引用本文
陈海燕, 陈在余, 马爱霞, 罗亚琼. 帕利哌酮治疗精神分裂症有效性和安全性的Meta分析.循证医学, 2012, 12(6): 354-362
CHEN Hai-yan, CHEN Zai-yu, MA Ai-xia, LUO Ya-qiong. Meta Analysis of the Efficacy and Safety of Paliperidone in the Treatment of Schizophrenia. Journal of Evidence-based Medicine,2012, 12(6): 354-362  
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帕利哌酮治疗精神分裂症有效性和安全性的Meta分析
陈海燕, 陈在余, 马爱霞, 罗亚琼
中国药科大学国际医药商学院, 南京 210009
通讯作者:陈在余, Tel：025-86185383; E-mail：chenzaiy2002@163.com;马爱霞, Tel：025-86185383; E-mail：ma86128@sina.com

作者简介：陈海燕（1986-）,女,安徽池州人,在读硕士研究生,从事药物经济学研究。

摘要

目的 评价帕利哌酮治疗精神分裂症的有效性和安全性（主要考察椎体外系不良反应）。方法 通过Meta分析的方法纳入17篇以利培酮或奥氮平为对照组的相关文献,进行Meta分析。结果 有效性方面,比值比=1.36 [95%可信区间（1.06,1.75）], P=0.02,差异有统计学意义,说明帕利哌酮的有效性显著高于对照组;安全性方面,相对于利培酮对照组比值比=0.49[95%可信区间（0.34,0.69）], P<0.000 1,相对于奥氮平对照组比值比=1.64[95%可信区间（0.95,2.84）], P=0.08,差异有统计学意义,说明帕利哌酮的椎体外系不良反应情况优于利培酮而次于奥氮平。结论 帕利哌酮在治疗精神分裂症方面的有效性和安全性都有一定的优势。

关键词: 帕利哌酮; 奥氮平; 利培酮; Meta分析
中图分类号:R749.053 文献标识码:A 文章编号:1671-5144（2012）06-0354-09
Meta Analysis of the Efficacy and Safety of Paliperidone in the Treatment of Schizophrenia
CHEN Hai-yan, CHEN Zai-yu, MA Ai-xia, LUO Ya-qiong
International Pharmaceutical Business College, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China
Abstract

Objective To evaluate the efficacy and safty of Paliperidone in the treatment of schizophrenia [mainly on the extrapyramidal symptoms （EPS） adverse reactions].Methods Conducted meta analysis of 17 literatures included Risperidone or Olanzapine for the control group by the RevMan4.2 software.Results In terms of efficacy, OR=1.36 [95%CI（1.06,1.75）], P=0.02, the difference had statistically significance, which showed the efficacy of Paliperidone was significantly better than the control group. In terms of safety： Compared with the control group of Paliperidone, OR=0.49 [95%CI（0.34,0.69）], P<0.000 1; compared with the control group of Olanzapine, OR=1.64[95%CI（0.95,2.84）], P=0.08. The two results had statistical significance, which illustrated the situation of the EPS adverse reactions of Olanzapine was the best one, following with Paliperidone which ranked above the Risperidone’s.Conclusion By and large, the efficacy and safey of Paliperidone in the treatment of schizophrenia has certain advantages.

Key words : Paliperidone; Olanzapine; Risperidone; meta-analysis

精神分裂症（schizophrenia）作为一种常见的精神障碍不仅严重影响患者的生活质量, 也给患者的家庭乃至社会带来沉重的负担。世界卫生组织统计表明, 精神疾病的患病率近年来有高速上升的趋势。我国流行病学调查表明, 我国精神疾病的患病率已从上世纪70年代的3.2‰ 上升至15.56‰ 。精神疾病造成的经济负担占疾病总负担的20%[1]。有效控制精神分裂症, 防治其复发的研究一直是医学界和药学界关注的焦点。帕利哌酮（Paliperidone）缓释片作为一种新型的非典型抗精神病药物于2006年12月由美国FDA批准上市, 并在2008年9月经sFDA正式批准, 于2009年2月在中国大陆地区上市。本研究对已公开发表的帕利哌酮治疗精神分裂症的随机对照研究进行Meta分析, 旨在为帕利哌酮在治疗精神分裂症上的有效性和安全性评价提供依据。

