众所周知,肉瘤、卵巢癌以及神经母细胞瘤等肿瘤非常难以治疗,很多患者在确诊此类肿瘤后很快死亡。很多因素会导致治疗耐药。有些肿瘤是因为位于药物不易到达的作用部位,还有一些肿瘤是因为获得性染色体改变,使其逃避治疗或治疗对其不起作用。今年公布的研究结果体现了对肿瘤复杂生物学特性的深入研究是如何指导克服耐药的。

阻断肿瘤生长生存所必须的分子通路中的多个靶点是一个潜在有效克服耐药的策略。这个策略可通过使用多靶点药物实现,如已证实对胃肠道间质瘤和转移性结直肠癌有效的新药Regorafenib,又如可能对儿童神经母细胞瘤和间变性大细胞淋巴瘤有效的Crizotinib,以及可能减缓甲状腺髓样癌进展的Cabozantinib。这个策略亦可通过针对同一通路的双药或多药联合使用来实现。今年有三个改善乳腺癌患者预后的报告采用了此策略[两类抗人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2, HER2）药物的联合使用以及联合芳香化酶抑制剂和mTOR抑制剂]。既往有试验显示联合mTOR抑制剂和胰岛素样生长因子受体（insulin-like growth factor receptor,IGF-R）抑制剂可以延缓对标准治疗方案耐药的转移性肉瘤的进展。

而且,酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors,TKI）类药物中的新一代靶向药物对耐药的白血病（Ponatinib和Ibrutinib）、软组织肉瘤（Pazopanib）和乳腺癌（Lapatinib）有不错的疗效。

肿瘤学正在快速地过渡到精准用药阶段,医生根据患者的基因型和肿瘤的生物学特性个体化用药。正如没有两个患者是相同的一样,亦没有两个肿瘤是完全相同的。有时基因的多态性对肿瘤的生物学行为不起决定性作用,但有时多态性又可以提示某种治疗方案的特殊疗效。今年有一项重要的研究显示,同一肿瘤内部以及同一患者的原发灶和转移灶之间染色体基因型存在很大的变异。现在研究者认识到极小的基因型差异足以导致一种药物对一种肿瘤敏感,而对另一肿瘤耐药。

两个大规模的基因谱分析研究对1 000多个肿瘤细胞系的染色体拍照,描述了人类肿瘤的很多组织类型和基因变异及各自对不同抗肿瘤药物的反应性。这些信息可促进合理用药的发展,加速新的个体化治疗的发现。肿瘤基因组计划的最新研究结果证实了结肠癌存在潜在的新药靶点,揭示了表观遗传调控对肿瘤细胞生存的决定性作用,并建议了预测卵巢癌患者化疗疗效的新技术。此报告中的其它一些重要研究还指出早期鉴定耐药患者的必要性,可早期改用其它可能有效的治疗方案,避免接受无效的治疗及承受不必要的副作用。

据估算,有将近1/3的肿瘤是可以避免的。预防肿瘤的主要方法包括改变生活饮食习惯以及通过筛查早期发现。

尽管常规筛选可以大大降低宫颈癌等肿瘤的发病率和死亡率,但是其它很多肿瘤的筛查价值不详。事实上,在某些情况下,筛查的风险,比如假阳性导致的不必要治疗,远大于患者从中的获益。

比如,今年的一项研究发现可屈性乙状结肠镜检查（用于检查直肠和低段结肠）可降低结肠癌的发病率和死亡率,这些发现支持可屈性乙状结肠镜检查在结肠癌中的推广,但是我们也需要开展更多的研究探究可屈性乙状结肠镜检查与结肠镜检查的性能优劣。而且,另一项大规模研究显示,每年的胸部X线检查并没有减少总人群的肺癌死亡率。

由于大型临床试验取得令人鼓舞的结果,2011年10月到2012年10月,美国食品药品监督管理局（food and drug administration,FDA）批准了7个新的抗肿瘤药物,并扩大了5个已批准药物的适应证,为患肿瘤某种亚型的患者提供新的治疗方案,如骨髓瘤 （Carfilzomib）,白血病 （Liposomal Vincristine）, 乳腺癌（Pertuzumab和Everolimus）,皮肤癌（Vismodegib）,前列腺癌（Enzalutamide）,胃肠道间质瘤（Imatinib Mesylate）,结肠癌（Cetuximab、 Zivaflibercept和Regorafenib）,肾癌 （Axitinib） 和软组织肉瘤 （Pazopanib）。

几乎所有新获批的药物都是靶向药物,即它们都是用来阻滞跟肿瘤生长有关的特定蛋白。Vismodegib是FDA批准的第一个靶向Hedgehog信号通路的药物,此通路在组织的生长和修复中有很重要的作用。Vismodegib已在结肠癌、胃癌、前列腺癌中开展临床试验。

这份报告已是ASCO发行的第8期年度报告,旨在总结临床肿瘤研究的重大进展,并突显此领域新的发展方向。通过总结本年度临床研究和临床治疗的重大进展,概括已公布的抗癌进展。

本报告由21位在相关领域经验丰富的资深肿瘤学家指导发行。编委们总结了一整年（2011年10月至2012年9月）发表在科学或医学同行评议杂志以及在主要学术会议上报告的研究。

此报告将进展分为重大进展和值得关注的进展。上一年度改变临床实践、已经由同行评议期刊刊出和/或FDA批准的治疗进展称为重大进展。值得关注的进展包括有前景但是由于药物还没有经FDA批准或者相关信息只有摘要（比如还没有在同行评议期刊发表）,还不能立即用于临床实践的进展。

这份报告总结的研究涵盖了临床研究的方方面面：流行病学,预防,筛查,早期诊断,治疗（包括手术、化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗和个体化治疗）,患者和幸存者的治疗（包括临终关怀、高龄患者治疗）,生物靶点,肿瘤生物学特征,肿瘤的差异性。

ASCO是代表肿瘤医生的国际领先专业组织,有3万多名会员,通过学术会议、教育规划和同行评议期刊来提高肿瘤治疗水平。

血液和淋巴系统的肿瘤包括白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。最常见的血液肿瘤是白血病,包括急性淋巴细胞白血病（acute lymphocytic leukemia, ALL）、慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL）、急性髓细胞性白血病（acute myelogenous leukemia, AML）、慢性髓细胞性白血病（chronic myelogenous leukemia, CML）。

今年,研究者报道了关于新的化疗、靶向药物、抗体以及抗体联合药物的临床试验所取得的令人鼓舞的结果。一项试验重新激起人们对以前一种治疗AML药物的兴趣,它提出了新的安全且有效的剂量方案。大规模临床试验的远期结果证实,套细胞淋巴瘤和惰性淋巴瘤抗体化疗联合比标准的抗体化疗联合方案更安全有效。最终,三个早期临床试验的结果都提示了耐药的CML、ALL和CLL新的治疗方法的良好前景。

重大进展

来那度胺维持治疗延缓多发性骨髓瘤干细胞移植后的复发

大剂量化疗极大地改善了多发性骨髓瘤患者的预后。但是,绝大多数患者在大剂量化疗和干细胞移植后10年内复发,因为化疗并不能根除所有的骨髓瘤细胞。已经探寻了一些控制移植后残留骨髓瘤细胞生长的治疗方法（维持缓解期）,但是疗效不确定、毒副反应大阻碍了其临床应用。

然而,今年的两个以安慰剂为对照组的Ⅲ期临床试验指出,来那度胺可能可以延缓干细胞移植后多发性骨髓瘤患者的复发。第一个研究将615例小于65岁的患者随机分配到来那度胺维持治疗组和安慰剂维持治疗组,服药直至复发。来那度胺组平均复发时间是41个月,安慰剂组是23个月。随访4年后,两组均有超过70%的患者生存。第二个临床试验将460例小于71岁的多发性骨髓瘤患者随机分配到来那度胺组和安慰剂组。来那度胺组的中位疾病进展时间是46个月,安慰剂组为27个月。来那度胺还提高了总生存率：来那度胺组有35位患者死亡,而安慰剂组有53位患者死亡。两个研究中来那度胺组所有患者均有临床获益,其与患者的年龄、既往来那度胺使用史和疾病分期无关。但是来那度胺相比安慰剂有更多副反应并且第二肿瘤发生率高（7%~8% vs. 3%~4%）。这些结果为来那度胺维持治疗延长患者的无进展生存期（progression-free survival,PFS）提供了强有力的证据。但是考虑到总生存获益不确定和治疗相关的风险（骨髓增生异常综合征和AML）,我们必须谨慎地权衡利弊,使患者的生存和生活质量都能最大程度地获益。来那度胺与骨髓瘤患者第二肿瘤发生的关系有待进一步评估。

值得关注的进展

吉妥珠单抗奥唑米星加标准化疗延长老年AML患者的生存期

吉妥珠单抗奥唑米星在2000-2010年间被广泛用于治疗AML,2010年被从市场撤回,因为人们意识到它并没有比标准治疗方法在重大风险（包括死亡）方面体现出更多优势。吉妥珠单抗奥唑米星由与靶向CD33的抗体相结合的抗肿瘤抗生素Calicheamicin组成,CD33蛋白位于绝大多数不成熟的AML白细胞和骨髓前体细胞表面。

研究者今年还报道了一个探讨吉妥珠单抗奥唑米星联合标准诱导（初始）化疗和巩固治疗是否可以提高高龄AML患者预后的Ⅲ期临床试验。巩固治疗用以杀灭初始治疗后仍残留体内的肿瘤细胞。

研究中包含280名50~70岁新诊断为AML的患者,随机分为单独化疗组或化疗加吉妥珠单抗奥唑米星组。在诱导治疗期间,以新的方案给予患者吉妥珠单抗奥唑米星;在巩固治疗期间,给予低剂量吉妥珠单抗奥唑米星。2年后,吉妥珠单抗奥唑米星组保持无疾病患者的比例是单纯化疗组的2倍（40.8% vs. 17.1%）。吉妥珠单抗奥唑米星组患者的总生存率和无复发生存率亦显著提高（53.2% vs. 41.9%和50.3% vs. 22.7%）。但是在高风险亚组患者中并没有观察到此优势。

尽管加入吉妥珠单抗奥唑米星增加了化疗相关的血液学毒性,但是与之前研究不同的是,该研究并没有发现缓解期诱导治疗导致死亡增加。这项研究以及2011年12月美国血液病协会第53届年会报道的其它三个试验显示,化疗联合吉妥珠单抗奥唑米星似乎可以改善高龄AML患者的预后,甚至可以延长其生命。吉妥珠单抗奥唑米星目前仅可用作试验药物。辉瑞公司正在考虑这个重要的、用于高龄AML的抗体偶联药物的后续发展规划。

新的化疗-抗体组合可以减缓淋巴瘤的进展

套细胞淋巴瘤是一种少见却难治的淋巴瘤。即使治疗,患者确诊后的中位生存期只有3~6年。一种称为苯达莫司汀的化疗药物与利妥昔单抗联用,曾被用于治疗复发的套细胞淋巴瘤和惰性淋巴瘤,但对既往未接受治疗的有效性不详。

苯达莫司汀加利妥昔单抗（B-R）对比环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松（CHOP）加利妥昔单抗（CHOP-R）治疗514例惰性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤患者的Ⅲ期试验的长期结果今年公布。患者的中位年龄是64岁。研究者发现B-R延长了3年中位疾病进展时间（B-R组69.5个月vs. CHOP-R组31.2个月）,且耐受性优于CHOP-R组。两组的总生存期（overall survival,OS）没有差异,部分原因是接近一半持续进展的CHOP-R组患者接受了B-R治疗,而且惰性淋巴瘤的生存期比较长（10~15年）。

此项研究证明,对既往无治疗的惰性淋巴瘤和高龄套细胞淋巴瘤患者,B-R优于标准治疗方案（如CHOP-R）。该研究的最终结果的公布有望改变临床实践,尤其是在CHOP-R方案广泛使用的美国。

Ponatinib可有效治疗耐药的CML和ALL

BCR/ABL TKI的应用,改变了CML和Ph阳性ALL的治疗。但是有BCR/ABL蛋白T315I特殊突变的患者对此类TKI耐药。然而,正在开展的一个Ⅱ期试验的结果显示,一个新的、设计合理的TKI Ponatinib对此类患者有效。

在这个研究中,入组的449名患者几乎都经历了包括BCR/ABL TKI在内的二线甚至更多线的治疗,并且失败。65%的CML慢性期的患者缓解,37% Ph阳性、伴T315I蛋白的ALL有血液学的反应（健康血细胞计数的恢复）。这些结果说明Ponatinib对这两类患者有效。

一个小型试验提示高龄CLL患者有新的可能有效的初始治疗方案

CLL的标准治疗药物是氟达拉滨,对高龄患者有效但是会导致严重的副反应,甚至是治疗相关死亡。因此,高龄CLL患者急需有效且毒副反应小的药物。一个ⅠB/Ⅱ期研究的中期结果显示,一种新的候选药物可能可以满足这个临床需求。

这项研究纳入31名患者,服用试验药物Ibrutinib。该药的靶点是Bruton酪氨酸激酶,可以阻滞肿瘤细胞的分裂和转移。试验分别在复发、耐药以及既往没有治疗的CLL患者中评估Ibrutinib的两种剂型。患者的中位年龄是71岁,3/4的患者大于70岁。在低剂量组,患者经10.7个月（中位时间）的观察, 26例患者中的19例（73%）肿瘤有缩小,8%的患者完全缓解。高剂量组并没有比低剂量组显示更好的疗效。这说明我们应该将Ibrutinib作为高龄CLL患者的首选治疗方案（或单用或与其它如单抗联用）进行深入研究。

免疫治疗使复发/耐药的ALL患者获得完全缓解

B前体细胞性ALL是最常见的ALL亚型。高龄复发/耐药的B前体细胞性ALL患者的预后很差,60岁以上只有不到10%的患者可以长期生存,急需新的有效的治疗药物。Blinatumomab是一个很有前景的新药,一个小型Ⅱ期临床试验的结果评估了该药的安全性和有效性。Blinatumomab是一种调节患者自身白细胞（T细胞）攻击CD19阳性肿瘤细胞的单抗。该研究入组25名患者,其中17例（68%）患者治疗后获得完全缓解。最初治疗的18例患者疗效持续7.1个月,6例患者复发。由于这项研究中报道了出乎意料高的缓解率和良好的安全性,研究者已经着手在全球范围内推行更大规模的试验来验证此结果。

FDA批准了用于治疗耐药多发性骨髓瘤的靶向药物

今年7月FDA批准了用于治疗多发性骨髓瘤患者的新的蛋白酶抑制剂Carfilzomib,该药用于既往接受包括硼替佐米和免疫调节剂在内的至少两种以上药物治疗后疾病进展的患者。

FDA批准了长春新碱脂质体用于治疗Ph阴性的ALL

今年8月FDA批准了硫酸长春新碱脂质体注射液用于治疗Ph阴性ALL、复发次数≥2或者接受过二线甚至多线抗白血病治疗的患者。这是重要的里程碑,因为这群患者目前尚无其它标准治疗方案。

