Oh IJ, Ban HJ, Kim KS,et al. Retreatment of Gefitinib in patients with non-small-cell lung cancer who previously controlled to Gefitinib： A single-arm, open-label, phaseⅡ study[J]. Lung Cancer. 2012, 77（1）： 121-127.

1b。

•吉非替尼是第一个口服的选择性表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor,TKI）,EGFR-TKI的疗效是激动人心和持久的,但是,大部分EGFR-TKI治疗有效的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者都会在约12个月后出现疾病进展。

•最近的一些报告指出,非小细胞肺癌患者接受吉非替尼治疗失败后再次接受吉非替尼治疗是可行的。

•接受EGFR-TKI治疗疾病进展后的治疗方法不确定,医生如何更好地管理这类肺癌患者面临挑战。

评价接受吉非替尼治疗至少3个月的NSCLC疾病进展后,接受细胞毒性药物抗肿瘤治疗后疾病再进展的患者,吉非替尼再次治疗的疾病控制率（disease control rate,DCR）。

•研究条件：韩国国立全南大学全南和顺医院。

•研究起止时间：2009年2月至2010年7月。

•研究方法：单中心、非盲、前瞻性、Ⅱ期临床试验。

•研究对象：

入组标准：≥18岁的复发或转移性NSCLC,吉非替尼治疗至少3个月达到缓解或疾病稳定,吉非替尼进展后至少接受一次细胞毒性药物的抗肿瘤治疗。病人的ECOG行为状态（PS）评分0~2,预期寿命最少12周,适当的脏器功能[血清胆红素≤3倍正常值上限,转氨酶≤2.5倍正常值上限或者≤5倍正常值上限（在确诊有肝转移的情况下）]。

排除标准：接受其他EGFR-TKI（厄洛替尼）或者其它TKI治疗,有临床表现的间质性肺疾病（有稳定的慢性影像学改变但无临床症状的病人除外）,已知的严重的吉非替尼过敏或者使用任何吉非替尼辅助药,之前抗肿瘤治疗的慢性毒性未清除,严重的或不受控制的系统性疾病或未控制的脑转移。

•干预措施：23个病人入组临床试验,每天口服吉非替尼250 mg。

•评价指标：根据RECIST 1.1版指南,服药后第4周CT评价疗效,之后每8周复查CT评价疗效。主要评价指标是DCR、缓解率（response rate,RR）、完全缓解（complete response,CR）、部分缓解（partial response,PR）、疾病稳定（stable disease,SD）、疾病进展时间（time to progression,TTP）、总生存期（overall surival,OS）。

入组接受治疗病人N=23,RR21.7%,DCR65.2%。接受治疗且可疗效评价病人N=20（3例退出）。中位随访时间为265天（13~623天）,中位TTP和OS分别为103天[95%可信区间（confidential interval,CI）70~134天]和343天（95%CI 235~409天）。吉非替尼再次治疗的RR和DCR见 表1。

表1

表1

表1 吉非替尼再次治疗的缓解率和疾病控制率

表1 吉非替尼再次治疗的缓解率和疾病控制率

EGFR-TKI治疗进展后化疗失败的非小细胞肺癌患者,EGFR-TKI再次治疗可作为一种治疗选择。

近年来分子靶向药物发展迅速, EGFR-TKI吉非替尼和厄洛替尼在晚期NSCLC的惊人疗效,改变了晚期NSCLC的治疗模式。IPASS、EURTAC、OPTIMAL、NEJ002、WJTOG3405等多项大型临床研究证明EGFR突变是晚期NSCLC患者EGFR-TKI疗效的预测因素,治疗有效率可达到60%~80%,无进展生存期可超过1年,中位生存期可超过30个月。但几乎所有患者迟早均会发生EGFR-TKI获得性耐药,在使用EGFR-TKI治疗失败后如何合理选择用药成为肿瘤个体化治疗研究的重点。