1 资料和方法
1.1 文献检索策略

以“ 帕利哌酮” 或“ 精神分裂症” 或“ 利培酮” 或“ 奥氮平” 为关键词, 检索中国期刊全文数据库2009-2012年发表的相关文献。以Jadad 评分标准结合Cochrane 简单评价方法评价纳入研究的质量, 以RevMan4.2软件进行Meta分析。

1.2 文献纳入标准和排除标准

1.2.1 纳入标准

（1）随机对照试验（观察期≥ 8周）的研究。

（2）研究对象：符合《中国精神疾病分类与诊断标准》第3版（CCMD-3）的精神分裂症诊断标准的患者; 入选前阳性和阴性症状量表（positive and negative syndrome scale, PANSS）评分≥ 50分; 年龄在14~60岁之间, 性别不限。

（3）干预措施：试验组为帕利哌酮缓释片, 对照组为奥氮平或利培酮。

（4）评价指标：试验组和对照组的总有效率, 椎体外系不良反应（extrapyramidal symptoms, EPS）的发生率。

（5）国内杂志公开发表的文献。

1.2.2 排除标准

（1）采用可变剂量的文献。

（2）研究为非随机对照试验, 如综述性质的文献。

（3）重复发表的文献。

（4）入选前的患者的排除标准（严重躯体疾病、合并其他精神疾病等）有显著差异的文献。

（5）评价指标不符合纳入标准所要求的文献。

1.3 文献质量评价

以随机、盲法和失访/退出即Jadad评分指标进行文献质量评价, 5分为高质量研究, 3~4分为较高质量研究, 1~2分为低质量研究。分配隐藏分为四级：方法正确为A级, 不清楚为B级, 方法不正确为C级, 未实施为D级。基线可比性分为三级：报道并可比性良好为A级, 不清楚为B级, 基线不可比为C级。分配隐藏和基线可比性可衡量各项研究可能发生偏倚的危险程度。

1.4 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的RevMan4.2软件进行Meta分析。分类变量采用比值比（odds ratio, OR）及其95%可信区间（confidence interval, CI）作为效应尺度（effect magnitude）表示结果, 对结果测量的度量衡单位相同的连续变量采用加权均数差（weighted mean difference, WMD）, 当结果测量的度量衡单位不同时, 则采用标准均数差（standardised mean difference, SMD）。

1.4.1 异质性分析

纳入的研究若存在明显的临床异质性, 如研究对象、干预措施、疗程等显著不同, 则原则上不直接合并而进行亚组分析。亚组内, 统计学异质性采用卡方检验和I2 统计量判断是否有异质性, 若P> 0.05, 则认为没有异质性, 采用固定效应模型; 若P< 0.05, 则认为研究间具有异质性, 采取随机效应模型。