过去的10年里,乳腺癌的死亡率大大下降。但是乳腺癌仍然位于美国女性肿瘤相关死亡的第二位,晚期和转移性乳腺癌相当难治。

今年有3个试验为转移性乳腺癌的治疗带来重大进展。两个试验报道,新的靶向药物联合极大改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后。另一个研究显示,激素联合靶向治疗对激素受体阳性的晚期乳腺癌患者有效,支持FDA批准新的靶向药物。靶向药物的疗效促使我们关注肿瘤潜在的生物学行为并将其结果转化为临床应用的价值。

而且,乳腺癌组织基因型分析已取得重要进展。3个大规模的染色体研究确定了新的乳腺癌亚型,并发现了包括芳香化酶耐药相关的基因突变在内的潜在治疗靶点。这个研究加深了人类对乳腺癌基因多态性的认识,为新药研发和药物疗效的决定因素开辟了一条新路。

重大进展

新型单抗延长HER2阳性的转移性乳腺癌的生存期

一个国际Ⅲ期随机临床试验证实,对曲妥珠单抗无反应的HER2阳性的转移性乳腺癌患者,试验药物的疗效要优于目前的标准治疗药物。该试验药为T-DM1,包括两个靠化学键结合的药物：曲妥珠单抗（抗HER2抗体）和化疗药物DM1（Emtansine）。T-DM1有双重抗肿瘤效果。抗体本身可以抑制HER2阳性的乳腺癌细胞,同时可以选择性地把DM1带到这些细胞,从而使正常细胞的毒副作用减少。进入细胞后,DM1跟曲妥珠单抗分离,抑制肿瘤细胞分裂。

上述试验在991例接受过标准化曲妥珠单抗治疗后进展、HER2阳性、局部晚期或者转移性乳腺癌女性患者中开展,比较T-DM1对比卡培他滨和拉帕替尼（XL）的疗效。T-DM1延长了中位无病生存期（9.6个月vs. 6.4个月）。而且,治疗2年后,T-DM1组的中位生存率高于XL组（64.5% vs.47.5%）。中期分析显示,T-DM1组的中位生存期为30.9个月,XL组为25.1个月。此研究提示T-DM1可能是HER2阳性乳腺癌患者的一个新的有效选择。该药正在接受FDA审查,以期用于HER2阳性转移性乳腺癌的治疗。评价T-DM1在新确诊和治疗过的HER2阳性患者中的疗效的Ⅲ期临床研究目前已经开展。

有临床试验发现,一线治疗中HER2靶向药物双药联合优于单药,这一发现促进新药获批

尽管曲妥珠单抗改善了HER2阳性患者的预后,但是绝大多数晚期患者最终仍会耐药。一个今年公布的Ⅲ期临床试验的结果认为曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（另一种抗HER2抗体）+化疗（多西紫杉醇）可克服或者延缓既往未经治疗患者的耐药。

包含曲妥珠单抗和多西紫杉醇的药物联用相比标准治疗方案而言,可显著延缓转移性乳腺癌的进展。一项临床试验将808名患者随机分为：接受多西紫杉醇联合安慰剂+曲妥珠单抗治疗组或者联合帕妥珠单抗+曲妥珠单抗为一线治疗组。对照组的中位PFS是12.4个月,帕妥珠单抗组为18.5个月。帕妥珠单抗并没有增加很严重的毒副反应。基于此,2012年6月8日,FDA批准帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和多西紫杉醇作为HER2阳性转移性乳腺癌患者的一线治疗方案。

芳香化酶抑制剂联合靶向治疗延缓绝经后激素受体阳性的晚期乳腺癌患者的疾病进展

抑制体内雌激素产生的芳香化酶抑制剂被用来治疗受雌激素驱动（激素受体阳性）的晚期肿瘤。然而不幸的是绝大多数的晚期乳腺癌患者尽管接受芳香化酶抑制剂治疗,仍不可避免地会出现疾病进展。最近研究发现了导致芳香化酶抑制剂耐药的关键分子—mTOR,于是研究者猜测阻滞mTOR通路可能可以克服耐药。

为了验证此假说,一个随机Ⅲ期临床试验入组了724名激素受体阳性、接受芳香化酶抑制剂治疗后进展的晚期乳腺癌患者,比较芳香化酶抑制剂依西美坦+mTOR抑制剂依维莫司与依西美坦+安慰剂的疗效。研究者发现药物联合将PFS延长了2倍多：依西美坦+依维莫司组女性的疾病进展时间是10.6个月,依西美坦+安慰剂组是4.1个月。但是依维莫司的加入增加了总的毒副反应,所以对接受联合治疗的患者应多加留意。

基于此,2012年7月20日,FDA批准依维莫司与依西美坦联合用于治疗绝经后女性激素受体阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌。

值得关注的进展

早期HER2阳性乳腺癌患者,双药联合的疗效仍然优于单药

另外一个Ⅲ期临床试验今年公布的结果显示,早期乳腺癌患者术前接受曲妥珠单抗+TKI拉帕替尼治疗（新辅助治疗）的疗效提高。目前,这样设计的标准治疗方案是化疗联合一种抗HER2药物（曲妥珠单抗）。在这个关键的试验中,455例HER2阳性的原发性乳腺癌女性患者随机分为接受多西紫杉醇联合单药曲妥珠单抗或单药拉帕替尼治疗组或联合双药（曲妥珠单抗+拉帕替尼）组。联合双药组患者的缓解率（51%）远远高于联合单药曲妥珠单抗组（29%）或拉帕替尼组（25%）。某些副反应包括严重腹泻,在拉帕替尼组和联合双药组比曲妥珠单抗组更常见。这些研究说明,对HER2的双重抑制是HER2阳性乳腺癌患者的一个很有前景的术前治疗方案。曲妥珠单抗联合拉帕替尼作用于术后患者（辅助治疗）的临床试验已经完成入组,结果尚待时日。

有研究揭示染色体的改变导致部分乳腺癌患者对常规治疗耐药

雌激素受体阳性的乳腺癌患者的治疗转归有很大的不同。今年,全基因组分析结果的公布,有助于加深人类对基因组特征的了解,发现了跟治疗成功相关的因素,特别是跟芳香化酶抑制剂疗效相关的因素。

研究者分析了77例治疗前的肿瘤标本,这些标本采自入组临床试验、雌激素受体阳性、术前接受芳香化酶抑制剂的乳腺癌患者。18个基因存在大的变化,其中包括跟5种血液病相关的5个基因。

进一步的研究明确了可能促进芳香化酶抑制剂耐药的DNA复制和修复通路。比如,超过1/3的耐药肿瘤在TP53信号通路上存在突变。另外, MAP3K1基因的突变跟芳香化酶抑制剂好的疗效相关。这项研究把肿瘤基因突变和临床结局结合的成果又推进了一步。最终,这项工作会促进基因研究指导个体化治疗的应用。

乳腺癌基因组探针和基因转录的研究提出新的临床亚组

最近一个研究提出一个新的乳腺癌患者分类方法,此方法基于肿瘤基因拷贝数和表达水平的改变。研究者分析了大约2 000名原发性乳腺癌患者（包括所有已知的亚型）的基因改变和基因表达方式,并分析了长期临床随访的数据。发现了临床结局截然不同的新亚组,比如新的高危、雌激素受体阳性亚组,这些患者有与乳腺癌进展相关的基因。此研究之所以重要,是因为它对加深基因拷贝数异常如何影响乳腺癌基因表达的理解提供了更明确的框架,并有利于在未来的研究中发现新的患者亚组。

中枢神经系统肿瘤包括脑和脊髓的肿瘤。今年在识别预测性分子标志物的领域中有所进步,分子标志物增强了医生对某些脑肿瘤患者的个体化治疗的能力。首先,两个Ⅲ期试验提出胶质瘤患者染色体异常可以预测化疗疗效。恶性星形细胞瘤是最常见的胶质瘤,另外一个研究是治疗患有该病的老年患者,检测分子标志物O⁶甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（O⁶-methylguanine DNA- methyltransferase, MGMT）来预测这组患者的放疗与化疗疗效。

其它主要的结果提示了下一个智能临床癌症研究的临床试验规模可以更小、更快和更有效,从而使患者能更快地接受到新的治疗方法。

值得关注的进展

基因标志物与少突神经胶质瘤患者更好的治疗反应和更长的生存期相关

间变性少突神经胶质瘤（anaplastic oligodendroglioma,AOD） 是成人中最常见的主要脑肿瘤类型,它包括一小部分胶质瘤患者。AOD患者的化疗效果好,特别是1p和19q染色体缺失的患者,但是仍不清楚在放疗的基础上增加化疗是否能延长OS。两项长期随访研究的结果提示,虽然综合治疗在1p/19q染色体缺失的患者中疗效有限,但是它能抑制肿瘤的生长、延长生存期。

在第一项研究中,AOD的患者随机分成两组,一组患者148例,予PCV（甲卞肼、环己亚硝脲和长春新碱）化疗序贯放疗,另一组患者143例,单纯放疗。中位随访时间11.3年时,联合治疗组的疾病进展时间是2.5年,单纯放疗组的疾病进展时间是1.7年,但是两组患者的中位OS相似。然而,一项报告分析的结果显示1p/19q染色体缺失的患者联合治疗的生存期是8.7年,没有染色体缺失的患者是2.7年。而且,1p/19q染色体缺失的患者予PCV化疗序贯放疗的生存期是14.7年,单纯放疗的生存期是7.3年。另外一个Ⅲ期试验是对AOD患者进行的长期随访,结果支持上述的数据。

在第二项研究中,368例新确诊的AOD患者随机分为两组,一组单纯放疗,一组予放疗序贯PCV化疗。PCV化疗和放疗联合组的中位疾病进展时间是24.3个月,单纯放疗组的中位疾病进展时间是13.2个月,对于1p/19q染色体缺失的患者也是放疗联合PCV化疗的OS比单纯放疗长。联合治疗似乎可使1p/19q染色体缺失的患者获益。对于这些病人来说,放化疗与单纯放疗相比,前者可以降低44%的死亡率。

另外两个分子标志物是无活性的（沉默）的 MGMT和突变的异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase, IDH）基因,它们与AOD患者化疗效果好有关。这个研究发现在这些患者中如果有无活性的 MGMT和突变的 IDH,对他们进行PCV化疗联合放疗,可以延长OS。

总的来说,这两项试验的结果将会改变1p/19q染色体缺失的AOD患者的治疗方式,用放化疗代替单纯放疗。

基因标志物有助于老年患者选择放疗还是化疗

最近的流行病学数据显示,老年人恶性胶质瘤的发生率在增高。目前星形细胞瘤和恶性胶质瘤老年患者的标准治疗方案是手术或者经活检明确病理诊断后进行放疗。这些患者能否从化疗中获益仍未明确。

今年的一个临床试验结果提示,替莫唑胺化疗将有可能起到与放疗相同的疗效,甚至某些情况下会比放疗的效果更好,并且可通过分子标志预测疗效。在这项研究中, 373例患者是胶质母细胞瘤,39例是间变性胶质细胞瘤,所有患者的年龄均大于65岁,随机分为两组,一组放疗、一组替莫唑胺化疗。虽然两组的中位OS没有差异,但是进一步的分析显现 MGMT基因的患者生存期较长;替莫唑胺化疗组患者的生存期比放疗组的长。相反,没有 MGMT基因的患者则是放疗组的生存期比替莫唑胺化疗组更长。

这些结果提示对于胶质母细胞瘤和高级别星形细胞瘤的老年患者,个体化治疗方式可以根据 MGMT基因的情况而定（放疗或者化疗）。

新的临床试验设计方法使我们迅速发现罕见疾病

今年两个新的临床试验设计有重大验证,并越来越多地应用在中枢神经系统肿瘤的研究中。新的设计只需要较少的患者,同时节省时间和资金,最重要的是能使患者更快地从新治疗方法中获益。

第一个临床试验设计称为贝叶斯试验设计,使用累加的实时研究数据指导试验过程。这种灵活性增加了患者分配到治疗组的概率,治疗组体现证据的效力。贝叶斯设计与传统的试验设计相比,可否只需要较少的患者就可以回答科学的问题?为了验证这个问题,研究者在4个Ⅱ期试验中回顾性应用自适应随机选择的患者数据进行分析,纳入者都是复发胶质母细胞瘤。研究者认为贝叶斯设计如果应用于那些研究,每个试验只需要少于30例患者（大约1/3）就可以达到相同的科学结果。

第二个新的临床试验设计是析因设计,它对于测试新药（包括靶向药物）联合以及联合用药中个体化药物的影响,是一个有效的检验方法。析因设计成功地应用于最近的Ⅱ期研究中,该研究是为了验证替莫唑胺联合某些药物可否改善患者的疗效。在这项研究中,175例初诊为胶质母细胞瘤的患者随机分配成8组,每组接受不同替莫唑胺联合治疗方案中的一种,共8种治疗方案。研究者可以从析因设计中确定每种药物对结果的影响,4 个治疗组的治疗方案包含药物,另外4个组没有药物。此外,也能够比较3种药物与2种药物联合治疗的疗效。虽然没有任何1种药物的疗效能够超越替莫唑胺,但是在替莫唑胺的基础上加上异维甲酸的效果明显比单独用替莫唑胺的疗效更差。这项研究表明析因设计对测试药物联合是合适的,与传统的随机Ⅱ期研究相比,它在统计上只要求大约50%或者更少的病例数。

这些早期报道阐明了自适应随机对照的可行性,表明这个领域将站在检验和开发恶性脑瘤新治疗方法的最前沿。

总之,这些突出研究清晰地表明脑肿瘤的研究正在步入新的认识时代——即我们已认识到同一组织学分型的脑肿瘤,其特征也不同。此外,间变性少突胶质细胞瘤预测指标的确立导致以分子标志物为基础的新的治疗标准的确定。同样地,预后指标的建立,例如 MGMT的突变,有助于为患胶质母细胞瘤的老年病人选择合适的治疗方案。展望未来,新的临床试验设计需要将分子标志物与对快速发展的靶向药物的评价进行有效整合。

胃肠道肿瘤包括食管、胃、肝脏、胰腺、胆道、小肠、阑尾、结肠、直肠和肛管的肿瘤。今年,研究者报道了晚期结直肠癌治疗的重要进展,治疗上单独用新的靶向药物和新的生物制剂联合细胞毒药物治疗（该药物杀死肿瘤细胞）。另外一个研究报道,食管癌和胃食管结合部癌患者术前化疗+放疗有显著的生存期获益。

重大进展

术前化疗+放疗可以使食管癌和胃食管结合部癌患者的OS延长1倍

食管癌是一个最常见的致死性癌症,全世界每年死于该病的人数超过40万。虽然有部分患者的肿瘤病灶可以手术完全切除,但是有大约25%患者因不能手术治疗效果很差。根据一个早期临床试验的阳性结果,研究者开展了Ⅲ期临床试验,旨在验证术前化疗和放疗能否提高手术的成功率并延长患者的生存期。在试验中,入组者为食管癌和胃食管结合部癌的患者,病理为腺癌、鳞癌或大细胞未分化癌,随机分为两组,一组接受术前放化疗（卡铂+紫杉醇）,共178例,一组接受单纯手术治疗,共188例。今年,研究者报告了术前治疗有实质性的好处：29%的患者完全缓解,术前放化疗组的中位OS是49个月,另一组是24个月,术前放化疗组死亡率降低35%。术前放化疗的毒性很小。这些结果将会改变食管癌和胃食管连接部癌的治疗标准,提供了更多可行的治疗方案。