2012年韩国学者在Lung Cancer 杂志上报道了一项吉非替尼治疗临床获益的晚期NSCLC再次应用吉非替尼治疗的单臂开放Ⅱ期临床研究的结果。这个研究入组了23例既往应用吉非替尼至少3个月以上临床获益的晚期NSCLC患者,疾病进展后至少经历一次细胞毒药物治疗,再次应用吉非替尼。入组患者大部分为女性（86.9%）、不吸烟（91.3%）及腺癌（95.7%）,初次应用吉非替尼的TTP为9.1个月（95%CI 5.2~13.3个月）,两次应用吉非替尼的中位间隔时间为7.0个月（95%CI 3.8~7.5个月）,再次应用吉非替尼治疗的DCR为65.2%,RR为21.7%,初次吉非替尼PR的10例（包括退出的1例）患者再次应用后3例PR,5例SD（DCR为80.0%）,初次SD的13例（包括退出的2例）患者再次应用后2例PR,5例SD（DCR为53.8%）。

这是第一个前瞻性的Ⅱ期研究,结果提示：既往应用TKI治疗临床获益的晚期NSCLC,再次应用TKI,疾病控制率仍可达65.2%。初始PR的患者,二次TKI获益的可能性更大,但即使初始SD的患者,再次应用仍然有部分患者PR。初始TKI治疗的TTP以及化疗间歇时间和再次TKI治疗的疗效并没有相关性。日本学者的回顾性研究显示：PS 评分好、以往TKI治疗有效、两次TKI之间用过化疗的患者再次应用TKI的获益更大^{[ 1]}。中国医学科学院肿瘤医院回顾性分析18例初始吉非替尼治疗临床获益的晚期NSCLC二次应用吉非替尼的疗效, DCR达67%^{[ 2]}。另有研究也证实, TKI治疗6个月以上的晚期NSCLC进展后,停药3周,出现疾病进展和SUV值升高,再次应用TKI治疗3周后出现肿瘤缩小和SUV值下降^{[ 3]}。

图 1

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	图 1 TKI 获得性耐药机制频率

23例患者中14例获得标本,13例EGFR突变型,1例野生型,初始突变状态和再次应用TKI的疗效并没有相关性。TKI治疗进展后只有3例患者接受了二次活检,3例均未见到T790M突变。其中2例19del突变的患者再次TKI治疗后1例SD、1例PD。为什么TKI治疗失败患者再次应用TKI治疗仍然有部分患者有效?关于这一问题,因样本量和标本问题,该文章没有做分子生物学的深入探讨。Oxnard等^{[ 4]}对于EGFR-TKI获得性耐药的研究告诉我们（ 图1）,TKI治疗后耐药的机制很多,T790M约占60%,针对不同的耐药机制应该选择不同的治疗策略。体外研究也证实T790M突变可能是TKI药物压力性选择的结果（ 图2）。针对耐药机制的研究是肺癌个体化治疗的方向。

图2

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	图2 EGFR突变患者的不同治疗方案

近期广东省人民医院吴一龙教授团队发表在Lung Cancer杂志上的文章提出^{[ 5]}：EGFR-TKI治疗失败可根据疾病控制时间、肿瘤负荷及临床症状分成三种模式：快速进展型、缓慢进展型及局部进展型。使用EGFR-TKI缓慢进展的患者,可以继续使用EGFR-TKI,或联合另一种治疗策略;而对于快速进展的患者,建议尽早停用,改用其他治疗策略。2012年ESMO大会上Tony Mok教授公布的FAST-ACT-Ⅱ研究提示我们,化疗周期内序贯TKI药物这种治疗模式,不失为TKI药物缓慢进展患者的一种治疗新选择。

虽然目前多项研究均发现在TKI治疗失败后,再次使用TKI仍然可能获益,但是目前这些研究仍存在许多不足：这些研究均为小样本量、单中心的研究,缺少前瞻性、多中心、大型的随机对照临床研究,同时缺乏TKI耐药机制的研究,没有找到再次TKI药物治疗获益的靶向人群,期待进一步的前瞻性大样本的临床研究结果,实现肺癌的个体化治疗。