Mahfoud F, Cremers B, Janker J, et al. Renal hemodynamics and renal function after catheter-based renal sympathetic denervation in patients with resistant hypertension[J]. Hypertension, 2012, 60（2）：419-424.

2a。

肾脏是高血压的靶器官损害之一, 也是引起高血压的重要原因, 而肾交感神经的激活是两者间转换的桥梁。肾交感神经兴奋导致肾素释放增多、肾血管收缩增强以及远曲小管水钠离子的重吸收增加, 使血压高居不下, 甚至出现顽固性高血压。顽固性高血压导致肾脏事件发生率的增高。肾脏抵抗指数的增高及尿蛋白排泄的增多预示着高血压靶器官— — 肾脏的损害。近年来出现的肾动脉交感神经射频消融术（renal denervation, RD）, 是通过射频导管将肾动脉内皮间的交感神经传入、传出纤维消融, 阻断肾交感神经激活的通路, 减少肾素的释放, 在顽固性高血压患者血压的控制上取得令人满意的效果。但对于术后患者肾血管的血流动力学、尿蛋白排泄率以及肾功能有无改善并没有引起太多的关注。而这些恰恰是影响高血压患者长期预后的重要因素, 因此, 研究肾动脉交感神经射频消融术后患者的肾功能、肾血管的血流动力学情况十分必要。

探讨肾动脉交感神经射频消融术对顽固性高血压患者的肾脏血流动力学、尿蛋白排泄率及肾功能的改善情况。

• 研究条件：萨尔大学附属医院。

• 研究起止时间：2010年1月至2012年2月。

• 研究方法：前瞻性、随机、开放标记、意向性治疗的对照研究。

• 研究对象：100例年龄≥ 18岁（61.7± 1.0岁）的顽固性高血压患者（39例女性, 占39%）被纳入研究。尽管在服用3种或以上最大剂量或最大耐受剂量的降压药物（包括1种利尿剂）的情况下, 其诊室血压（收缩压）≥ 160 mmHg（2型糖尿病患者≥ 150 mmHg）。肾小球滤过率（使用MDRD公式计算或半胱氨酸蛋白酶抑制剂C表示） < 45 mL/（min· 1.73 m²）、孕妇、肾动脉发育异常、肾动脉狭窄或曾接受肾动脉球囊扩张术或支架植入术的患者均被排除。

分组：在接受研究的100例患者中, 88例接受RD手术治疗, 12例患者继续接受药物治疗, 并随访至术后6个月。

观察指标：基线和随访时（3个月、6个月）的血电解质、血生化检查包括肾功能情况（如胱抑素C、尿蛋白以及尿蛋白/肌酐比值）、肾血流动力学指标[肾脏阻力指数（renal resistive index, RRI）、晨尿检测尿蛋白]并计算尿蛋白肌酐清除率比值。根据尿蛋白肌酐清除率比值分级的标准如下。无蛋白尿组：尿蛋白< 20 mg/L, 或男性尿蛋白/肌酐比值< 2.5 mg/mmol, 女性< 3.5 mg/mmol; 微量蛋白尿：尿蛋白20~200 mg/L, 男性的尿蛋白/肌酐比值2.5~25 mg/mmol, 女性3.5~35 mg/mmol; 大量蛋白尿：尿蛋白> 200 mg/L, 男性的尿蛋白/肌酐比值> 25 mg/mmol, 女性> 35 mg/mmol。血压的评估根据高血压全国联合委员会第七次报告（standard Joint National Committee Ⅶ guidelines, JNCⅦ ）, 每次测量血压3次。接受手术治疗的患者根据其收缩压情况分成3个级别（13例< 160 mmHg, 33例160~175 mmHg, 42例> 175 mmHg）。

• 干预措施：试验组的患者先接受经皮股动脉穿刺术及双侧肾动脉造影术, 确保其双侧肾动脉的解剖学正常。消融术最多在8个位置进行, 每个位置消融时间最长约2分钟。在手术过程中射频的无线电频率最大为8瓦特。