Regorafenib延长转移性结直肠癌的OS

Regorafenib是一个多靶点试验性药物,它可以阻止肿瘤细胞和血管的生长。这个药物在临床前研究已经显示了潜在的抗瘤作用,目前在各种类型的肿瘤（肉瘤）临床试验中进行测试。

今年,研究者报告了一项Ⅲ期临床试验结果,该结果拟验证晚期转移性结直肠癌患者经过标准治疗后使用Regorafenib能否延长OS。这项国际临床试验（确切来说是标准治疗失败的结直肠癌Regorafenib或者安慰剂治疗）将患者随机分为两组,一组用Regorafenib并给予最佳支持治疗,共505例,另一组用安慰剂并给予最佳支持治疗,共255例。中期分析的结果显示,用Regorafenib治疗的中位OS（6.4个月）比用安慰剂（5.0个月）长,这有显著的意义。根据这些令人鼓舞的成果,试验不再允许患者接受安慰剂治疗,而要改用Regorafenib治疗。今年9月,FDA批准晚期结直肠癌经过标准治疗后出现转移的患者用Regorafenib治疗。

值得关注的进展

贝伐单抗作为转移性结直肠癌患者的二线治疗可以延长OS

化疗加贝伐单抗是治疗转移性结直肠癌的一线标准治疗方案。未曾使用过贝伐单抗治疗患者的二线治疗方案仍可用贝伐单抗。但是在今年以前,贝伐单抗+化疗作为一线方案治疗后出现疾病进展,再用贝伐单抗作为二线治疗的方案能否获益仍未明确。

为了回答这个问题,研究者设计了一个临床试验,纳入对象是不能手术的转移性结直肠癌患者,停止使用贝伐单抗和化疗药物3个月内出现病情进展。在这个研究中,患者经随机分组,一组接受贝伐单抗+化疗,共409例,另一组单独化疗,共411例。今年,研究者报告了最初的试验结果,贝伐单抗+化疗治疗的中位OS是11.2个月,单独化疗是9.8个月,前组比后组长。联合治疗也能延长疾病进展时间。随机对照研究的结果支持在患者一线方案贝伐单抗+化疗治疗病情进展后继续用贝伐单抗。该结果也证实在一线方案治疗后的贝伐单抗的循环应用是一个可以延长生存期的物有所值的治疗方案,预期在欧洲和北美应用不一样。

Ⅲ期结肠癌的标准辅助化疗加上西妥昔单抗并没有改善疗效

大约一半的Ⅲ期结肠癌患者（癌症已扩散至结肠周围的淋巴结,但是没有到身体其他部位）的治疗方案是手术和术后辅助化疗,目前正努力提高其治愈率。术后化疗方案FOLFOX（亚叶酸、氟尿嘧啶和草酸铂）已经证实可以降低患者的复发率并提高总生存率。

今年,研究者报道了Ⅲ期研究的结果,评估在FOLFOX的基础上加靶向药物西妥昔单抗能否改善患者的生存。西妥昔单抗之前是用在转移性结肠癌的患者,而且这些患者都没有 KRAS基因的改变,西妥昔单抗可以单独或者和伊立替康联合应用在转移性结肠癌上。2012年6月,FDA批准在没有 KRAS基因突变的转移性结肠癌的患者也可以用FOLFIRI（氟尿嘧啶、亚叶酸和伊立替康）来作为一线治疗方案。这项试验纳入了2 686例Ⅲ期结肠癌患者,结果显示没有 KRAS基因突变的患者,单独用FOLFOX的生存率是74.6%,FOLFOX联合西妥昔单抗的生存率是71.5%;而有 KRAS基因改变的患者,单独用FOLFOX的生存率是67%,FOLFOX联合西妥昔单抗的生存率是65%。这个结果提示西妥昔单抗不能用于手术后的Ⅲ期结肠癌患者,并强调需要更深刻理解晚期结肠癌的不同肿瘤生物学行为。

研究发现转移性结直肠癌患者可能从化疗获益的预测因子

晚期结直肠癌患者进行手术切除时很容易出现肝脏转移。最近的一项临床试验提示患者手术期间予FOLFOX化疗（围手术期化疗）比单独手术延长了肿瘤进展时间。

临床试验回顾性分析342例患者,结果表明FOLFOX似乎使有肝转移的结直肠癌患者获益,这些患者的肿瘤标志物癌胚抗原（carcinoembryonic antigen,CEA）增高,体重指数低于30,可以完全正常活动。在CEA增高的患者中,接受围手术期化疗其3年疾病进展率为35%,而单独手术治疗的3年疾病进展率为20%。

FDA批准西妥昔单抗联合FOLFIRI化疗治疗转移性结直肠癌

今年7月,FDA批准西妥昔单抗联合FOLFIRI化疗成为 KRAS突变阴性而 EGFR表达的转移性结直肠癌的一线治疗方案。在化疗的基础上加西妥昔单抗能延长患者的OS和PFS。

FDA批准转移性结直肠癌FOLFIRI化疗联合应用Ziv-aflibercept针剂

今年8月,对含奥沙利铂化疗方案耐药的或者用含奥沙利铂方案化疗后病情进展的结直肠癌患者,FDA批准用生物针剂Ziv-aflibercept联合FOLFIRI治疗。这个新的靶向治疗方案可延缓这类患者的疾病进展。

泌尿生殖系统肿瘤包括前列腺、睾丸、肾脏、膀胱、输尿管和尿道等脏器的肿瘤。前列腺癌是泌尿系统最常见的肿瘤,所以是临床研究的重点。

今年,在晚期前列腺癌应用激素治疗方面有几个值得关注的进展。它们是：①研究FDA新批准的一个药物,该药物的靶点是多西紫杉醇治疗后产生去势抵抗的转移性前列腺癌的雄激素受体（前列腺癌对全雄激素阻断抵抗）。②一项研究表明雄激素合成抑制剂对没有经过化疗的去势抵抗的转移患者有临床获益。③研究对雄激素阻断的转移性前列腺癌提出了最好的治疗方案。另外,Ⅲ期临床试验的结果表明一个新型的放射性药可以给雄激素抵抗的骨转移前列腺癌患者提供一个新的标准治疗方案。

重大进展

Enzalutamide可以延长化疗后前列腺癌患者的生存期,成为新的可选的标准治疗方案

雄激素刺激前列腺肿瘤的生长。为了发挥雄激素的作用,雄激素必须和肿瘤细胞内的雄激素受体蛋白结合。以前对阻断雄激素受体活性药物的研究表明,对前列腺癌患者临床积极应用此药却没有获得生存期的优势。

今年,多国联合的EnzalutamideⅢ期试验完成了这个目标,此试验为初期化疗后进展的转移患者建立了一个新的治疗方案。Enzalutamide阻断雄激素与雄激素受体结合,并使雄激素受体迁移至细胞核内与DNA结合。该试验纳入了1 199例去势抵抗的前列腺癌患者,他们在治疗初期接受多西紫杉醇治疗。用Enzalutamide治疗的中位OS是18.4个月,用安慰剂治疗的是13.6个月。根据这样的结果,研究被终止,接受安慰剂治疗的患者改用Enzalutamide治疗。今年8月,FDA批准对曾使用过多西紫杉醇化疗的去势抵抗的转移性前列腺癌患者,仍可以用Enzalutamide治疗。

值得关注的进展

醋酸阿比特隆可以推迟未曾接受化疗的去势抵抗的转移性前列腺癌患者的进展时间

2011年,FDA批准了醋酸阿比特隆与强的松联合治疗去势抵抗的转移性前列腺癌的患者,他们的生存期比单独用强的松治疗的长,同时这类患者曾经接受多西紫杉醇治疗。但是,很多去势抵抗的前列腺癌未曾接受多西紫杉醇为基础的化疗方案。一项多国Ⅲ期研究结果今年公布,结果指出醋酸阿比特隆和强的松联合有可能给无症状的患者,或者未接受化疗的去势抵抗的转移性前列腺癌以及临床症状轻微的患者带来益处。在这项研究中,1 088例患者随机分成两组,一组接受醋酸阿比特隆和强的松,一组接受强的松和安慰剂。随访22个月后的中期分析结果表明醋酸阿比特隆延长了PFS（用醋酸阿比特隆其前列腺特异抗原增加的是11.1个月,用安慰剂的则是5.6个月）且有延长OS的趋势。与接受安慰剂的患者相比,接受醋酸阿比特隆治疗的患者也可以延迟肿瘤相关性疼痛和机能减退发生,也可以推迟使用化疗的时间。根据这些引人注目的结果,该研究揭盲,接受安慰剂治疗的患者换为醋酸阿比特隆。这是我们所认识的OS和PFS都获益的第一个随机对照试验,这个试验中的患者都是去势抵抗的转移性前列腺癌且没有接受过化疗的。

对某些前列腺癌患者进行间断性雄激素阻断治疗的疗效取得更进一步的认识

持续性雄激素阻断治疗有一系列的副作用,例如潮热、无性欲、疲乏和抑郁,这些都会降低患者的生活质量。另外,几乎所有的患者最终都会产生雄激素阻断治疗的抵抗。临床前期研究已经提示间断性雄激素阻断治疗可以推迟雄激素抵抗的发生（也叫去势抵抗）。间断性治疗可以通过减少副作用来改善患者的生活质量。一个大型的国际性Ⅲ期试验纳入3 040例转移前列腺癌患者,他们从未接受过激素治疗,该试验确定间断性雄激素阻断治疗与持续性治疗在生存期方面是否具有可比性。随访9个月后,间断性雄激素阻断治疗的中位OS是5.1年,而持续性雄激素阻断治疗的则是5.8年,这个结果表明对于激素敏感的患者而言,间断性治疗并没有比持续性治疗更有效。亚组分析表明在只有局限病变扩散（没有扩散到脊柱、骨盆或淋巴结）的患者,接受持续性治疗的中位OS是7.1年,而间断性治疗的是5.2年,这提示持续性治疗对于那些患者来说是比较好的选择。在广泛转移的患者中,持续性治疗的中位生存期是4.4年,而间断性治疗的是5年,结果是相近的。

但是,另外一个近期公布的研究表明,在将近7年的随访后,可见对于局限性前列腺癌（轻微扩散）经过放疗后用间断性和持续性激素治疗在OS上都没有显著性差异。合起来说,这些结果确定了对转移性疾病的患者用持续性激素阻断作为标准治疗方案,因为到目前为止,没有一个关于转移性疾病的临床试验表明间断性治疗能提高疗效。在轻微扩散的情况下,医生应该和患者讨论选择哪个治疗方案,因为间断性治疗有可能不像持续性治疗那样有延长生存期的优点。决定使用间断性激素阻断治疗应该个体化,并至少要以现阶段的癌症分期为基础。

镭-223延长了去势抵抗的前列腺癌骨转移患者的总生存期

前列腺癌最常见的转移是骨转移,骨转移经常有骨骼的并发症,包括疼痛、骨折和神经压迫。最近,研究者调查了α射线放射性药物镭-223的作用,镭-223特异性针对钙沉积的骨质放疗。镭-223属于α射线放射药物,因为α粒子辐射的范围很短（大约100微米）,穿透力限制在5~10个细胞直径大小,所以对周围组织的破坏很小。镭-223特别适合骨转移的患者,因为镭沉积在骨里,类似于钙的沉积。过多的镭-223可以通过胃肠道清除,这与β射线的放射药物制剂不一样,后者是通过泌尿系统清除的,这可能有利于肾功能不好的患者。

Ⅲ期随机对照临床试验,纳入人群为去势抵抗的前列腺癌患者有两处或以上的骨转移,一组615例,用镭-223治疗,一组307例,用安慰剂治疗,该试验是比较这两组的疗效。镭-223组的中位OS是14.9个月,安慰剂组是11.3个月。观察到使用镭-223患者的副作用很小。分析试验更新的数据显示,镭-223与安慰剂相比,可以减低30.5%的死亡率,骨骼并发症的发生推迟了6个月,同时改善了患者的生活质量。这些结果提示镭-223有可能成为第一个α射线放射性药物,成为去势抵抗的前列腺癌骨转移患者的一个新的标准治疗方案。

FDA批准阿昔替尼治疗耐药的晚期肾癌患者

今年1月,FDA批准阿昔替尼治疗对其它治疗无效的晚期肾癌（肾细胞癌）患者。这项批准给该病的治疗带来了新的选择。

妇科肿瘤包括子宫颈、子宫、卵巢、输卵管、腹膜、阴道和外阴的肿瘤。今年,一个多国的随机对照试验显示,在化疗的基础上增加靶向药物贝伐单抗可以改善对铂类抵抗的复发的卵巢癌患者的转归,这类患者急需更多的有效的治疗。研究者在 BRCA1和 BRCA2基因选择对卵巢癌的治疗效果上有更进一步的认识,并能鉴别新的、有效的、毒性小的标准化疗方案来治疗宫颈癌和子宫内膜癌。

重大进展

铂类抵抗的复发卵巢癌患者使用化疗+贝伐单抗比单独用化疗疗效更佳

铂类为基础的化疗是卵巢癌的初始标准治疗方案。铂类抵抗的卵巢癌定义为铂类为基础的化疗结束后6个月内出现疾病进展。患卵巢癌的妇女出现铂类抵抗后治疗方案的选择是有限的。可选择的药物包括脂质体阿霉素、拓扑替康和每周紫杉醇疗法。这些方案的有效率相对较低（相比于没有治疗的患者或者铂类药物敏感的患者来说）,缓解期短。而且,Ⅲ期随机临床试验不能显示出任何药物比另一药物具有优越性。联合治疗也不比单一疗法疗效好。

三个新的临床试验表明增加贝伐单抗可以阻止肿瘤血管的生长,铂类为基础的化疗能延长初诊或初始铂类敏感后来复发的卵巢癌患者的疾病进展时间。今年,Ⅲ期试验AURELIA提示,在标准化疗基础上加用贝伐单抗有利于提高铂类耐药的复发卵巢癌患者的疗效。该试验中,361名患者既往接受过两种以上治疗方案,随机分为两组,一组接受可选择的标准化疗方案（脂质体阿霉素、拓扑替康或者每周紫杉醇）,另一组接受化疗+贝伐单抗。接受化疗+贝伐单抗组的中位疾病进展时间是6.7个月,单独接受化疗组的是3.4个月。单独化疗组的患者病情进展后允许改用贝伐单抗单药疗法。这是我们的第一个Ⅲ期试验,表明铂类耐药的卵巢癌患者使用靶向药物和化疗药物联合治疗可以提高疗效。

值得关注的进展

BRCA1和 BRCA2突变与生存期更长和治疗效果更好相关

上皮性卵巢癌来源于Mullerian组织,包括输卵管、卵巢、子宫内膜异位和腹膜腔组织。上皮性卵巢癌有几种组织类型,包括高分化浆液性、低分化浆液性、透明细胞性、黏液性、子宫内膜样腺瘤和癌肉瘤。超过75%的晚期卵巢癌患者是高分化浆液性类型。我们认为 p53肿瘤相关基因的突变是高分化浆液性癌的特征。高分化浆液性卵巢癌也和 BRCA1和 BRCA2突变相关。 BRCA1和 BRCA2基因的改变增高卵巢癌恶化的总危险系数。两项研究都报道了今年阐述的这些突变与卵巢癌患者预后有关。