1.4.2 发表偏倚

采用漏斗图评价发表偏倚。当漏斗图呈倒置的对称漏斗形时, 认为没有发表偏倚; 而出现非对称情况时, 则可能存在发表偏倚。

1.4.3 敏感性分析

对各种不确定因素可能造成的影响进行分析, 主要对3 mg/d和6 mg/d二种帕利哌酮用量的有效性和安全性进行分析。

2.1 纳入文献的基本特征

通过上述的纳入和排除标准对文献进行初步审核后, 共获得17篇有效文献, 分为帕利哌酮组与对照组, 其中9篇对照药是奥氮平, 8篇为利培酮（见表1）。

表1 纳入文献的基本特征

根据Jadad评分标准, 各研究质量评分见表2（加入分配隐藏和基线可比性的简单评价结果以供参考）。

表2 纳入文献的质量评价
2.2 亚组分析

本研究中所纳入的17篇文献中有9篇以奥氮平为对照药, 8篇以利培酮为对照药, 因此采用亚组分析。分别对帕利哌酮与这两种药物之间的疗效和不良反应情况进行比较。

2.2.1 帕利哌酮与利培酮、奥氮平有效性的比较

纳入帕利哌酮与利培酮有效性比较的文献共8篇, 采用帕利哌酮治疗的病人共509例, 达到有效标准的407例; 采用利培酮治疗的病人共515例, 其中达到有效标准的378例。在合并分析前OR值的95%CI均包含1, 即各研究帕利哌酮组与对照组病人没有显著增加有效性的机会。异质性检验结果显示, 不存在异质性（P=0.69）。采用固定效应模型合并, 合并后的OR值为1.45[95%CI（1.08, 1.94）], P=0.01。合并结果表明, 菱形在垂直线的右侧, 帕利哌酮与利培酮治疗精神分裂症的有效性有明显差异, 因此帕利哌酮比利培酮有效率更高（见图1）。

图1 有效性亚组分析森林图

纳入帕利哌酮与奥氮平有效性比较的文献共9篇, 采用帕利哌酮治疗的病人共274例, 达到有效标准的235例; 采用奥氮平治疗的病人共282例, 其中达到有效标准的237例。异质性检验结果显示, 不存在异质性（P=0.62）。采用固定效应模型合并, 合并后的OR值为1.15[95%CI（0.72, 1.86）], P=0.55。合并结果表明, 菱形与垂直线相交, 说明帕利哌酮与奥氮平治疗精神分裂症的有效性没有明显差异（见图1）。

以上亚组分析结果显示, 帕利哌酮治疗精神分裂症的有效率显著高于利培酮而与奥氮平无显著差异, 这也提示以利培酮和奥氮平为对照的研究之间可能存在异质性。因此, 将上述17篇文章结果合并存在风险, 尽管合并后没有统计学异质性（P=0.76, 见图1）。若将17篇文献全部合并, 合并的OR值为1.36[95%CI（1.06, 1.75）], P=0.02, 提示帕利哌酮相对于对照组可能有效率更高。

2.2.2 帕利哌酮与利培酮、奥氮平安全性的比较

从纳入帕利哌酮与利培酮的安全性分析中可以看出：采用帕利哌酮治疗的514例中有60例发生不良反应, 而利培酮治疗的526例中有109例发生不良反应。在合并分析前, 有2篇研究的权重调整后OR值的95%CI不包含1, 说明帕利哌酮组相对于利培酮有显著降低不良反应的机会。异质性检验显示, 不存在异质性（P=0.55）。采用固定效应模型合并, 合并后的OR值为0.49[95%CI（0.34, 0.69）], P< 0.000 1。合并结果表明, 帕利哌酮与利培酮治疗精神分裂症的不良反应有明显差异, 帕利哌酮治疗的不良反应发生率更低（见图2）。

图2 安全性亚组分析森林图

纳入帕利哌酮与奥氮平的安全性分析中可以看出, 帕利哌酮组治疗244例中有36例发生EPS反应, 而采用奥氮平治疗的252例中只有24例发生不良反应。在合并分析前, 所有研究的权重调整后的OR值均包含1, 说明帕利哌酮组相对于奥氮平组没有显著降低不良反应发生的机会。异质性检验结果显示, 各试验间的效应值差异不存在异质性（P=0.13）。采用固定效应模型合并, 合并后的OR值为1.64[95%CI（0.95, 2.84）], P=0.08。合并结果表明, 菱形在垂直线右侧, 说明奥氮平的不良反应发生率更低（见图2）。

以上亚组分析结果显示, 帕利哌酮治疗精神分裂症的安全性显著高于利培酮却明显低于奥氮平, 这也提示以利培酮和奥氮平为对照的研究之间可能存在异质性。因此, 将所有上述16篇文献结果合并存在风险。若将16篇文献全部合并, 合并的OR值为0.69[95%CI（0.52, 0.92）], P=0.01, 提示帕利哌酮相对于对照组安全性更高（见图2）。

