大细胞在血窦及血管内）; CD21（仅个别FDC残留并萎缩）。诊断明确, 并且具体分型为血管内大B细胞淋巴瘤。

肝穿是有意义的, 它提示了肿瘤的存在, 而且血管内大B细胞淋巴瘤是大B细胞淋巴瘤的特殊类型, 根据肝穿的病理结果可以确定治疗方案。

杨衿记（肿瘤内科学主任医师）：肝穿有5条组织, 为0.2~3 cm, 对于淋巴瘤的诊断, 病理诊断对活检组织有什么要求?

李文瑜：根据NCCN指南, 套管针穿刺的组织可以诊断淋巴瘤。但某些特殊类型如滤泡性淋巴瘤, 要看弥漫生长的大细胞的比例, 所以有时需要更多的组织, 甚至要切除整个器官, 这种情况, 单纯的穿刺, 可能是不够的。

杨衿记：肝穿明确是大B细胞淋巴瘤, 有必要行脾切除术进一步明确分型吗?对治疗是否有影响?

李文瑜：血管内大B细胞淋巴瘤, 是比较特殊的类型。它比弥漫大B细胞淋巴瘤侵袭性更高, 肿瘤负荷更大。有日本的文献报道, 对于血管内大B细胞淋巴瘤, 患者的皮肤盲检都能发现肿瘤浸润。而且在治疗上, 利妥昔单抗（美罗华）可能会引起更加严重的甚至危及生命的过敏反应。因此我们要先进行化疗, 再用利妥昔单抗, 降低肿瘤负荷, 减轻利妥昔单抗的副作用。因此, 行脾切除术进一步明确病理分型是必要的。

旁述：血管内大B细胞淋巴瘤1959年首例报道, 目前报道不足300例, 2008年WHO分类中, 从弥漫大B细胞淋巴瘤中分出新的亚型, 主要病理形态学特征是肿瘤细胞在小血管腔中增殖。临床上, 东方型表现为发热、肝脾肿大, 西方型表现为中枢侵犯及皮肤改变。治疗方案是CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）+利妥昔单抗, 预后差, 多在1年内死亡。

魏小娟：患者诊断明确, 血管内大B细胞淋巴瘤, Ⅳ B期, 国际预后指数4分, 高危组, 噬血细胞综合征。已完成4周期利妥昔单抗+CHOPE（依托泊甙、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）化疗, 复查CT及PET/CT图像见图2和图3, 根据NCCN指南疗效评价标准, 2周期、4周期疗效评价为完全缓解, 若6周期化疗后持续完全缓解, 是否需要行骨髓移植?

图2

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	图2 治疗2周期后的CT图像

图3

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	图3 治疗4周期后的PET图像

陆泽生：在利妥昔单抗（美罗华）前时代, 以蒽环类为基础的化疗方案治疗, 血管内大B细胞淋巴瘤5年生存率为20%左右。美罗华治疗时代, 日本2009年有文献报道, 90多例患者的回顾性分析显示, CHOP方案与R-CHOP方案比较, R-CHOP的5年无疾病进展生存率是50%, 总生存率为70%, 其中病人的中位年龄为67岁, 很多病人失去移植机会。这个病人, 年龄较轻, 自体造血干细胞移植是必要的, 况且对于高危的弥漫大B细胞淋巴瘤, 也是建议自体造血干细胞移植, 以减少复发机会。异基因造血干细胞移植的移植相关风险大, 不建议。

钟立业（血液内科学副主任医师）：第一, 血管内大B细胞淋巴瘤是罕见的病例, 循证医学证据不多, 可参照弥漫大B细胞淋巴瘤, 对于预后好的病人, 2周期复查PET或CT, 完全缓解的可不移植, 但这个病人, Ⅳ 期, 高度侵袭性, 移植是非常重要的治疗及预防复发的手段, 建议行自体造血干细胞移植。

杜欣（血液内科学主任医师）：淋巴瘤病人的造血干细胞移植, 最新进展的共识都是以自体移植为主, 但血管内大B细胞淋巴瘤, 是比较罕见的, 没有标准治疗方案, 可归类到弥漫大B细胞淋巴瘤。国际和国内的移植中心, 曾把自体移植和异基因移植的病人的死因进行比较, 异基因造血干细胞移植的病人多死于移植相关的并发症, 自体造血干细胞移植的病人多死于肿瘤的复发。移植相关并发症死亡率与移植中心的水平有关, 所以对于移植中心水平高的, 建议做异基因移植, 而且异基因移植中移植物还有抗淋巴瘤效果, 这类病人的长期生存率可能高于自体移植。

吴一龙：通过今天的病例讨论, 我有几个体会。第一：诊断的问题。这个病人, 诊断过程可做得更好, 对于越是疑难的疾病, 我们越要进行详细的讨论, 请多个学科进行讨论, 而不是请某一个科会诊后就决定, 因为知识结构有局限性, 尤其对于决定哪个部位来活检是非常重要的。第二, 治疗的方法。在临床上, 我们是否需要将每一个病例像做研究一样, 对病理类型甚至分子生物学追踪到非常细, 还是到一定程度就OK?这有一个度的问题。当我们追踪到一定程度的时候, 对治疗决策已经没有影响了, 我想, 在临床上治疗就应该开始以免耽误病情, 但科学问题需要继续探索, 这是问题的另一面, 可以留待临床研究去解决。第三, 做不做移植, 自体还是异基因?几位医生有不同的意见, 如何达成共识?对于任何疾病的治疗, 首先要考虑的是标准治疗方案是什么?然后考虑病人有什么特殊的地方。因此, 总体上是应该按照指南来做, 再在细节上作调整。