荟萃分析26项研究的数据,共纳入上皮性卵巢癌 BRCA1突变的患者909名、 BRCA2突变的304名,2 666名没有携带任何一种基因突变,结果发现携带 BRCA1和 BRCA2突变患者的生存期较没有携带者长。没有携带者的5年总生存率是36%, BRCA1突变者的是44%, BRCA2突变者的是52%。

另外一项研究评估了 BRCA1和 BRCA2突变对生存转归和多线化疗反应的影响。这是以澳大利亚人为基础的病例对照研究,登记了1 000名女性,她们都经过 BRCA1和 BRCA2基因突变的筛查。她们中的14%有生殖细胞系（遗传性）的突变,高分化浆液性卵巢癌患者23%有生殖细胞系（遗传性）的突变。调查者的记录表明,尽管用相同的方案化疗,携带 BRCA突变的患者其初始治疗和复发治疗的效果比复发的不携带该基因突变的效果好很多。 BRCA1和 BRCA2突变患者其PFS和OS都比未携带者好。

总的来说,这两项研究结果表明,这些突变是预后的重要因素,与更好的治疗疗效和更长的生存期相关。高分化浆液性卵巢癌的临床试验需要把 BRCA突变作为一个额外的分层因素来考虑。

与顺铂相比,卡铂与紫杉醇联合治疗子宫内膜癌和宫颈癌疗效相同且更安全

研究者继续探讨能提高肿瘤疗效的方法,同时减少副作用、提高患者的生活质量。两项大型研究都表明,在没有降低疗效的情况下,毒性小的药物可以用于子宫内膜癌和宫颈癌。

一项Ⅲ期大型国际研究对数据进行中期分析的结果显示,卡铂+紫杉醇（TC）与顺铂+阿霉素+紫杉醇（TAP）联合治疗标准方案相比,前者能延长OS并延迟疾病进展时间,同时前组患者的耐受性好。在这项研究中,1 381名转移性或者复发的子宫内膜癌妇女随机分成两组,一组用TC治疗,另一组用TAP治疗。TC组的中位疾病进展时间为13.3个月,中位OS为36.5个月,而TAP组的中位疾病进展时间为13.5个月,中位OS为40.3个月,这两组结果相似。这些结果提示TC将是可接受的化疗方案,特别是和新的靶向药物联合治疗。

另外一个Ⅲ期随机对照试验比较TC与紫杉醇+顺铂（TP）的疗效,TP是目前治疗ⅣB期和复发宫颈癌的标准方案,253名ⅣB期、顽固或者复发宫颈癌患者参与试验。两个方案的中位OS相似（TP组18.3个月,TC组17.5个月）。TP组的中位疾病进展时间为6.9个月,而TC组为6.2个月,也是相似的,但TC方案的毒性小。根据这些结果,治疗ⅣB期或复发的宫颈癌的合理的选择方案是TC。

头颈部恶性肿瘤发生于鼻腔、鼻窦、口腔、嘴唇、涎腺、喉或喉咽,以鳞状细胞癌为主。在美国这种肿瘤相对罕见,占所有恶性肿瘤的5%。然而,其发病率正在上升,主要是由于人乳头状瘤病毒（human papillomavirus,HPV）感染、吸烟以及大量饮酒所致。

虽然甲状腺癌也很罕见,但是在美国过去的20年中,甲状腺癌的总体发病率一直在上升,并且在所有癌症中它的发病率上升最快,其中女性比男性更常见。

在今年的一项关键性临床试验中,研究者报道了一种新的靶向药物,这种药物对甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma,MTC）——众所周知的一种难治性甲状腺癌有令人鼓舞的疗效。其他的值得关注的研究包括一项预试验发现了另外一种靶向药物,这种药物能增加原本对放射性碘（radioactive iodine,RAI）治疗抵抗的甲状腺癌患者的RAI摄取量。此外,一项小型基因治疗研究结果揭示,基因治疗可能是晚期口腔癌的一种新的治疗选择。最后,一项大型临床试验结果表明,EGFR靶向药物对HPV阴性的头颈部肿瘤有效,而对HPV阳性的肿瘤无效。

重大进展

Cabozantinib能显著延迟MTC的进展

MTC是第三种常见的甲状腺癌,占5%~8%,甲状腺癌的标准治疗主要手段——RAI治疗对MTC却无效,其治愈率远远低于其他类型甲状腺癌, 目前对MTC患者只有一种治疗方法,即Vandetanib。然而,接受这种治疗的平均疾病进展时间为23个月。

今年报道的一项Ⅲ期临床试验结果显示,有一种针对晚期或转移性MTC潜在的新治疗手段。在这项研究中,受试对象为330名进展期、不能手术、局部晚期或远处转移的MTC患者,患者随机分配接受试验药Cabozantinib或安慰剂治疗,和以往的临床试验不同,这项临床试验专门针对生长活跃的肿瘤。Cabozantinib 通过抑制三种参与肿瘤血管生成和转移过程的蛋白从而阻断肿瘤血管生成和转移。这三种蛋白质分别是：MET、血管内皮生长因子受体2和RET。受试者中大约有一半存在 RET基因改变,和安慰剂相比,这种多靶点药物将疾病进展时间延长超过7个月 （11.2个月vs. 4个月）。同时,28%接受Cabozantinib 治疗的患者肿瘤缩小,中位疗效持续时间为14.6个月,而安慰剂组没有肿瘤缩小的患者。基于这些研究结果,医药公司已经向FDA提出申请将此药用于不能手术的、晚期或转移的MTC。此外,研究者也一直在探索Cabozantinib在其他经常表达Cabozantinib靶向蛋白的肿瘤的疗效,这些肿瘤包括分化型甲状腺癌（differentiated thyroid carcinoma,DTC）、黑色素瘤、乳腺癌、肾癌、肝癌和前列腺癌。

值得关注的进展

一项小型研究发现了一种有望用于治疗RAI抵抗的转移性甲状腺癌的挽救药

90%的甲状腺癌患者为DTC,起源于甲状腺滤泡细胞,这种患者通常能通过手术联合RAI治疗而治愈。然而,由于转移性甲状腺癌患者基因组的改变,使得在高达2/3的复发或转移性DTC患者中,肿瘤细胞摄取RAI的能力受损,从而导致这些患者对RAI治疗抵抗和疾病恶化。不幸的是,目前针对这些患者的治疗方法并不持续有效,使得只有50%的转移性、RAI抵抗的DTC患者生存时间超过3年。

今年发表的一项有前景的早期临床研究结果指出,靶向药物Selumetinib 可能逆转DTC患者的RAI抵抗性。Selumetinib能阻断一种参与肿瘤细胞摄取RAI过程的蛋白质,这种蛋白质叫做丝裂原活化蛋白激酶（MEK）1/2。在这项研究中,研究者用Selumetinib作预处理,结果20名患者中有12名的RAI摄取量增多,其中有7名的增加量足以继续接受RAI治疗。总体而言,联合治疗使得5名患者肿瘤缩小,2名病灶稳定。Selumetinib的不良反应很小。

这些研究结果表明,Selumetinib能把超过1/3的转移性DTC患者的RAI摄取量提高到一个有临床意义的水平,显然尚需要更多的研究来验证这些研究的临床意义。对患者肿瘤进一步的基因分析表明,Selumetinib可能对存在 RAS基因改变的患者特别有效。

Panitumumab能提高HPV阴性的头颈部鳞状细胞癌患者的生存率

HPV感染是头颈部肿瘤的一个重要危险因素。在美国,HPV阳性口咽癌（指那些发生在喉中部的肿瘤）的发病率在上升,男性患者尤其多,以往的研究表明,HPV阳性的头颈部肿瘤患者的预后比HPV阴性的患者好。

然而,今年发表的一项大型Ⅲ期临床试验结果揭示了一个有前景的针对HPV阴性肿瘤的新治疗手段,即Panitumumab,但它并没有改善HPV阳性肿瘤患者的预后。Panitumumab是一种针对EGFR的抗体,目前已经批准用于治疗转移性结直肠癌。这项研究纳入了99名HPV阳性的复发或转移性口咽癌患者和344名HPV阴性的患者。所有的患者都为鳞状细胞癌,这是头颈部肿瘤最常见的类型,起源于头颈部内湿性面的鳞状细胞。患者随机分配接受以铂类为基础的化疗+ Panitumumab或单纯化疗。

与单纯化疗组相比,Panitumumab治疗组中HPV阴性患者的OS延长（11.7个月 vs. 8.6个月）。然而,联合治疗并没有显著延长HPV阳性患者的生存期。

化疗加用基因治疗显著延长晚期口腔癌的OS

大多数口腔癌诊断时已为晚期,长期生存率仅为45%。这些患者通常接受放疗、化疗和/或靶向治疗。近年来,基因治疗已成为晚期头颈部肿瘤的一种潜在的新治疗手段。

今年一项Ⅱ期临床试验结果显示,用基因+标准化疗治疗晚期口腔癌的肿瘤消退率很高。这项研究中,基因治疗的目标是恢复患者肿瘤中失活的 p53基因的功能, p53是一种抑癌基因,能诱导癌细胞或其他缺陷细胞凋亡。

在这项研究中,99名晚期口腔癌患者随机分别接受基因治疗+化疗（Ⅰ组）、单纯基因治疗（Ⅱ组）、单纯化疗（Ⅲ组）。其中,化疗方案由奥沙利铂、博来霉素、甲氨蝶呤以及环磷酰胺组成。研究者发现基因治疗联合化疗组的疗效远远好于其他两组,Ⅰ组、Ⅱ组、Ⅲ组的肿瘤缩小率分别为88.6%、54.5%、51.6%,3年总生存率分别为82.9%、60.6%、 58.1%。尚需进一步的研究来证实 p53基因治疗能否作为晚期口腔癌的一种可行的标准治疗手段。

肺癌是美国男性和女性癌症相关死亡的首要原因,每年有超过22万成年人诊断为肺癌,5年生存率仅为16%。肺癌主要有两种类型：非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）和小细胞肺癌。NSCLC占肺癌的80%。

能诱发和加速肺癌生长的关键蛋白的发现,使肺癌治疗的重点转移到靶向治疗。今年,两项临床试验探索了两种NSCLC亚型的靶向治疗,报道了几项很有前景的结果。另外,一个肿瘤中心进行了一种实验室检测：常规分析鳞状细胞肺癌（肺癌的一个亚型）的基因改变,这些检测结果将有助于个体化治疗决策。一项Ⅲ期临床试验对晚期NSCLC患者使用联合化疗得出了阳性结果,这可能成为某些肺癌患者治疗的新标准。

重大进展

联合化疗能延长某些晚期NSCLC患者的生存期

目前的指南建议,行为状态评分（performance status,PS）为2的患者用单药化疗不仅可以延缓疾病的进展,而且可以有助于维持患者的生活质量。

今年报道的一项Ⅲ期临床试验结果表明,PS为2的患者用卡铂+培美曲塞联合化疗的生存期可能会延长。在这项研究中,初治的晚期NSCLC患者随机分配到接受培美曲塞组（102人）或卡铂+培美曲塞组（103人）治疗。 研究结果显示培美曲塞组10%的患者肿瘤缩小,而卡铂+培美曲塞组为24%,两组的中位OS分别为5.6个月和9.1个月。这些研究结果代表着晚期NSCLC标准治疗模式的典型转变,即PS为2的晚期NSCLC患者可耐受联合化疗,并能从中获益,强调了对这类患者积极治疗的重要性

值得关注的进展

研究发现了首个有希望针对NSCLC常见亚型的靶向治疗

KRAS基因改变是NSCLS最常见的分子标志,20%~30%的患者存在这种基因改变。然而,对这类NSCLC患者却没有有效的靶向治疗。今年,一项Ⅱ期临床试验报道了关于一种叫Selumetinib的试验药对这类晚期癌症患者疗效的重要数据。Selumetinib能阻断KRAS信号通路的关键蛋白MEK,研究者正在进行多项临床试验,探索Selumetinib用于各种存在 KRAS突变的肿瘤（头颈部肿瘤）的治疗。

在这项国际性Ⅲ期研究中,患者随机分为接受Selumetinib+标准多西紫杉醇化疗（44人）或安慰剂+多西紫杉醇（43人）作为晚期NSCLC的二线治疗。结果Selumetinib组的OS比安慰剂组显著延长（9.4个月 vs. 5.2个月）,疾病进展时间Selumetinib组也显著长于安慰剂组（5.3个月 vs. 2.1个月）。

据我们所知,这是首个揭示 KRAS突变的肿瘤患者对靶向治疗有临床获益的前瞻性研究,这项研究结果不仅会影响NSCLC的标准治疗方法,而且可能影响所有存在 KRAS突变的肿瘤患者的标准治疗方法。

分子检测发现了几种新的肺鳞状细胞癌的治疗靶点

肺鳞状细胞癌约占肺癌的40%,由于几乎没有药物可作用的靶点,其靶向药物的发展比其他类型肿瘤慢。然而,最近研究者发现了三种基因改变,即 FGFR1、 DDR2以及 PI3K/PTEN, 50%的肺鳞状细胞癌同时有这三种基因改变。美国纽约斯隆·凯特林纪念癌症研究中心建立了鳞状细胞肺癌突变分析程序（SQ-MAP）,对肺癌样本表达这三种靶点以及参与肺癌发展过程中的其他80个基因进行筛选。 SQ-MAP也用来鉴定哪些患者有资格参加FGFR1和PI3K的靶向药物临床试验。今年, SQ-MAP发现了肺癌新的潜在药物靶点。已有40个来自鳞状细胞肺癌患者的标本经SQ-MAP处理并得到了数据。其中60%的标本鉴定出了药物靶点,如 PI3KCA、 FGFR1及 PTEN基因改变,但是目前尚无有效的药物针对这些靶点。将来,SQ-MAP可能会成为指导药物研发和制定个体化治疗规划的重要平台。

一项小型研究表明克唑替尼可能使另一种罕见的肺癌亚型获益,并证实 ROS1是肿瘤的治疗靶点

近期一项研究发现小部分NSCLC患者（约2%）携带 ROS1基因改变,这个基因编码的蛋白参与细胞生长发育。克唑替尼是一种多靶点药物,能阻断ROS1、MEK 以及ALK蛋白,已于2011年被FDA 批准用于晚期或转移的ALK阳性NSCLC。

一项仍在进行的Ⅰ期临床试验结果表明,克唑替尼对 ROS1基因改变的NSCLC也可能有效。在这项研究中,13例肺腺癌患者接受平均20周的克唑替尼治疗,结果有7名患者的肿瘤缩小,其中多数发生在治疗的前8周,这项研究仍有12名患者仍在继续治疗。

