引用本文
王俊超, 李涛, 张军. 食管癌三维适形放疗临床靶体积对预后影响的Meta 分析.循证医学, 2012, 12(6): 363-368
WANG Jun-chao, LI Tao, ZHANG Jun. Meta-Analysis of the Effect of Clinical Target Volume for Three Dimensional Conformal Radiotherapy for the Treatment of Esophageal Carcinoma. Journal of Evidence-based Medicine,2012, 12(6): 363-368  
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食管癌三维适形放疗临床靶体积对预后影响的Meta 分析
王俊超, 李涛, 张军
四川省肿瘤医院放疗科, 成都 610041
通讯作者:李涛, Tel：020-85420173; E-mail：litaoxmf@126.com

作者简介:王俊超（1982-）,男,成都人,医师,从事肿瘤放射治疗方面研究。

摘要

目的 评估三维适形放疗不同临床靶体积对食管癌的疗效及副作用。方法 计算机检索美国医学文献索引（MEDLINE）、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）、中文科技期刊全文数据库（VIP）。对收集的文章进行评价,剔除不适合本文研究目的或质量要求的文章。对同质的研究,采用RevMan5.1.6软件进行Meta分析。结果 共纳入5项随机对照研究,包括405例患者。Meta分析结果显示：试验组与对照组相比,1年生存率优势比1.05,95%可信区间（0.65,1.71）, P值为0.83,差异无统计学意义;1年局部控制率优势比 0.92, 95%可信区间（0.57,1.50）, P值为0.75,差异无统计学意义。放射性肺炎优势比 1.79,95%可信区间（1.14,2.82）, P值为0.01;放射性食管炎优势比 1.98,95%可信区间（1.11,3.51）, P值为0.02,差异有统计学意义。结论 在食管癌的三维适形放疗中,以大照射野为基础试验组与对照组比较,并不能改善患者1年生存率和1年局部控制率,反而增加患者放射性肺炎和放射性食管炎发生率。本研究纳入病例较少,其结果尚需要多中心大样本随机对照试验进一步验证。

关键词: 食管肿瘤; 适形放射治疗; 临床靶体积; Meta分析
中图分类号:R735.1 文献标识码:A 文章编号:1671-5144（2012）06-0363-06
Meta-Analysis of the Effect of Clinical Target Volume for Three Dimensional Conformal Radiotherapy for the Treatment of Esophageal Carcinoma
WANG Jun-chao, LI Tao, ZHANG Jun
Department of Radiation Oncology, Sichuan Cancer Hospital, Chengdu 610041, China
Abstract

Objective To evaluate the clinical efficacy and toxicities of the three-dimensional conformal radiotherapy for esophageal carcinoma by analyzing the different clinical target volume.Methods An electronic search was performered in American medical literature index （MEDLINE）, China national knowledge infrastructure（CNKI） digital library, China biomedicine literature database（CBM） and Chinese science and technology periodical database （VlP）. The trials were collected and evaluated according to the inclusion and exclusion criteria. The meta-analysis was performed for the results of homogeneous studies by RevMan 5.1.6 software.Results The meta-analysis included 5 trials. A total of 405 patients were included in the analysis. There was no statistically significant difference in 1-year survival rate between the experimental group and the control group with RR 1.05, 95%CI （0.65,1.71）, P=0.83; the similar results also were found in 1-year locoregional control rate with RR 0.92, 95%CI （0.57, 1.50）, P=0.75; However the radioactive pneumonia, radiation esophagitis for the two groups had statistical significant difference with RR 1.79, 95%CI （1.14,2.82）, P=0.01 and RR 1.98, 95%CI （1.11,3.51）, P=0.02, respectively.Conclusion Compared with control group, the experimental group based on large radiation field did not improve 1-year survival rate and 1-year locoregional control rate of patients, but increased higher incidence of radioactive pneumonia and radiation esophagitis in patients. In the radiotherapy of esophageal carcinoma, the results of this study including few cases that needs a larger sample, multi-center randomized controlled trials to be evidenced.

Key words : esophageal carcinoma; 3-dimensional conformal radiotherapy; clinical target volume; meta-analysis

目前, 中早期食管癌的首选治疗方法仍以手术为主。不能手术切除或由于内科原因不能手术的患者, 放射治疗为常规的主要手段之一, 但其放疗效果并不满意, 5年生存率多维持在15%~30%, 局部未控制和复发为食管癌放疗失败的主要原因。随着放射治疗技术的发展, 特别是三维适形放疗和调强适形放疗技术的发展, 食管癌放射治疗的疗效有了进一步的提高, 但人们对食管癌靶区勾画意见尚不统一。本文通过收集食管癌根治性放疗的文献, 利用Meta分析的方法, 探讨不同临床靶区勾画对食管癌预后的影响。