• 评价指标：顽固性高血压患者经肾动脉交感神经射频消融术治疗后, 肾脏血流动力学及肾功能与单纯药物治疗的患者比较有无改善; 比较手术组与药物治疗组间的血压变化差异; 以及手术组术前与术后肾功能（如胱抑素C、尿蛋白以及尿蛋白/肌酐比值）、肾血管血流动力学（肾脏阻力指数RRI）的变化; 探讨血压的下降幅度与肾功能的改善情况有无线性相关, 射频消融术对不同时期的肾功能不全患者的改善作用是否存在差异。

该研究患者的基线情况见表1。入选的患者均处于中年, 而且大多数是男性, 并有多年的高血压病史。两组间的基线资料, 如年龄、糖尿病比例、糖化血红蛋白、血压、降压药物的种数、肌酐清除率等差异均没有统计学意义, 但接受手术的患者人数明显多于药物保守治疗的患者。基线时降压药物治疗情况：97%的患者接受了血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂或两者均有的治疗方案, 77%的患者接受了β 受体阻滞剂, 68%的患者接受了钙离子通道拮抗剂, 48%的患者接受了中枢性的抗交感活性药物。

表1

表1

表1 入选患者的基线情况

表1 入选患者的基线情况

表2

表2

表2 两组患者的血压、肾功能、肾血管血流动力学变化

表2 两组患者的血压、肾功能、肾血管血流动力学变化

手术组患者的收缩压、舒张压以及脉压差均有不同程度的下降。在随访3个月时, 其下降幅度分别是22.7 mmHg、7.7 mmHg、15.1 mmHg, 在随访6个月时, 下降幅度分别是26.6 mmHg、9.7 mmHg、17.5 mmHg。以上数据均表示差异有统计学意义（P< 0.001）。相对而言, 对照组的血压没有明显的变化（表2）。在手术组的患者中, 有15例患者在随访结束时收缩压的下降幅度小于10 mmHg, 被定义为无反应者。在降压药物的使用方面, 手术组中有18例患者在随访3个月时因出现低血压症状而将药物减量, 而有7例患者因血压未达标而上调药物剂量。与此同时, 数据分析显示, 血压下降的幅度与基线收缩压的严重程度呈正相关（相关系数-0.46, P< 0.001）, 基线血压越高, 术后血压下降的幅度越明显。

在肾脏血流动力学方面, 经超声测量的RRI在手术组的患者中也得到了有效的改善。该组的RRI从基线值0.691± 0.01下降至3个月时的0.674± 0.01（P=0.037）以及6个月时的0.670± 0.01（P=0.017）。

而药物组则没有明显的改变。在相关性分析方面, RRI的下降幅度与基线收缩压的严重程度并不相关, 收缩压的下降幅度与基线RRI也不存在明显的相关性（图1）。

图1

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	图1 收缩压的下降幅度与基线RRI的相关性

在肾功能的改善方面, 无论是手术组还是药物组, 胱抑素C测定的肾小球滤过率、尿蛋白/肌酐比值与基线比较均无改变。但两组患者均没有出现Ⅳ 级慢性肾功不全、血清肌酐成倍升高以及血液透析的情况。在尿蛋白的排泄方面, 两组在3个月和6个月随访时与基线相比无变化, 手术组患者随访3个月和6个月蛋白/肌酐比值正常者比例增加5%和12%, 而微量蛋白尿和大量蛋白尿的比例减少10%和23%（P=0.001）, 见图2。

图2

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	图2 患者的肾功能

在整个研究过程中, 除有2例患者出现了股动脉的假性动脉瘤及有1例患者出现造影剂过敏外, 其余患者均没有出现手术并发症。而在术后的肾动脉超声检查中, 并没有发现肾动脉异常的患者。

肾动脉交感神经射频消融术能显著降低顽固性高血压患者的收缩压和舒张压, 改善肾动脉的阻力指数, 减少尿蛋白排泄率, 但不影响肾功能。

肾动脉交感神经射频消融术发展至今只有短短的2~3年时间, 关于其治疗顽固性高血压的效果的多中心临床研究只有2个, 且多数是关注血压以及用药种类的改变, 虽然取得了令人十分欣喜的结果, 但由于随访时间较短, 也受到了广泛的质疑。