据我们所知,这项研究首次证实了 ROS1作为肿瘤治疗靶点的临床有效性,并为晚期、难治性NSCLC患者确定了一个潜在的新治疗手段。尽管在所有肺腺癌中仅仅只有很少一部分存在 ROS1基因标志,但是由于肺癌是常见疾病,这个发现最终将成为美国每年新诊断的3 000~4 000例 ROS1基因改变的NSCLC患者重要的新治疗手段。

近几年来,虽然晚期黑色素瘤的治疗取得了空前的进步,但是它仍然是最致命的肿瘤之一。基于越来越多的关于黑色素瘤分子基础的知识以及免疫系统作用的新观点,黑色素瘤的治疗有了新的契机。

重大进展

阻断Hedgehog信号转导通路使基底细胞癌停止生长

基底细胞癌是皮肤癌最常见的类型,基底细胞痣综合征是一种罕见的遗传性疾病,可以使单个患者发生成百上千个基底细胞癌病灶,目前这种疾病没有持续有效的治疗方法,鉴于这种综合征与一种由Patched 1 （ PTCH1）基因改变引起的Hedgehog信号通路过度活跃有关,研究人员推测,阻断Hedgehog信号通路可能是一种有效的治疗策略。今年报道的一项Ⅱ期临床试验表明,Hedgehog抑制剂Vismodegib对这类疾病有效。

在这项研究中,41例患者随机分为接受Vismodegib或安慰剂治疗。在为期8个月的随访中,Vismodegib显著降低基底细胞癌的肿瘤负荷,并阻断新发肿瘤的生长。用Vismodegib治疗期间无肿瘤进展,甚至在一些患者中,所有的基底细胞癌病灶缩小。然而,超过半数接受Vismodegib治疗的病人因发生药物不良反应而不得不停止治疗（例如,味觉丧失、肌肉痉挛、体重减轻以及脱发）,在之前的Vismodegib临床试验及其他Hedgehog抑制剂中,也观察到类似的不良反应。

这些研究结果证实,Hedgehog信号通路在基底细胞癌中起关键作用,并且表明Vismodegib能有效防治基底细胞痣综合征患者发生基底细胞癌。该药于今年被FDA批准用于不能手术或放疗的局部晚期以及已远处转移的基底细胞癌患者。更广义地说,这项研究显示了靶向药物用于预防癌症的潜力。

值得关注的进展

2个月的生物化疗较1年的大剂量干扰素治疗有显著的生存优势

高剂量干扰素α-2b治疗1年是高危黑色素瘤的标准术后（辅助）治疗方法。然而,由于对干扰素不良反应大和疗效低的担忧,目前只有估计不到三分之一符合条件的黑色素瘤患者接受辅助治疗。今年发布的一项Ⅲ期试验结果表明,针对这些病人,有疗程更短并且可能更有效的替代治疗方案。由于这种治疗方案把化疗（顺铂、长春新碱及达卡巴嗪）和生物制剂（白介素2及α-干扰素）治疗联合起来,因此术语叫做生物化疗。在432名晚期黑色素瘤患者中,这种生物化疗与高剂量干扰素相比,中位无复发生存期延长2.1年,这是在Ⅲ期高危黑色素瘤患者中已报道的最好的生存结果。而且,只接受2个月生物化疗即获得与接受1年高剂量干扰素治疗相同的5年总生存率（56%）。两种治疗方式的严重不良反应发生率相似。据我们所知,这些研究结果首次表明,除高剂量干扰素之外,还有另一种治疗手段可以作为高危黑色素瘤有效的辅助治疗手段。这些研究结果将可能使许多肿瘤医师重新考虑治疗这些患者的方案。

携带 BRAF基因突变的晚期或转移性黑色素瘤患者的有前景的治疗手段

大约有一半的黑色素瘤存在 BRAF基因V600E突变。在这些患者中,MEK信号通路也高度激活。 在一项 BRAF突变的黑色素瘤患者（包括脑转移）的早期临床试验中,用药物Dabrafenib阻断BRAF蛋白的活性能产生显著的抗肿瘤疗效。今年报道的三项临床试验证实,阻断BRAF和/或MEK通路也能提高存在 BRAF突变的肿瘤患者的生存期。

第一项研究是一项Ⅲ期临床试验,比较了250例初治、不能手术的晚期黑色素瘤患者用Dabrafenib和标准化疗药物达卡巴嗪的疗效。结果发现,接受Dabrafenib治疗的患者更有可能治疗有效,无疾病恶化生存期更长。接受Dabrafenib治疗的患者中53%肿瘤缩小,而达卡巴嗪组为19%,两组中位PFS分别为5.1个月和2.7个月。

第二项临床试验即METRICⅢ期临床研究,比较了322例 BRAF突变的晚期或转移性黑色素瘤患者单用MEK抑制剂Trametinib或单用化疗的疗效。接受化疗的患者仅1.5个月后出现疾病进展,而接受Trametinib的患者疾病进展时间为4.8个月。 Trametinib组中24%的患者肿瘤缩小,而化疗组仅为7%。这些结果证实,Trametinib作为第一个MEK抑制剂,能显著延长 BRAF突变的转移性黑色素瘤患者的生存期。

基础研究显示,BRAF抑制剂如Dabrafenib联合MEK抑制剂治疗BRAF突变的黑色素瘤比这两种药任一种单用的效果更好。今年报道的一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果似乎证实了这些结论,这项临床试验纳入162名BRAF突变转移性黑色素瘤患者。与单独接受BRAF抑制剂Dabrafenib或MEK抑制剂Trametinib 治疗相比,患者接受两者联合治疗的皮疹和皮损发生率更低（7% vs. 19%）, 接受联合治疗的患者观察到76%肿瘤缩小,而接受单药治疗的患者为54%,两者的中位疾病进展时间为9.4个月和5.8个月,相比之下,过去的研究观察到接受目前的标准BRAF靶向药Vemurafenib单药治疗的中位疾病进展时间为6.8个月。皮损是Vemurafenib的常见不良反应,高达25%患者会发生皮损,而用Dabrafenib联合 Trametinib治疗,这一不良反应大大减少。这项临床试验只有2%的患者发展成鳞状细胞癌,另外2%发展成小癌前病变灶。有一项Ⅲ期临床试验将通过比较Dabrafenib + Trametinib联合Venurafenib来进一步研究药物联合的临床效果。

黑色素瘤的免疫治疗：针对程序性细胞死亡 -1/程序性细胞死亡配体-1通路

程序性细胞死亡-1（programmed death-1,PD-1）/程序性细胞死亡配体-1（programmed death-1 ligand,PD-L1）通路在机体对肿瘤的免疫应答中起重要作用（肿瘤生物学）。今年两项临床试验揭示,PD-1/PD-L1的靶向药物在许多类型肿瘤中获得满意的结果。第一项临床试验研究一种抗PD-L1抗体BMS-936559对实体瘤患者的效果,这项研究纳入55名黑色素瘤患者,结果表明这种药物有积极作用并且通常患者耐受很好。17%患者有肿瘤缩小,中位反应持续时间为11周,其中一些患者从这种药持续获益超过1年。

另一项临床试验研究了第二种抗体 BMS-936558的活性和安全性,这种抗体能阻断PD-1的活性。结果,94名晚期黑色素瘤患者中观察到有26名（28%）出现肿瘤缩小,其中12名患者持续通过这种药物获益超过1年。

在美国,儿童肿瘤是一种罕见疾病,每年每1万名儿童中平均有1或2名儿童罹患肿瘤,但在14岁以下儿童疾病相关死亡中肿瘤依然是首要因素。

儿童肿瘤的长期生存率显著上升。在上世纪50年代,患儿治愈率<10%,而现在其治愈率已达到80%。新的和改良的治疗方法以更优的方式来确定病因,了解肿瘤的生物学特性,减少治疗的不良反应,改善患者的生活质量,这些进展是儿童肿瘤研究成果的巅峰体现。

今年有研究人员发表了一些关于最常见儿童肿瘤治疗的令人鼓舞的结论。一个较早的小样本调查结果显示,新靶向药物克唑替尼治疗神经母细胞瘤患儿有显著的缓解率。三个研究发布了在改善儿童及青少年B前体细胞ALL的治疗和判断预后方面的进展。最后,一个长期随访调查结果提示CT扫描不宜作为复发性霍奇金淋巴瘤患儿的常规监测。

值得关注的进展

新的靶向治疗药物在儿童神经母细胞瘤和间变性大细胞淋巴瘤患者中显示了较好的早期疗效

间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）基因异常出现在大多数间变性大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma,ALCL）、14%的高危型神经母细胞瘤和儿童常见实体肿瘤中。能阻断异常ALK蛋白活性的药物克唑替尼,最近被FDA批准用于治疗确诊的成年人ALK异常的肺癌,它还能阻断其他肺癌细胞生长相关性蛋白。

一项今年发表的Ⅰ期研究结果提示,对于携带异常ALK以及各种标准化治疗均无效的儿童恶性神经母细胞瘤或ALCL,克唑替尼可能是一种有效的新药。在这些患者中,克唑替尼似乎能限制肿瘤生长,部分病例甚至肿瘤消失。 88%（8例患儿中有7例）ALCL患儿在给予克唑替尼治疗后完全缓解,无可见病变。27例神经母细胞瘤患儿在治疗后有2例获得完全缓解,另外8例疾病无进展。这种作用是持久的,而治疗相关的不良反应较轻微。计划开展更大样本量的研究证实上述结果,尤其是在神经母细胞瘤。

硼替佐米联合化疗治疗已确诊的进展性儿童白血病获得了较高的疾病缓解率

ALL是儿童肿瘤中最常见的一类。尽管现有治疗方法的长期生存率高（5年以上生存率大于85%）,但是约有1/5患者复发。复发性ALL目前的治疗效果不佳;儿童ALL急需更为有效的治疗方法。

最近的早期临床试验结果指出,能阻断细胞内蛋白降解机制从而对多发性骨髓瘤有疗效的药物硼替佐米联合长春新碱、地塞米松、天冬酰胺酶和阿霉素的标准治疗方案或许能对抗耐药性ALL。该研究对象是既往接受2~3种治疗方案后病情恶化的22例复发性ALL患者（其中包括20例B前体细胞ALL和2例T细胞ALL）,其年龄范围为1~22岁。患者的总体有效率为73%,其中14例获得完全缓解。然而,该治疗方案对2例T细胞ALL患者无效。这些结果提示硼替佐米联合化疗方案可能对许多罹患复发性B前体细胞ALL的儿童有较好的疗效,计划做更大规模的研究验证上述结论。

常规CT监控成像对霍奇金淋巴瘤的生存无改善

CT扫描常规用于霍奇金淋巴瘤治疗后5年内的复发监测。考虑到费用高和射线暴露的危害,研究者开始关注它的整体临床效益。

今年发表的一篇文章指出,CT扫描在治疗后第1年发现霍奇金淋巴瘤复发的概率远远低于常规的临床和实验室评估。在此研究中,216例年龄小于22岁的霍奇金淋巴瘤患者接受随访观察的中位时间是7.4年。在随访的第1年里,12%（25例）患者复发,其中76%（19例）以症状、实验室检查或者体格检查为确诊依据;只有8%的患者通过CT扫描确定为复发。治疗后1年内复发的患者中有6例死亡。在随后的4年随访中,只有4例患者仅仅通过CT扫描确诊为复发,但无1例死亡。

上述结果提示,大部分复发性儿童霍奇金淋巴瘤通过临床检查和实验室检查来确诊,而每年一次的CT扫描不会显著改善OS。考虑到射线的危害和高费用,研究人员得出以下结论：CT扫描不应用于复发监测尤其是治疗1年后的随访。

相对于低龄儿童患者而言,青少年ALL患者的总生存率更低、复发率更高

根据以往数据,16岁以上高危型ALL患者的预后要差于16岁以下患者。这使得青少年（adolescent and young adult,AYA）人群有更高的复发率和更多的治疗相关性不良反应。

但今年发表的Ⅲ期临床试验结果显示,有一种针对该年龄组患者的有前景的新治疗方案。在此研究中,2 574例年龄为1~30岁（501例AYA）初诊的高危型B前体细胞ALL患者随机分为两组,一组初始化疗给予地塞米松,维持治疗为大剂量的甲氨蝶呤;另一组开始给予泼尼松,维持治疗则为逐渐增量的甲氨蝶呤。AYA患者的总生存率和5年复发率分别是80%和21%;而儿童患者的总生存率和5年复发率分别是88%和13%;AYA患者的疾病缓解率低于儿童患者。尽管之前的研究提示高危型ALL的AYA患者预后要差于儿童患者,然而,直到此次研究才进行大量人群接受相同的治疗方案的试验来直接对比。这次以罹患ALL的AYA患者为对象的最大的队列研究证实,给予儿科治疗方案AYA患者能达到较高的治愈率。然而,其生存率仍然不及儿童患者。鉴于上述结论,美国儿童肿瘤组正在考虑既能促进白血病病情控制又能减轻药物毒副反应的若干方案。希望未来的治疗策略能继续改善患有高危型ALL的AYA患者的预后。

基因组分析在生存转归不佳的儿童ALL中发现一种新的标志物

在大部分标危型和高危型ALL患者中检测出高水平的CRLF2蛋白;该蛋白不存在于低危和极高危患者中。然而, CRLF2水平的变化及其相关基因对儿童B前体细胞ALL预后的作用仍然不清晰。尽管一项对儿童高危型ALL的初始研究表明高水平的 CRLF2转录（mRNA）和预后不良之间有关联,但今年发表的一项大样本研究的结果更为详细。

今年一篇阐述对562例儿童标危型和中危型ALL以及499例高危型ALL的肿瘤标本进行基因组分析的论文揭示了能预测无复发生存期的分子标志物。 CRLF2基因转录水平的增高以及与其活性密切相关的 IKZF1基因的变异,是高危型ALL患者具有高复发率的关联性因素。 CRLF2水平增高与不增高的无复发生存率分别为42.6%和72.8%; IKZF1水平增高与不增高的无复发生存率分别为42.4%和70.9%。基因变异对标危型ALL的复发则无明显作用。上述结果指出检测 CRLF2基因水平可确定预后不良且可从靶向变异基因的试验性治疗中获益的患者。

肉瘤是近50种不同类型肿瘤的总称,包括来源于软骨、肌肉、脂肪、血管或其他间叶组织的肿瘤。这类疾病相当复杂,不同亚型有不同的生物学和分子学特征,它们通常都对化疗不敏感。部分肉瘤属于最致命的肿瘤,至今尚无治疗对策。

肉瘤仅占成年人肿瘤的1%,是一种较为罕见的疾病,研究肉瘤新治疗方法的经费有限,进展也颇具挑战。然而,自从在胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumors,GIST）患者体内检测出 c-Kit基因变异及其抑制剂伊马替尼在该疾病中成功应用后,鉴别促进肉瘤生长的独立分子事件导致了新靶向药物的成功发展。相同的方法也应用到其他肉瘤亚型,从而引起了对新的药物靶点的识别。在上述试验研究的基础上,开展了阻断这些靶点的试验性药物的临床试验。