1 材料与方法
1.1 研究问题

研究对象为经细胞学或病理学确诊的食管癌患者, 试验组干预措施为大野照射, 大野照射靶区包括肿瘤区（gross tumor volume, GTV）、临床靶区（clinical target volume, CTV）及计划靶区（planning target volume, PTV）。GTV为影像学可见肿瘤, 并参考胃镜和食管造影。CTV包括原发灶上下外扩3 cm、周围外扩1 cm, 及原发灶相关的淋巴结转移率较高的相应淋巴引流区。PTV为在CTV基础上外扩0.5 cm。对照组为小野照射, 小野照射靶区包括GTV、CTV及PTV。GTV为影像学可见肿瘤, 并参考胃镜和食管造影。CTV包括原发灶上下外扩3 cm、周围外扩1 cm, 不做淋巴引流区照射。PTV为在CTV基础上外扩0.5 cm。结局指标：随访1年生存率, 局部控制率, 放射性肺炎、放射食管炎发生率。研究设计的类型为临床对照研究。

1.2 资料来源

来自美国医学文献索引（American medical literature index, MEDLINE）、中国生物医学文献数据库（China biomedicine literature database, CBM）、中国期刊全文数据库（China national knowledge infrastructure, CNKI）、中文科技期刊全文数据库（Chinese science and technology periodical database, VIP）。检索中华放射肿瘤学会历年会议论文集及历年硕士博士毕业论文。检索主题词：食管癌、放射治疗, 自由词进行扩大检索, 必要时向有关专家和公司索要相关研究资料。文献检索起止时间为：1990年至2012年8月。

1.3 研究的纳入和排除标准

1.3.1 入选标准

①已公开发表的研究论文及会议论文; ②研究对象为经细胞学或病理学确诊的单纯放疗的食管癌患者; ③排除远处转移, KPS> 80分, 未行手术治疗愿意接受放疗; ④无严重内脏功能疾患; ⑤临床试验中患者入组应用随机对照原则。

1.3.2 排除标准

①已行化疗或手术的食管癌患者。②年龄大于80岁。③有远处转移的患者。

1.4 统计学方法

采用Cochrane协作网专用软件RevMan5.1.6。明确数据类型和选择效应指标, 对各研究组采用随机效应模型和固定效应模型进行异质性分析, 通过绘制漏斗图, 根据漏斗图的对称性及向中线的集中程度, 大致判断是否存在发表偏倚及偏倚的大小。

2 结 果
2.1 检索结果

经过检索与详细阅读摘要及全文进行逐层筛选后, 共收集到3篇随机研究报告, 手工检索到学位论文2篇, 详细见表1。

表1 纳入食管癌三维适形放疗不同靶体积勾画的临床研究的基本情况
2.2 纳入文献的质量评价

在纳入的5项研究中, 研究病例数较少, 因目前尚没有质量评价的金标准, 本文从分组方法、盲法、是否将所有研究的病例纳入分析、研究基线、诊断标准等方面对入选的文献进行评价。各研究的质量评分详见表2。

表2 纳入研究的质量评价
2.3 分析结果

异质性检验计算P值为0.96, 大于0.05, 因此本研究应用固定效应模型进行优势比（risk ratio, RR）计算。从Meta分析森林图可以看出, 对于每一研究, 随着样本量的增大, 权重越大。可信区间（confidence interval, CI）的范围越小, 精确度越高。

2.3.1 1年生存率

试验组与对照组比较, 合并后RR 1.05, 95%CI （0.65, 1.71）。显示试验组在1年生存率上无优势, 见图1。

图1 试验组（大野照射）与对照组（小野照射）的1年生存率的比较

2.3.2 1年局部控制率

试验组与对照组比较, 合并后RR 0.92, 95%CI （0.57, 1.50）。显示试验组在1年局部控制率上无优势, 见图2。

图2 试验组（大野照射）与对照组（小野照射）的1年局部控制率的比较

2.3.3 放射性肺炎发生率

试验组与对照组比较, 结果显示放射性肺炎发生率在试验组较高[RR 1.79, 95%CI（1.14, 2.82）], 见图3。

图3 试验组（大野照射）与对照组（小野照射）的放射性肺炎的比较

2.3.4 放射性食管炎发生率

共有4篇文献提供了放射性食管炎的发生率, 将4个研究的试验组与对照组的放射性食管炎进行比较, 结果显示放射性食管炎发生率在试验组较高[RR 1.98, 95%CI（1.11, 3.51）]。见图 4。

图4 试验组（大野照射）与对照组（小野照射）的放射性食管炎的比较

2.3.5 漏斗图

漏斗图是判断发表偏倚的方法, 纳入文献的质量评价似乎更合理。从漏斗图可见两侧基本对称, 大样本研究集中分布在图形中部, 小样本研究较分散地分布图形的两边, 见图5。