2.3 发表偏倚

根据Meta分析的漏斗图可以直观地看出：在以利培酮为对照的有效性分析漏斗图中, 各文献散点相对集中地分布在图形中部或顶部, 同时各点基本上呈现对称分布, 说明入选的研究文献的发表偏倚较小（见图3）。以奥氮平为对照的有效性分析漏斗图对称性也较好, 漏斗图右下角有空缺, 可能有一些帕利哌酮有效性更高的小样本研究未发表（见图4）。

图3 以利培酮为对照的有效性分析漏斗图

图4 以奥氮平为对照的有效性分析漏斗图

在安全性方面, 通过漏斗图发现, 以利培酮为对照的安全性分析中, 漏斗图不够对称, 右下角有空缺, 说明可能有一些帕利哌酮不良反应发生率较高的小样本研究未发表（见图5）。以奥氮平为对照的安全性分析中, 漏斗图不够对称, 说明可能有一些帕利哌酮不良反应发生率较低的小样本研究未发表（见图6）。

图5 以利培酮为对照的安全性分析漏斗图

图6 以奥氮平为对照的安全性分析漏斗图

2.4 敏感性分析

2.4.1 只包括帕利哌酮组剂量相同的文献

本研究所纳入的研究中, 帕利哌酮有采用3 mg/d和6 mg/d两种, 为降低异质性分别对采用不同剂量的帕利哌酮进行有效性和安全性的Meta分析。

2.4.1.1 帕利哌酮采用3 mg/d剂量

在有效性方面结论不变, 帕利哌酮在有效性方面比对照组药物更有优势。同时异质检验时不存在异质性（P=0.61）, 采用固定效应模型进行合并。合并的OR值为1.33[95%CI（0.92, 1.92）], P=0.13（见图7）。

图7 3 mg/d帕利哌酮有效性分析森林图

在不良反应方面, 结论稍有变动, 帕利哌酮的不良反应少于利培酮。而相对于奥氮平, 在合并分析前, 所有研究的权重调整后OR值的95%CI均包含1, 即研究中帕利哌酮相对于奥氮平没有明显降低不良反应的机会。异质性检验P=0.15, 不存在异质性。合并资料分析, 菱形与垂直线相交, 说明帕利哌酮相对于奥氮平没有明显差异。以亚组分析显示, 帕利哌酮相对于对照组安全性更高（见图8）。

图8 3 mg/d帕利哌酮安全性分析森林图

2.4.1.2 帕利哌酮采用6 mg/d剂量

在有效性方面结论不变, 合并后OR值为1.54[95%CI（0.99, 2.37）], P=0.05, 合并结果表明, 帕利哌酮比利培酮有效率更高, 而与奥氮平并无显著差异（见图9）。

图9 6 mg/d帕利哌酮有效性分析森林图

在安全性方面, 帕利哌酮相对于利培酮安全性更高。在以奥氮平为对照的分析中, 异质性检验P=0.46, 不存在异质性。合并结果表明, 菱形在垂直线的右侧, 说明奥氮平的不良反应少于帕利哌酮。以亚组分析显示, 帕利哌酮相对于对照组并无差异（见图10）。

图10 6 mg/d帕利哌酮安全性分析森林图

4 结 论

本文通过Meta分析对新药帕利哌酮进行了有效性和安全性（主要考察EPS不良反应方面）的评价, 分析后发现, 帕利哌酮治疗精神分裂症的有效率显著高于利培酮, 但与奥氮平无显著差异, 而安全性方面帕利哌酮相比于利培酮不良反应更少, 但却不及奥氮平。由于本文纳入的都是中文文献, 且大部分样本量较小, 因此这一结论的论证还有待进一步研究。

The authors have declared that no competing interests exist.

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