今年,对耐药性肉瘤患者进行的药物研究所取得的进展是有目共睹的。首先,一项Ⅲ期临床试验的研究结果即将为标准方案治疗失败的GIST患者提供一种新治疗方案。其次,一个相对前者而言的小样本Ⅱ期临床试验结果提示,针对脂肪肉瘤的一种靶向药物可能使患者的生存率提高。上述两种药物均是靶向激酶蛋白家族。同样,一项大样本研究发现,靶向IGF-1R和mTOR药物的联合使用似乎能为患者带来临床获益。

重大进展

帕唑帕尼能延缓耐药的转移性软组织肉瘤的疾病进展

今年,一项多机构国际合作的Ⅲ期临床试验结果使得近10年用于治疗晚期软组织肉瘤的首个新药通过了FDA的批准。

在此研究中,369例标准化疗方案治疗失败的晚期软组织肉瘤患者（起源于脂肪细胞者除外）,随机分为靶向药物帕唑帕尼组和空白对照组（以2∶1的比例）。空白对照组患者若病情进展不允许交叉到帕唑帕尼组。帕唑帕尼属于TKI类药物,能影响肿瘤细胞的生长和血管形成,已批准用于转移性肾癌的治疗。帕唑帕尼组和空白对照组的中位PFS分别为4.6个月和1.6个月,但两组的OS相似（帕唑帕尼组12.5 个月vs.空白对照组10.7个月）。尽管在OS上无明显改善,但是此研究得出了治疗非GIST肉瘤的TKI类药物随机试验的首个阳性结果。这种新药物能改善标准化疗方案失败或者其他靶向药物治疗失败的晚期软组织肉瘤患者的生活质量,因而其具有重要的意义。

值得关注的进展

多靶点的激酶抑制剂Regorafenib能延缓晚期耐药性GIST的进展

标准化疗药物伊马替尼和舒尼替尼治疗失败的晚期或无法手术切除的GIST患者迄今尚无其他治疗方法。然而,通过阻断包括c-Kit在内的多种激酶从而延缓肿瘤生长的试验性口服药物Regorafenib显示出有前景的抗癌活性。紧随有阳性结果的早期临床试验之后,今年一项国际多中心合作的Ⅲ期随机临床试验得出Regorafenib对该疾病人群的疗效和药物安全性均颇有前景的结论。研究人员发现Regorafenib组的中位PFS较空白对照组提高约4倍（4.8个月vs. 0.9个月）。在新药具有疗效的前提下,空白对照组中疾病恶化的患者可以给予Regorafenib治疗;总共有85%患者交叉接受Regorafenib处理。患者可耐受Regorafenib的毒副反应。此项研究结果指出首个对伊马替尼和舒尼替尼治疗失败的晚期GIST患者有疗效的药物。

靶向药物对脂肪肉瘤有明显疗效

脂肪肉瘤是成年人中最常见的软组织肉瘤。晚期脂肪肉瘤对化疗不敏感,因此包括靶向治疗在内的替代疗法极为重要。代号为PD0332991（PD）的试验性药物能阻断CDK4蛋白,后者在约90%特殊类型的脂肪肉瘤患者体内过度表达（分化好的和去分化的脂肪肉瘤）。今年有研究人员发表一篇关于Ⅱ期临床试验结果的论文,文章评估了PD对过度表达CDK4和携带视网膜母细胞瘤蛋白的晚期脂肪肉瘤患者的疗效和安全性,其中CDK4表达水平和视网膜母细胞瘤蛋白的携带对药物疗效至关重要。所有患者均在接受一种以上治疗方案后失败且病情恶化。在给予PD 12周后,70%患者无疾病进展,超出了从历史对照中得出的预期值,中位PFS为18周。严重的毒副反应有贫血、血小板和中性粒细胞降低。鉴于上述令人鼓舞的结果,一项Ⅲ期随机试验正在筹备之中。

双药联合的靶向治疗可能有益于转移性肉瘤

基于临床前研究中观察到同时阻断mTOR和IGF-1R有较好的抗肿瘤活性,研究者们开始着手一项临床试验以证实阻断上述两种蛋白能否延长对化疗不敏感的骨和软组织肉瘤患者的PFS。鉴于以往的数据,若治疗12周后只有少于20%的患者无进展,则可认为治疗方案失败。共有174名患者分别在19个肿瘤中心进入该试验,这是迄今为止美国最大的由NCI提供资金支持的关于肉瘤的临床试验。其研究成果在今年公布,表明靶向mTOR（西罗莫司）和IGF-1R（Cixutumumab）的双药联合治疗能延缓肿瘤的进展（12周无进展生存率32%~43%）;该研究中IGF-1R阳性或者阴性的转移性骨和软组织肉瘤患者均达到了主要试验终点。有关此治疗方案的进一步的临床研究正在筹备中。肉瘤是对化疗最不敏感的肿瘤之一,近年来实验室的集中研究转化为肉瘤治疗的有前景的临床新进展,该结果达到该研究领域的辉煌顶点。

FDA批准甲磺酸伊马替尼作为GIST的术后治疗

今年1月,FDA批准甲磺酸伊马替尼片剂正式上市,用于Kit（CD117）阳性GIST成年患者完全切除术后的辅助治疗。其获准上市是因为第47届ASCO年度会议上,公布了关于术后具有复发高危因素的GIST患者接受长期（3年）伊马替尼辅助治疗后无复发生存和OS有改善的数据。

我们对肿瘤生物学的认识一直在进步和加深。收集和解读基因组数据在快速发展,这使我们对预测全身治疗的疗效以及促进或维持肿瘤生长扩散（转移）的变异有了重要的新认识。这些新认识帮助研究者发现潜在的新药物靶点且有助于他们理解肿瘤对靶向治疗变得耐药的原因以及同一类药物为何只对特定一种肿瘤有效而对另一种无效。同时肿瘤生物学的研究发现了新的肿瘤分子亚型,使得患者的个体化治疗成为可能。

然而,几乎没有肿瘤是由单个癌症相关基因驱动的,因此对大多数肿瘤而言,基因变异的复杂性使得患者需要更为协调和综合的治疗方案。今年,十几个开创性的试验致力于研究可能改善治疗策略的肿瘤生物学。

2.12.1“组学”时代的肿瘤治疗进展

现代技术促进几十种肿瘤亚型的全部基因和蛋白（分别是基因组和蛋白质组）的大量数据的累积。尽管过去二十年里对肿瘤分子基础的认识有了巨大飞跃,但是弄清楚特定的治疗方法对哪类患者有效仍然是个挑战。研究越来越深入和清楚,即使是细微的基因差别也能使同一药物对一类肿瘤敏感而另一类不敏感,研究人员继续寻找能预测患者反应的可靠标志。

今年,两个研究小组证实了大规模基因谱在系统寻找预测药物反应的新标志物时所起的作用。此外,美国医学研究所（the Institute of Medicine, IOM）制定的一系列指南将有助于发现用于临床的新组学检查,并保障这些检查是基于科学实验且得到验证的。

大规模的基因谱发现了用于预测抗癌药物疗效的新标志物

两个研究小组分别独立收集大量肿瘤细胞株从而系统地寻找肿瘤细胞如何对药物反应及反应原因的基因线索。第一组将收集肿瘤细胞株全集,囊括了947个细胞株,体现了大多数的组织型和人类肿瘤的多样性。研究人员收集所有细胞株的基因组信息,筛查出对24种不同抗癌药物敏感的479个细胞株。第二组利用639个肿瘤细胞株和130种药物进行了类似的分析。两个研究都确定了新的基因标志物和基因表达标志物,其中部分与各类抗癌药物的敏感性相关。这些新信息和肿瘤细胞株的基因谱将促进实验室和临床实验设计中合理的药物研究进展,促进个体化治疗的快速发展。

IOM 报告提供了基因测试质量标准的指南

组学技术的复杂性和庞大的数据集带来了新挑战,包括如何严格评估新的临床基因数据。紧随着一系列基因测试缺陷或错误解读的发现,今年IOM给出了建议以促进组学检查的发展和提高确诊效率,同时预防在新组学技术从发现到常规临床应用过程中出现的问题。鉴于上述建议,研究人员在开始进行临床试验前急于咨询FDA如何利用一项组学检查结果来指导病人护理,例如化疗药物的选择。

2.12.2研究赋予肿瘤基因差异的新解释：肿瘤个体化治疗的涵义

尽管肿瘤起源于单个异常细胞,研究者最近发现随着肿瘤的生长而出现了基因上迥异的肿瘤细胞亚群,这种现象被称为肿瘤细胞的异质性。由于单处活检结果不能代表肿瘤不同区域的所有突变,因而肿瘤细胞的异质性可能阻碍依赖单处活检以决定肿瘤基因构成的个体化治疗。肿瘤内的异质性也使得肿瘤适应于治疗,导致耐药和最终的治疗失败。

据我们所知,从4名不同的晚期肾癌患者体内取得多处标本并系统描述人类原发肿瘤及其转移瘤（即远处继发性肿瘤）的异质性的首个科研成果在今年发布。从患者的原发肿瘤和转移瘤的不同部位取得多处标本,然后进行突变谱分析。研究者将突变进行分类：普遍存在（出现于原发部位的所有区域和转移部位中）、出现于原发部位、出现于转移部位或者仅仅出现于某个特定区域。

一共仅有34%检测出的突变属于普遍存在型。部分区域含有预后较好的基因表达特征,而另外部分区域则含有预后不良的标志物。在某些病例中,相同的基因在肿瘤的不同部位可以有不同的变化。总之,上述发现表明从患者身上取单处活检可能无法准确预测预后。发现更多有意义的预后生物学标志物并发展更有效的个体化治疗将依靠普遍的突变及其基因的确定。

2.12.3癌症基因组图谱加深我们对肿瘤驱动分子的认识

确定基因组变异和了解这些变异如何驱动各类肿瘤的生长发展是肿瘤个体化治疗的基础。自从2009年创建以来,癌症基因组图谱（TCGA）工程已走在前沿,利用基因组学/蛋白质组学分析来进行诊断、治疗和预防肿瘤。150名以上来自全国各地的TCGA研究人员绘制出超过20种肿瘤的基因变异图表,使其数据更容易被全球研究机构应用,促进在特定肿瘤或亚型中针对特定通路的新靶向治疗的发展。

今年,TCGA研究网公布了较全面的人类结直肠癌分子特征。TCGA今年的其他主要发现包括可成熟预测卵巢癌患者化疗反应新方法的两项研究和一项能鉴定出决定癌细胞存活的激活基因的研究。

研究提供了结肠癌和直肠癌分子变异的详细情况

此研究系统分析了224例结直肠癌患者肿瘤组织标本和用于配对比较的正常组织标本DNA序列的改变、基因表达模式、染色体数目改变和基因激活状态。研究者发现近16%的肿瘤标本高度突变,比其余标本高出约50%的变异,这些类型的肿瘤多发生在右侧升结肠。而且,非高度突变的结肠癌和直肠癌有着十分相似的基因改变模式。这是非常令人意外的发现,因为许多研究者认为这两种肿瘤有不同的生物学特征。这个分析同时确定了32个在高度突变和非高度突变肿瘤中均频繁出现的基因,包括3个以往未发现其与结直肠癌相关的基因—— FAM123B、 ARID1A和 SOX9。对基因组数据的进一步分析显示,大部分肿瘤有WNT通路的激活和转化生长因子β通路的失活。该研究同时确定了一些潜在的药物靶点,包括组成WNT的蛋白、β连环蛋白、RAS和PI3K信号通路。

两项研究分别公布了预测卵巢癌患者化疗反应的改进方法

卵巢癌是妇科肿瘤引起死亡的头号因素。大部分患者确诊时已为晚期,其标准治疗方案是手术切除加术后含铂方案化疗。不幸的是,近30%的患者无法从化疗中获益,而初始对化疗有反应的患者中超过75%在数年内复发。因此,及早确定对化疗耐药的患者至关重要,如此一来他们就能尽早改用可行的治疗方案。两项研究应用TCGA数据库,以新方法预测晚期卵巢癌患者接受含铂化疗方案疗效的论文在今年发表。

在第一项研究中,研究者设计了两种不同的分析方法来区分预后较好和预后不良的患者,即分析227位点的基因表达特征以及形态学特征,后者是以肿瘤细胞核大小和形状为基础的分析方法。从740例标本中分离出来的基因表达标签能够正确区分化疗敏感和不敏感的肿瘤患者,具有85%的精确度。他们同时对超过250例肿瘤标本进行显微镜观察以确定与化疗密切相关的形态学特征,根据细胞核大小和15种不同的形状特征（例如圆形）来对胞核进行分类。将基因表达和肿瘤形态分析综合起来使我们对肿瘤变得耐药的分子机制有了新认识。

第二项研究针对含铂方案化疗引起DNA损伤修复相关的基因表达,提议建立晚期上皮源性卵巢癌一线化疗后预测预后的新评分系统。511例患者的数据分析确定了23种与一线含铂方案化疗后OS相关的DNA修复基因,并以表达水平为标准建立分子评分系统。评分高意味着治疗结束后的5年生存率与评分低相比有显著改善（40%vs. 17%）。其评分同时可以预测肿瘤体积是否缩小、无复发生存时间和PFS。上述发现提示DNA修复基因的综合评分有可能成为晚期卵巢癌患者预后的有效预测因子,从而有利于决定是否给予一线含铂方案化疗。在这些有效的新预测方法应用到常规临床实践前,通过临床试验进行进一步的预期验证是必要的。

研究者发现可逆的基因变异在癌症中起着重要作用：新型抗癌疗法的可能性

表观遗传调控通过使DNA骨架结合和移除甲基基团来调控基因表达,这个过程被称为甲基化。以往的研究表明表观遗传过程在癌症的发生发展中有着举足轻重的作用。今年的一项研究发现,特定基因的异常表观遗传调控对癌细胞的存活至关重要。研究者对一组前列腺癌标本绘制出所有基因和变异表观基因的图表,利用实验和生物信息学方法鉴定通过甲基化而失活以维持癌细胞生存的基因。这些发现可能推动现时的非特异性表观遗传学治疗（例如阿扎胞苷和恩替诺特）,促进下一代特异靶向失活基因的表观遗传学治疗的发展。

2.12.4深入了解耐药机制为靶向治疗带来机遇

从概念上来说,靶向治疗是对肿瘤的一种有效个体化治疗。然而,肿瘤是持续变化的,对靶向药物往往产生耐药性,其分子机制尚不清晰。两项相关的研究结果在今年发表,描述了结直肠癌如何对特定药物产生耐药并给出治疗耐药患者的可行方案。

新的 KRAS突变的出现可能引发西妥昔单抗的继发性耐药

KRAS基因突变引起MEK和EGFR通路的活化,从而导致癌细胞生长。抗EGFR抗体药物西妥昔单抗和帕尼单抗可用于治疗不携带 KRAS基因突变的转移性结直肠癌患者,但在携带 KRAS的患者中不起效。不幸的是,尽管初始起效,患者最后都产生耐药。

今年,研究者在6例原发肿瘤起初并无 KRAS突变,产生耐药后的转移瘤中发现了 KRAS基因突变。这些肿瘤尽管对西妥昔单抗耐药,但对靶向MEK的实验性药物仍然保持敏感。这些结果指出之前未被发现的 KRAS突变是转移性结直肠癌患者对西妥昔单抗产生耐药的驱动因素。况且,在产生耐药和证实病情恶化前的10个月已在这些患者的血中检测出 KRAS突变,提示在治疗的早期检测到变化将有助于尽早改用可行的靶向药物例如MEK抑制剂。部分MEK抑制剂已在临床试验中检验它们是否能使转移性结直肠癌患者获益。