图5 1年生存率漏斗图

3 讨 论

在全球, 食管癌死亡率占所有肿瘤死因第6位[6]。对于手术禁忌的食管癌患者来说, 放疗是首选的治疗方法[7]。淋巴结转移是食管癌最常见的转移途径[6], 也是导致复发、死亡最常见和最重要的原因。食管癌具有沿食管黏膜直接浸润的生物学行为, 也可以沿食管黏膜下向上向下蔓延生长。不同手术切缘标本的研究结果提示, 建议切除的长度范围, 应该从大体肿瘤外5~12 cm才可达到安全切除肿瘤[9, 10]。食管的淋巴引流主要是纵行方向引流, 所以淋巴结的转移主要是区域性和上下双向性的转移[11]。肖泽芬等[12]通过研究得出胸上、中、下段食管癌淋巴结转移率在食管旁分别为22.2%、32.5%和42.1%, 在纵隔分别为13.9%、12.9%和9.6%, 在胃周围分别为8.3%、28.7%和50.0%。显示食管癌淋巴结转移率与肿瘤原发部位有关, 即在食管癌病变部位的相应区域转移率均较高。食管癌的上下端浸润长度和多中心起源问题决定了放射治疗的CTV大小和手术时食管切除的长度。国内外报道的手术后食管癌上下浸润的情况也不尽相同。Gao等[13] 通过对34例食管鳞癌术后病理分析, 认为只要食管肿瘤上下外放3 cm就能包括94%的亚临床病灶。而史鸿云等[14] 认为要包括95%的亚临床病灶, 必须上端外放5 cm, 下端外放7.5 cm; 而且即使仅仅包括90%的亚临床病灶, 也需上放4.5 cm, 下放5.0 cm。但大范围照射患者的毒副反应会相应地增加。国内外各单位勾画的CTV的标准也不一致, 本文通过检索国内外有关不同临床靶区的临床对照研究, 应用Meta分析的方法, 综合各个研究的资料, 分析不同临床靶区对食管癌的预后和副反应的影响。

临床和医疗卫生决策靠最佳研究证据来支持, 最佳研究证据需要进行系统评价。其目的在于收集所有可得到的证据。评估、分析证据的可靠性, 提取资料并综合研究结果, 得出结论。Meta分析是系统评价的最后一个步骤, 通过综合多个研究结果, 提供一个量化的平均效果或关联性, 从而来回答研究问题。它最大的优点在于通过增大样本量来增加结论的把握度, 解决研究结果的不一致性[15]。本文共纳入5项研究, 分别从分组方法、是否采用盲法、是否将所有研究的病例纳入分析、研究基线、诊断标准和混杂因素的控制方面对入选的文献进行评价。评价结果发现在纳入的研究中, 研究质量参差不齐, 随机对照试验当中极少描述研究的设计、随机化方法及随机分配方案的隐藏, 大多数仅描述采用随机对照分组, 而未给予足够的信息以判断该试验是否适当。如在分组方面, 舒中琴[1]、王薇[3]、Ma JB[4]及李曼[5]提及随机对照分组, 但无具体描述, 且没有提供充分的分组信息, 周志国[2]未提及具体分组方法。在采用盲法方面, 放疗很难实施盲法, 5项研究评分均为零分。被研究病人随访是否完整, 对于结果评定的可靠性十分重要。在本文研究中, 舒中琴[1]、周志国[2]、Ma JB[4]及李曼[5]的随访率100%, 王薇[3]报告失访率3.3%。在研究基线方面, 纳入的研究均有很好的纳入标准和排除标准。在诊断标准方面, 5个研究均采用病理诊断标准。Meta分析可能存在各种偏倚, 包括抽样偏倚、选择偏倚和研究内偏倚。其中发表偏倚对Meta分析结果的真实性和可靠性影响较大, 特别是纳入的研究以小样本为主时, 会导致Meta分析效应合并值被高估, 甚至使结论逆转, 产生误导。漏斗图是最常用的判断是否有发表偏倚的方法。理论上纳入Meta分析的各个独立研究的效应的点估计在坐标轴上的集合应该呈一倒立的漏斗形。如果漏斗图不对称或不完整, 则提示可能存在发表偏倚。漏斗图最大的优点是简单易行, 缺点是只能对结果作定性判断[16]。本文采取漏斗图估计发表偏倚, 结果发现基本分布在图形的中部, 两侧基本对称。本文纳入文献较少, 可能会得出阴性结果, 但对引入的5篇文献从分组方法、盲法、是否将所有研究的病例纳入分析、研究基线、诊断标准等方面进行质量评价, 得分均在8分以上, 纳入文献的质量比较高, 最大程度上避免了偏倚, 保证了外在真实性。本文进行异质性检验后, 采取固定效应模型对试验组和对照组的1年生存率和局部控制率进行分析, 提示差异无统计学意义。本次Meta分析显示对食管癌根治性放疗而言, 大野照射与小野照射相比, 并没有提高患者的1年生存率和局部控制率, 其结果尚需大规模前瞻性随机对照临床研究进一步证实。

4 结 论

通过Meta分析认为, 以大野照射为基础的试验组与对照组相比较, 大野照射对提高食管癌患者的1年生存率、1年局部控制率仍不明确; 试验组增加了患者放射性肺炎、放射性食管炎的发生率。因此有必要开展大规模、随机、对照临床试验进一步明确大野照射对食管癌患者的生存率和局部控制率的影响。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献
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