该研究除涉及血压、降压药物的改变外, 更关注肾功能、肾脏血流动力学的改善情况。关于研究的设计方面, 其对照组与试验组的例数存在着明显的差异, 这在一定程度上稀释或浓缩了某些研究结果, 因此其取得的成效也只能供参考。另一方面, 该研究在入选病例时并没有使用动态血压监测作为入选标准, 这也使得入选患者的血压值存在一定的偏差, 也不能完全排除白大衣高血压的存在。最后, 该研究的随访时间仍十分有限, 而我们更关注的是肾动脉交感神经射频消融术对顽固性高血压患者的远期预后影响, 因此, 我们并不能从这个研究中总结出十分确切的结论。

纵观近年来关于肾动脉交感神经射频消融术的多中心临床研究, 无论是Symplicity HTN-1、Symplicity HTN-2、Brandt等的研究还是上述提到的研究, 实施手术的患者绝大部分都有不同程度的血压下降, 用药的种类和剂量均有不同程度的减少^{[1, 2, 3]}, 从而减少了心脑血管事件的发生。与此同时, Geisler等研究发现, 肾动脉交感神经射频消融术在理论上明显减少了顽固性高血压患者的经济负担^[4]。但无论是哪个研究, 无一例外地出现了“ 无反应者” , 也就是经过手术后, 患者的收缩压在随访期间下降未达到10 mmHg。究竟这些患者是“ 无” 反应还是“ 迟” 反应, 我们不得而知, 更重要的是, 为什么这些患者的血压没有下降, 机制是什么, 这将会是未来的研究方向。另一方面, Gazdar与Dammin曾研究了32例肾脏移植的患者, 发现他们多数出现了肾脏神经不同程度的再生^[5]。虽然肾动脉交感神经射频消融术手术消融的是血管内皮下的交感神经纤维, 但也不能完全排除其再生的可能性。因此, 我们还需要更长时间的随访才能发现或排除其存在的可能性。

除了降血压作用外, 肾动脉交感神经射频消融术能通过消融肾脏神经传入纤维, 引起下丘脑释放递质的减少, 使全身的交感神经兴奋得以下降^[3], 从而一定程度地改善心脏的功能。Brandt等的研究发现, 手术能减少患者的室间隔厚度（P=0.007）以及左心室肥厚指数（P< 0.001）, 也能明显改善患者的二尖瓣E/E’ 峰的比值, 从而明显降低患者的左心室充盈压（P< 0.001）。

高血压导致肾脏事件及心血管事件的发生, 因此, 我们关注肾动脉交感神经射频消融术能否降低硬终点事件的发生, 由于此手术开展不久, 尚未能看到手术所带来的心血管事件及肾脏事件的获益, 但可喜的是本研究发现肾动脉交感神经射频消融术可改善肾脏阻力指数, 而后者与肾动脉粥样硬化、肾血管弹性以及肾功能是密切相关的。

虽然目前还没有关于肾动脉交感神经射频消融术的指南, 但ESH position paper以及肾动脉交感神经射频消融术的专家共识已明确指出, 伴有肾动脉粥样硬化疾病或肾动脉狭窄患者、既往曾接受肾动脉球囊扩张术或支架植入术的患者不建议予肾动脉交感神经射频消融术, 而高血压患者导致肾动脉粥样硬化疾病甚至肾动脉狭窄, 这使得很多高血压患者未能从手术中获益^{[6, 7]}。Vonend等^[8]也报道了1例伴有轻度脑卒中、冠心病但肾动脉造影正常的顽固性高血压患者, 其血压在术后下降, 但随访时出现比基线血压还高且出现肾动脉25%狭窄的情况, 究竟是手术的并发症还是长期高血压导致的靶器官损害的延续, 作者也没有给出相关的解释。

肾动脉交感神经射频消融术的发展仍需要更多的大型多中心的随机对照研究来进一步明确其安全性及有效性, 虽然手术的开展已在世界各地成为一股热潮, 但我们更需要在这股热潮下冷静地思考, 提出更多的质疑让研究者去面对和回答, 这才能让其成为一种成熟的治疗方法, 才能让更多的顽固性高血压患者获益。