研究解释了含有相同突变、靶向药物对黑色素瘤有效而对结直肠癌无效的原因

对于近10%携带 BRAF基因即V600E特异突变的结直肠癌患者而言并无有效的靶向治疗方案。科学家曾困惑于为何能有效阻断黑色素瘤 BRAF突变蛋白的药物Vemurafenib却对转移性结直肠癌无效。而今年发表的一项研究结果给出了一个合理答案。

研究者发现以Vemurafenib阻断结直肠癌细胞内的BRAF会引发EGFR的代偿性激活,为癌细胞生长提供源源不断的能量。黑色素瘤也发生同样的代偿反应,但其癌细胞内EGFR水平过低不足以抵消BRAF封闭因而不会发生耐药。这些发现提示 BRAF（V600E）变异的结直肠癌患者可能从靶向BRAF和EGFR药物的联合应用方案中获益。

2.12.5免疫治疗为T细胞介导肿瘤带来新希望

肿瘤通过抑制肿瘤特异性T细胞（帮助对抗感染和癌症的白细胞）的活性来逃逸免疫系统的攻击,此过程发生于癌细胞表面和T细胞表面的受体之间,由被称为配体的特殊蛋白相互作用来完成。PD-1是T细胞受体之一,其配体PD-L1以多种形式表达于癌细胞上。两项Ⅰ期临床试验今年公布了在干扰PD-1和PD-L1相互作用的措施方面令人鼓舞的结果。

在第一项研究中,207例晚期实体肿瘤患者接受抗PD-L1抗体BMS-936559处理,其中黑色素瘤（17.3%）、肾癌（11.8%）、肺癌（10.2%）和卵巢癌（5.9%）都观察到了肿瘤体积缩小。16例对治疗有反应的患者中8例疗效持续达1年以上。患者可耐受药物毒副反应,严重不良反应仅发生在9%的患者身上。

第二项研究对抗PD-1抗体BMS-936558在296例晚期实体肿瘤患者中的应用进行活性评估。18%~27%的NSCLC、黑色素瘤或肾癌患者可观察到肿瘤体积缩小。31例对治疗有反应的患者中20例疗效持续达1年以上。然而此疗法对结直肠癌或前列腺癌无效。

这些发现指出,PD-1/PD-L1通路是靶向治疗的重要通路,对特殊类型肿瘤而言尤为如此。往后还将进一步研究确定对治疗最有可能有反应的患者并全面描述对这些新药敏感的肿瘤谱。

2.13预防和筛查

筛查早期患者,给肿瘤患者带来的益处已非常明确,尤其是乳腺癌和宫颈癌。然而,对于其他类型的肿瘤,早期筛查是否有益还未知。今年,有研究人员报道,采用可屈性乙状结肠镜作为结直肠癌早期筛查的手段有巨大益处;另一个大规模临床试验显示,对一般人群,每年进行1次胸部X线检查并未降低肺癌的死亡率。在癌症预防领域,1篇整理了来自50多个临床试验的病人资料的综述显示,每日服用阿司匹林达3年以上可以预防肿瘤发生。

重大进展

用可屈性乙状结肠镜筛查可降低结直肠癌患者的死亡风险

可屈性乙状结肠镜是窥视直肠和低位肠道（乙状结肠）的微创检查方法。尽管可屈性乙状结肠镜只能检查下段肠道,但它的检查区域却覆盖了结直肠癌的高发部位。与能检查整个结肠的结肠镜相比,可屈性乙状结肠镜操作更简便快捷。

一项大规模的研究显示,可屈性乙状结肠镜筛查可显著降低结直肠癌的发病率和死亡率。这项研究中,154 000多名55~74岁的参与者随机分配至干预组（包括开始用可屈性乙状结肠镜筛查和在3年或5年后的两次重复筛查）和常规观察组。中位随访11.9年,与常规观察相比,干预组的结直肠癌总死亡率降低了26%,结直肠癌发病率减少21%。其中远端结直肠癌（侵犯最低位肠道）的死亡率降低了50%,发病率减少了29%。然而,近端结直肠癌（侵犯高位肠道）的发病率只降低了14%,死亡率没有显著性差异。以上研究结果显示,可屈性乙状结肠镜检查大大减少了结直肠癌的发病率和死亡率,应作为早期筛查手段广泛使用。虽然上述研究结果证实可屈性直肠镜检查带来了明显的生存获益,但我们仍需进行更多的研究,将其与结肠镜筛查进行对比。结肠镜检查虽然费用更高,但是可以全面窥视整个结肠。

值得关注的进展

每年进行1次胸部X线检查未降低肺癌的死亡率

在美国,肺癌是最常见的癌症死亡原因,这与肺癌确诊时往往已是晚期有关。每年1次的胸部X线检查曾经是常用的肺癌筛查手段,尤其是对吸烟人群和既往有吸烟史的人群,有时也推荐给无症状患者。尽管已有少量研究显示胸部X线作为筛查手段并不能提高检出率,但这些研究的样本量太小,这个结论仍存在变数。

今年,研究者报道了一项关于胸部X线检查对肺癌死亡率影响的大规模研究数据,数据显示这一筛查手段与普通随访观察相比并没有任何益处。这项研究中,男女受试者随机分为：连续4年接受每年1次的胸部X线检查的干预组（n=77 455）或随访观察组（n=77 456）。干预组中,若受试者在胸部X线检查中发现可疑病灶,将进行进一步的诊断;随访观察组的参与者在整个临床试验过程中只观察,未进行任何筛查和干预。两组的肺癌发病率和死亡率基本相同,充分证实了使用胸部X线检查作为每年肺癌筛查的手段没有任何益处,不应该再采用。

今年发布的一项循证临床实践指南推荐用低剂量CT代替胸部X线或不筛查作为肺癌发生可能性较大的人群（譬如吸烟人群中）的首选筛查手段。但低剂量CT带来的潜在危险还未知。

对51个随机试验结果的分析揭示每日服用阿司匹林在预防肿瘤的短期疗效

相关试验正在研究长期服用阿司匹林（≥10年）能否降低癌症所致的死亡风险。然而,今年对51个每日服用阿司匹林预防心脏病发作和卒中的随机试验的病人数据进行分析,揭示了超过3年每日服用阿司匹林的抗肿瘤作用。总的来说,在31个临床试验中,与未服用阿司匹林者相比,每日服用阿司匹林的患者癌症死亡率降低了15%。在服用阿司匹林长于5年的患者中,癌症死亡率减少更明显（37%）。在6个肿瘤预防的试验中,连续3年,每日服用低剂量阿司匹林,可分别降低25%（女性）和22%（男性）的癌症发病率。这些研究的结果为每日服用阿司匹林在肿瘤预防中的作用提供了进一步的支持。

2.14患者和幸存者的治疗

对患者和幸存者治疗的研究,解决了所有关心癌症患者的人面临的重大挑战,研究包括患者和幸存者的最佳治疗选择,评估治疗的短期和长期风险、疼痛控制及生活质量的改善。

今年的两个重要研究发现,药物可有效治疗化疗引起的神经病变、顽固性恶心和呕吐,而这些都是很多抗肿瘤治疗中常见的副作用。另外一项研究揭示了在接受过蒽环类药物治疗后生存的儿童癌症患者中,心肌病（心脏肌肉疾病）风险增加的分子基础。两个著名的研究描述了提高晚期癌症患者生活质量的有效干预措施：视频观看心肺复苏术（cardiopulmonary resuscitation,CPR）和在病程初期即采用姑息治疗。最后,一项对于肿瘤内科医师的调查显示,目前我们对癌症病人疼痛处理方面的认识、处理态度及实践操作还存在不足。

重大进展

研究显示抗精神病药奥氮平可控制化疗引起的顽固性恶心和呕吐

恶心和呕吐是癌症患者最严重和最担心的治疗副作用。在过去的20年中,虽然预防化疗引起的恶心和呕吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting, CINV）的新药物的开发,大大减少了CINV的发生和严重程度,但这些药物远远不够,CINV仍时常发生,是一个严重的问题,因为它降低了患者的生活质量,可能导致化疗剂量减低,还可能降低总体疗效。

今年,一项Ⅲ期临床试验给我们提供了第一个系统性的证据：抗精神病药物奥氮平可能有助于控制CINV。这项研究纳入的患者正在接受有高致呕性（恶心触发）的化疗药物（顺铂、阿霉素和/或环磷酰胺）治疗,且患者在化疗开始前均使用了推荐的预防CINV的药物。将发生了CINV的患者（80名/205名）,随机分为每日服用奥氮平组或胃复安组（一种传统的抗恶心药物）,连续3天。在观察期间,服用奥氮平组71%的患者没有呕吐,服用胃复安组32%的病人没有呕吐。奥氮平组和胃复安组分别有67%和24%没有恶心。这些结果表明,在治疗CINV上,奥氮平显著优于胃复安,解决了使用常规预防治疗后仍出现该副作用的此类病人的迫切需要。

抗抑郁药度洛西丁能减轻化疗引起的外周神经病变疼痛

化疗引起的周围神经病变（chemotherapy-induced peripheral neuropathy,CIPN）是患者过早停止化疗最常见原因之一。接近1/3的癌症患者会发生CIPN,症状从刺痛感和麻木到集中在手脚的刺痛。虽然还未从分子水平明确其产生的原因,但是我们可以确定像铂类和紫杉烷类等几种化疗药物可以破坏外周神经系统。目前,还没有药物能完全缓解CIPN所致的疼痛。

今年,研究者们报道了一项Ⅲ期临床试验的数据,显示了度洛西丁在缓解紫杉烷或含铂化疗药物所引起的CIPN疼痛上的疗效。度洛西丁目前被批准用于治疗成年人的抑郁症。该药可阻断疼痛信号到达颅内,因此广泛应用于由糖尿病、纤维性肌痛和关节炎引起的疼痛。

在该研究中,213名因奥沙利铂或紫杉醇引起的CIPN患者,随机分配到度洛西丁序贯安慰剂和安慰剂序贯度洛西丁两组。在治疗早期使用度洛西丁的患者的平均疼痛评分（-1.09）相比早期使用安慰剂（-0.33）减少更加明显。度洛西丁耐受性好,最常见的副作用是轻度疲劳。尽管研究者警告说,该药物不能减轻所有患者的疼痛,但这些研究结果提示度洛西丁对由化疗引起的CIPN症状的肿瘤患者是一个有效的新选择。

值得关注的进展

研究发现儿童癌症幸存者中蒽环类药物相关心脏病风险的遗传基础

超过一半的儿童癌症在一线治疗中使用蒽环类药物。尽管它们能有效抗肿瘤,但是这些药物对心脏产生长期损害（心肌病）。虽然已经知道某些确定的危险因素,例如累计剂量高会导致蒽环类药物引起的心肌病,但还未完全明白为什么有些病人会产生这类副作用而有些病人不会。

今年,儿童肿瘤组织报道了这个问题的新线索。研究发现,两个羰基还原酶基因 CBR1和 CBR3的改变,增加了接受过低和中等剂量的蒽环类药物治疗的儿童癌症幸存者的心肌病风险。特别是在含有 CBR3变异型V244M的个体中,即使接受较低剂量的蒽环类药物,心肌病风险也会增加。无论个体的 CBR1和 CBR3基因是否改变,高剂量的蒽环类药物都会增加心肌病风险。这一系列的发现不仅进一步证实了先前的一些试验性研究结果,也有助于医师制定更为个体化的治疗方案,并能对儿童时期应用过蒽环类药物的病人评估随访的监测力度和策略,从而达到预防心功能损害的目标。

视频工具帮助晚期癌症病人在CPR上做出更明智的决定

对晚期、不可治愈的癌症患者,医疗的中心是确保他们有舒适的生活,并且对他们的医疗应该完全反映他们的个人偏好。如果有可能,病人应有机会对他们的临终关怀作出明智的决定,并且事先告诉医生和家人他们的个人偏好。对多数病人而言,对CPR的看法是这个过程很重要的一部分。

尽管CPR可以拯救体质较好的患者的生命,但对于已经接近生命终点的癌症患者而言,它的作用却很有限。既往医生和患者对CPR的讨论仅限于口头描述。已有研究表明视频呈现将有助于患者理解整个过程,以及它的价值和局限性。为了证实这一假说,研究人员进行了一个临床试验,纳入了150名预期寿命不到1年的晚期癌症患者。患者随机分配到两组,一组患者听一个标准的CPR口头叙述,另一组患者观看一个不仅有标准口头叙述还有画面描绘的CPR视频,包括晚期癌症患者CPR的成功率。视频组的CPR知识平均得分显著高于口头叙述组。几乎所有的参与者都认为视频观看更舒服且有助于他们理解,他们愿意推荐给其他人。在观看视频的患者中,只有20%的患者表明愿意尝试CPR,而口头描述组中却有47%的患者。

这些结果表明,视频描述可增加患者对CPR流程及其风险和益处的理解,帮助他们对自己的临终关怀作出明智的决定。

早期姑息治疗能改善护理满意度,提高生活质量,并且有利于控制症状

姑息治疗一直只提供给病程晚期的患者,尤其是在尝试了各种治疗手段之后。然而,最近的研究表明,姑息治疗应用于病程早期,能有效地提高患者的生活质量,有些病例还能延长生存期。

今年报道的一个重要的随机试验验证了这些研究结果。这一研究纳入了461名预计生存期在6个月到2年的转移癌症患者,评估早期姑息治疗对他们生活质量（身体、社交、情感、功能、精神健康）、症状严重程度和护理满意度的影响。收集基线、每4个月1次的调查数据。患者被随机分配到干预组（除了标准的抗癌治疗外,从治疗开始到最后一直接受姑息治疗）和对照组（仅有标准抗癌治疗）。与对照组相比,干预组患者在第4个月时生活质量明显改善,症状严重度也有轻微减低,整个治疗过程中护理的满意度都增高。

这些结果充分肯定了早期姑息治疗为有转移癌的患者带来了许多益处,应该常规应用。

调查显示在癌痛管理上我们面临着挑战

癌痛管理是癌症患者治疗的重要组成部分,也是我们一直担忧的问题。今年发布的对近600名肿瘤学家的调查显示,在癌痛治疗上我们面临很多阻碍,在美国的肿瘤学家中,对疼痛知识的理解和实践也有很大的差距。尽管医生们普遍认为他们的专长与疼痛管理能力高度相关,但是不准确的疼痛评估和病人不愿服用阿片类药物或报告疼痛是癌痛管理面临的最大障碍。同时他们也认为有必要在医学院接受更好的疼痛管理训练,并且严格监管住院医生实习期间的止痛药处方。为了改善癌症患者这方面的状况,肿瘤学同道、临床肿瘤学家和患者都应该增加癌痛管理的知识。

癌症是老年人所患的主要疾病,随着发达国家人口老龄化,老年癌症患者的数量与比例显著上升。老年癌症患者的治疗隐藏了特殊的挑战和需要注意的事项。今年,研究人员报道了三项挑战老年癌症患者治疗的研究结果。

重大进展

研究证实了影响老年癌症患者安全地接受化疗的因素

决定是否对老年癌症患者进行治疗以及如何治疗是很困难的,很少针对这个人群做这方面的研究。

影响预后方面,老年患者有其自身特点,其中包括一些并发病,例如心脏病、糖尿病,使得患者的治疗变得复杂并降低其耐受性。理想的情况是,在实施抗癌治疗前对每个老年癌症患者都进行综合评估。虽然大多数肿瘤医师认为综合治疗是值得做的,但是由于评估过程很耗时,所以,在实际操作中很少这样做。

由于有这些限制,研究者进行了一项研究,探索什么措施最重要、能帮助医师为老年患者选择合适的治疗方案以及降低化疗后的死亡风险。对初次接受化疗的348名年龄超过70岁的不同癌症患者进行简短的基线综合性评估,研究者发现进展期肿瘤、营养评分低、活动能力差预示着患者化疗后死亡较早（6个月内）。

这些发现提示在判断年龄超过70岁的患者是否能从化疗中获益时,治疗前的活动能力与营养状况的评估是尤为重要的。

前瞻性试验揭示了预测老年患者化疗副作用风险的因素

老年癌症患者通常更容易出现化疗不良反应的损害,但是没有客观因素可以去探测哪些老年患者在此方面存在高风险。今年公布的一项研究提出了一个预测模型去解决这个问题,这项观察性研究共包括500名患有肺部、消化道、妇科、乳腺、泌尿生殖系统以及其他部位的Ⅰ~Ⅳ期癌症患者（年龄65~91岁）,治疗之前对收集到的人口统计资料、肿瘤及其治疗特征、实验室检查结果、老年人状态（功能、并发病、认知、心理状态、社会活动能力/支持和营养状况）作一个评估,同时观察接受了一个化疗周期的病人。在治疗前评估和毒性观察的基础上,研究者研发了一个评分系统和风险分层模型用以推断老年患者对于化疗不良反应的低、中、高三种不同风险。

该项研究是非常重要的,因为它提供了一个当前迫切需要的工具,该工具可指导肿瘤医师为不同类型及病理分期的老年癌症患者做出相应的化疗决策。如果该工具的实用性在其他癌症中陆续得到确认,它不仅具有重要的临床作用,而且为将来制定降低老年患者化疗不良反应风险的干预措施提供基础。

值得关注的进展

回顾性研究提出了一个针对老年癌症患者的预后评分系统

在亚洲,因为在老年肿瘤学这个领域缺乏相应的研究,所以关于老年癌症患者的知识被了解的很少。然而,今年公布的一项研究结果提供了一个新见解,帮助当地肿瘤医师判定老年患者怎样从癌症治疗中获得最大益处。

研究者对249名70岁以上癌症患者的数据进行了回顾性分析,以确定影响预后的显著性因素。下列是可预测生存的因素：年龄、异常白蛋白水平、PS评分较低（患者一般状况及日常活动的测量标准）、老年抑郁自评量表测定不正常、营养不良的风险高和晚期疾病。基于这些发现,研究者研发了一个预测总生存的评分系统。该评分系统对1年、2年以及3年的总生存率的预测具有相对高的准确度。一旦它的实用性得到确认,那么这个预后评分系统将可应用于老年人群的其他疾病领域。

确保所有的癌症患者接受高质量的治疗是肿瘤医生的首要目标,达到这个目标需要及时发现癌症、尽量按照循证为基础的治疗指南、恰当的支持疗法和生存护理、咨询临床试验研究者以及其它重要条件。许多措施和研究项目是朝着承诺完善患者护理质量和为需要改进的领域提供清晰思路的方向前进。

今年的五大研究就改善遵循的质量标准、预测患者预后、改善癌症患者临终关怀、评估医院对病人治疗效果的花费的影响这几方面提出了新的想法。

值得关注的进展

协作实践网络可改善癌症门诊治疗的实施

实现一致性、高质量的癌症治疗服务目标的一个障碍就是医师们所遵守的实践方针与质量标准不一致。今年密歇根州的一项研究结果表明,即使所有实践操作者在乳腺癌和结直肠癌关键质量流程中坚持高标准,在患者治疗的某些方面仍然需要更大的改进。这项研究在36名参与过美国临床肿瘤学会肿瘤质量实践倡议（quality oncology practice initiative, QOPI）的门诊肿瘤医师的合作下开展。 QOPI采取的措施是坚持实践一整套全面的质量过程,其中包括疾病特殊治疗、支持治疗、疼痛与对症治疗、病人临终关怀几方面。大家认为坚持良好的医疗护理过程能产生更好的短期和长期结果。总指南中坚持质量护理过程的比例为85%,比之前报道的更高。然而病人临终关怀与对症治疗的比例相对较低,分别为73% 和56%。最大的质量变化发生在癌症的疼痛治疗方面。

为了消除这些差异,研究者采取了干预措施以提高治疗指南的遵循、改善疼痛治疗以及在癌症治疗中纳入姑息治疗。其他一些干预旨在提高初级姑息治疗以及二级姑息治疗的准备措施,研究者通过持续收集QOPI的数据,评估这些改变的影响。

病人自我报告的症状有助于更准确地预测生存率

临床试验中临床医生评估和报告病人的症状使用一个标准化的评分系统。一项今年发布的回顾性研究表明,把病人的症状评分添加到传统的以医师为主的评分系统中,将获得更精确的生存率预测。

在研究中,研究人员分析了2 279名患者的合并数据,这些患者曾参加过14种不同的临床试验。将医师和病人在癌症的六个症状（疼痛、疲劳、呕吐、恶心、腹泻、便秘）方面的得分记录在研究条目。研究人员发现医生和病人报道的分数有显著差异,特别是对于疲劳（在1~4分这个记分等级中,病人和医师所报道的分数分别是2.10和1.36）, 医师和病人对这六个症状逐一进行独立评分提高了生存分析模型的准确度。这些结果表明,患者对症状严重程度的主观评估应该纳入涉及他们治疗的决策中。此外,这些发现给以病人为中心的转归研究所（http：//www.pcori.org）提供了强有力的支持,该研究所最近被美国国会授权通过各个学科广泛开发、检测和实现病人所报道的疗效的测量。

结直肠手术后综合得分高与良好的转归有关

医院的医疗质量评估可以通过过程指标获得,它能保证对患者有益的措施正确地实施,可以衡量某项措施是否已经完成,比如说药物管理。过程指标组成质量测量的综合指标,该指标可以提供一个高质量医疗的概括性图片,并且能用于医院之间医疗质量的比较。很少有研究能显示治疗与转归之间的每一个环节。

今年发布的一项研究探讨了结直肠癌术后综合测量指标（基于过程指标）与发病率、死亡率之间的关系。在这项研究中,研究者调查了85家荷兰医院中6 000多名结肠或直肠癌症患者,发现在不同级别的医院,质量综合测量指标得高分的医院的直肠癌发病率和死亡率较低,同时结肠癌发病率也较低。然而,在病人个体水平上,质量综合测量指标得高分的与较低的发病率和死亡率没有关系,可能是病人自身原因（比如并发病）对结果的影响比手术施行地点的影响更大。

这些结果表明,基于过程指标的复合测量指标能够在医院水平上预测临床上结直肠癌术后的结果。

不同医院之间癌症病人的临终关怀差异很大

在生命的最后几周,癌症患者接受重症监护,就提高生存率和生活质量而言受益往往是有限的。这种治疗往往比病人希望的更加积极。调查表明,超过80% 的病人表明在疾病的最后阶段更希望不用住院治疗和重症监护。

今年的这项研究调查显示临终关怀的质量在医院与医院之间有两倍的差异,甚至存在于具有相同特色的医院之间。这个研究观察了215 311名预后不良的老年癌症患者最后6个月生命终期的护理措施,比如临终关怀、重症监护室的使用和住院治疗。在生命最后14天里,还有使用清单代码记录的化疗、令人难受的操作（如进食管道与呼吸管道的放置）。

总的说来,现在有对患者最后几个月的生命进行重症监护管理的趋势。与小型医院相比,患者在大规模或中等规模的医院会接受更多的治疗与护理。与在国家综合癌症网络医院接受治疗的患者相比,社区医院的患者更可能会延迟临终关怀开始的时间,而花更多的时间在重症监护室直到生命的最后几个月,并且在生命的最后14天仍在接受化疗。所有这些治疗方式均与国家质量论坛所制定的高质量护理标准不一致。

这些调查结果指出,有必要根据患者的需求与意愿对临终关怀进行广泛的重新审查。

医疗花费高与高的治疗质量和好的治疗效果有关

也许有人会认为,在医院花更多的钱会得到更高质量的治疗,但直到现在,也没研究能完全支持这一假说。在2012年,调查人员报告了加拿大一家大型医院的研究,结果表明与医院开支低相比,更高的医院开支使特定急性疾病患者包括癌症病人获得更好的效果。

该研究调查了129家安大略省的医院因急性心脏病（179 139名）、充血性心力衰竭（92 377名）、髋部骨折（90 046名）、结肠癌（26 125名）住院的患者过去1年时间内的医院开支。医院开支计算为医院的平均调整支出、急诊科以及医生给病人提供的服务。调整后的开支在最高和最低开支医院之间翻了两番。高开支的医院有更多的住院病人护理和急救护理人员,他们的住院病人会接受更多的医疗专家访问和术前专业护理。最高开支的医院比最低开支的医院有着较低的不良预后比例。

最近10年间,尽管在癌症治疗上取得了惊人的进步,但是并非所有的病人在癌症预防、筛查、诊断和治疗的进展中都同等获益。在癌症临床试验中某些试验组患者的入组率一直很低,这限制了对所有癌症病人试验结果的分析总结,也减慢了对癌症病人寻找有效治疗方法的进程。今年,有研究在临床试验的社会经济差异方面和虚弱的病人即AYA患者和老年患者的特殊要求方面提出了新的见解。

值得关注的进展

调查证实社会经济状况是临床试验参与与否的一个阻碍

今年,最大的临床试验协作组之一SWOG的一个重要研究探讨了社会经济状况如何影响病人参与临床试验的决定。研究者们评估了收入水平、受教育程度及人口统计学因素（年龄、性别、种族）与决定参与临床试验的相关性。该研究调查了5 499名病人,都是刚刚确诊为乳腺癌、肺癌、结直肠癌或前列腺癌的病人。总的来说,研究者们发现临床试验的参与率因年龄、收入及受教育程度的不同而不同,年轻、体质好及受教育程度高的病人会有更高的临床试验参与率。若不考虑年龄因素,低收入的病人很少可能会参与临床试验,即使是在有医保的病人中这种趋势也一直存在。年收入少于$50 000的病人与年收入更高的病人相比,大约有30%不太可能参与临床试验。再看更低收入的病人,那些年收入不足$20 000的病人与年收入高于ꯃ20 000的相比,大约有44%不太可能参与临床试验。

对AYA癌症病人抗癌进展中面临挑战的新见解

在美国,每年大约有7万AYA被诊断为癌症。这个年龄组中最常见的肿瘤有淋巴瘤、白血病、生殖细胞肿瘤（包括睾丸癌）、黑色素瘤、CNS肿瘤、肉瘤、乳腺癌、宫颈癌、肝癌、甲状腺癌和结直肠癌。在过去的35年里,儿童和成年癌症患者的生存率有了惊人的提高。然而,AYA癌症患者的生存率几乎没有改善,并且癌症仍然是主要死因。导致这种现象的原因有很多,包括治疗方法不足,健康保险缺乏,原发癌诊断延误,临床试验参与率低以及AYA癌症患者对特殊的社会心理疗法和支持性疗法的需求不足。今年,有三项研究对其中面临的一些挑战给予了新的见解。

临床试验是连接实验室结果和临床新治疗手段的重要纽带,新的临床治疗手段可以延长病人的生命,提高生活质量,但是AYA癌症病人却很少参与,特别是那些在成年人癌症中心接受治疗的患者。为了应对这个挑战,匹兹堡大学癌症研究所成年人医疗肿瘤学中心及匹兹堡儿童医院成立了一个联合AYA癌症病人的肿瘤学项目。在4年的时间里,匹兹堡大学癌症研究所AYA癌症病人临床试验参与率由3%上升至33%。这个发现很重要,因为有证据说明临床试验参与率的增高能够提高病人的生存率和治愈率,并能增加有前景的探索性治疗方法。高的临床试验参与率使得临床试验能更快完成,并且能够为AYA癌症病人带来更多新的治疗方案。此外,这项研究还为提高儿童肿瘤学家和成人肿瘤学家之间的合作提供了一个重要的模式,从而最终为AYA癌症病人提供更好的治疗。

第二个重要的研究是对463名AYA癌症病人,其中包括生殖细胞肿瘤、淋巴瘤、肉瘤或者急性淋巴瘤患者探索影响他们回归工作和教育的因素。尽管大多数的AYA癌症患者在确诊后的15~35个月能够返回工作岗位或学校,但是那些确诊前没有医疗保险的癌症病人及确诊后辞掉工作或辍学的病人很少有可能再重新开始职业或学术追求。他们同时也发现那些进行强化治疗的AYA癌症病人更愿意相信癌症能够对工作和学习造成负面影响。这些发现有助于找出脆弱的病人,并且强调了为AYA癌症病人治疗后向工作和学习过渡进行最佳实践的必要性。

第三个研究是利用行为风险监测系统数据对AYA癌症幸存者的长期生存状态进行调查。数据来自4 054名AYA癌症幸存者（癌症确诊年龄为15~29岁）和345 592名大于18岁没有癌症病史的成年人。报告显示,与对照组相比,AYA癌症幸存者以下事件的比例较高：吸烟（26% vs. 18%）、肥胖（31% vs. 27%）、心血管疾病（14% vs. 7%）、高血压（35% vs. 29%）、哮喘（15% vs. 8%）、残疾（36% vs. 18%）、心理不健康（20% vs. 10%）、身体不健康（24% vs. 10%）以及因为高额医疗费用减少就医率（24% vs. 15%）。这些结果表明AYA癌症患者所要的医疗和社会心理需求还没有完全解决。

研究者们共同解决老年肿瘤学研究间的差异

癌症主要好发于老年人, 65岁以上的老年人的癌症发病率比小于65岁老年人高11倍并且还在继续攀升。老年癌症病人需要特殊的照顾并面临挑战,例如：其它疾病（如并发症）、身体虚弱以及智力下降等。由于老年癌症病人很少参与临床试验,所以几乎没有资料能指导他们的癌症治疗。

2010年9月,为了找出和解决这些挑战,人口老化和癌症领域的研究者们组织了一次联合性、跨专业的会议。今年发行的该会议记录和建议的总结突出强调了老年肿瘤学循证研究的目前水平、主要的研究差异以及未来10年解决这些不足的辅助措施。该会议为将来临床试验设计的合作和改变奠定了基础,有利于更多的老年癌症病人参与到临床试验中来。在接下来的会议中,组织者们计划重点强调能增强关于老年癌症病人的治疗和干预试验的设计和合作,进而改善对老年癌症病人的照顾。