引用本文
评价者：陆舜, 李子明, 文献合成者：杨露璐. EGFR-TKI有效肺癌经“药物间歇”后再获TKI敏感.循证医学, 2013,13(1): 50-53
Reviewers：LU Shun, LI Zi-ming, Literature Co-worker： YANG Lu-lu. Regain of TKI Sensitivity Following A Drug Holiday for Patients with NSCLC Who Initially Responded to EGFR-TKI Treatment. Journal of Evidence-Based Medicine,2013, 13(1): 50-53  
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EGFR-TKI有效肺癌经“药物间歇”后再获TKI敏感
评价者：陆舜1, 李子明1, 文献合成者：杨露璐2
1. 上海交通大学附属胸科医院、上海市肺部肿瘤临床医学中心,上海 200030
2. 广东省人民医院肿瘤中心、广东省医学科学院、广东省肺癌研究所,广州 510080

陆舜教授，临床医学博士，主任医师，博士研究生导 师。上海市肺部肿瘤临床医学中心主任。目前参加和承担 国家和上海市科研基金项目8 项。其中国家级课题为： 2007 年和2012 年均作为第一负责人承担国家863 重大 课题“肺癌的分子分型和个体化诊疗”的子课题；2007 年 参与承担国家十一五科技支撑计划课题；2012 年作为第 一负责人承担科技部国际合作课题“中瑞合作肺癌临床 医学中心肺癌诊治关键技术转化医学研究”。还承担上海 市科委课题3 项， 上海市卫生局申康医院发展中心课题 共2 项。至2012 年作为主要研究者之一参与或承担20 余项国际国内多中心随机对照临床研究。2010 年获得上 海市医学领军人才称号。 作为第一作者发表论文及论著80 余篇，其中SCI 收录19 篇。参加多项专著的编写工作。目前担任美 国临床肿瘤学会（ASCO）国际事务部委员，多学科诊治小组（MCMC）成员，国际肺癌研究会（IASLC）组织 委员会委员， 国际肺癌研究会官方杂志Journal of Thoracic Oncology 副主编，The Oncologist 杂志编委，国 家食品药品监督管理局新药评审专家，中华医学会肿瘤学会委员，中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任 委员，中国临床肿瘤协作中心（CSCO）副秘书长、常委，上海市医学会肿瘤学会副主任委员，上海市抗癌协 会理事等，兼任多家国内外杂志的编委和特约审稿人。

摘要
关键词: 非小细胞肺癌; 耐药; 表皮生长因子受体; 酪氨酸激酶抑制剂; 厄洛替尼
中图分类号:R734.2 文献标识码:A
Regain of TKI Sensitivity Following A Drug Holiday for Patients with NSCLC Who Initially Responded to EGFR-TKI Treatment
Reviewers：LU Shun1, LI Zi-ming1, Literature Co-worker： YANG Lu-lu2
Shanghai Chest Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University, Shanghai Lung Tumor Clinical Medical Center, Shanghai 200030, China
Abstract
Key words: non-small cell lung cancer; resistance; epidermal growth factor receptor（EGFR）; tyrosine kinase inhibitors （TKI）; Erlotinib
1 文献来源

Becker A, Crombag L, Heideman DA, et al. Retreatment with Erlotinib： Regain of TKI sensitivity following a drug holiday for patients with NSCLC who initially responded to EGFR-TKI treatment[J]. Eur J Cancer, 2011,47（17）：2603-2606.

2 证据水平

1c。

3 背 景

表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors,TKI）是EGFR突变的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）的标准治疗方案。这部分患者经EGFR-TKI治疗后大多能取得很好的疗效,但他们最终都会发生耐药。耐药后给予化疗是这部分患者的一个选择,但紫杉醇联合卡铂二线治疗的有效率仅28.8%,并且最终也会出现疾病进展。目前这部分患者可选择的治疗手段并不多。

4 目 的

评价EGFR-TKI有效肺癌经“药物间歇”后再次给予TKI治疗的疗效。

5 研究设计

•研究条件： 荷兰阿姆斯特丹VU大学医学中心呼吸科、病理科。

•研究方法：回顾性研究。

•研究对象和干预措施：共14例患者入组。入组标准为根据RECIST标准评价的Ⅳ期NSCLC患者在EGFR-TKI治疗后获得疾病控制,疾病进展（progressive disease,PD）后停止EGFR-TKI治疗,接受铂类为基础的化疗。出现疾病进展后,再次给予EGFR-TKI治疗。EGFR-TKI治疗前获取活检标本。

•评价指标：根据RECIST标准,评价再次给予EGFR-TKI治疗的反应率和无进展生存期（progression-free survival,PFS）。

6 主要结果

14例患者中,64%为女性,中位年龄55岁。有12例患者在第一次接受EGFR-TKI治疗前进行了EGFR突变状态检测。11例为19外显子缺失突变,1例为21外显子L858R突变,2例未进行突变状态分析。13例患者接受吉非替尼治疗,1例患者接受厄洛替尼治疗。所有患者接受EGFR-TKI均获得较长的疾病控制时间（中位12.5个月）。13例患者在EGFR-TKI治疗进展后接受了含铂双药化疗,7例获得部分缓解（partial remission,PR）,6例获得疾病稳定（stable disease,SD）,PFS为4个月。

在“药物间歇”后再次接受厄洛替尼治疗。两次EGFR-TKI治疗的中位间期为9.5个月。12例患者在第二次EGFR-TKI治疗前再次进行了基因检测,5例为T790M和19外显子缺失的双突变,6例为19外显子缺失突变,1例为21外显子 L858R突变。其中86%的患者获得了PR（5例）和SD（7例）。在有T790M突变的5例患者中有2例PR,1例SD,2例PD。50%（7例）的患者目前仍在接受TKI治疗,其中有1例患者已经接受了16个月的厄洛替尼治疗。中位随访9个月,中位PFS为6.5个月。药物的主要副反应为皮疹。

7 结 论

既往接受EGFR-TKI治疗获益的患者中,在化疗失败后,再次给予厄洛替尼治疗依然是一个很好的选择。并且EGFR 20外显子T790M突变的患者也可从EGFR-TKI的再治疗中获益。

8 评 论

这是2011年在欧洲肿瘤杂志发表的一项回顾性研究[ 1], 14例厄洛替尼初治敏感的患者长期治疗后出现耐药,然后接受化疗,化疗进展后继续接受厄洛替尼治疗,结果表明36%（5例）的患者有T790突变,再次治疗后36%（5例）的患者PR,50%（7例）的患者SD,14%（5例）的患者PD,这三组患者T790突变的人数分别为2例、1例、2例,中位的PFS为6.5个月。这项研究让我们思考一个问题：EGFR-TKI出现耐药后应该如何治疗?

8.1 策略1：继续使用EGFR-TKI

Oh等[ 2]报道了一项中晚期NSCLC患者吉非替尼治疗失败后再次给予吉非替尼治疗的单组、开放性Ⅱ期临床研究结果,入组的18例患者首次中位持续用药时间为264天,疾病进展后至少接受1个方案化疗,化疗后吉非替尼再次治疗的中位持续时间为86天,其中27%部分缓解,53%疾病稳定,疾病控制率达80%,12例疾病控制的患者中10例为从不吸烟的女性,且3例伴EGFR基因突变。

中国的一项研究旨在对EGFR-TKI耐药的多样性进行分类,并对这一临床模型在后续治疗和预后等方面的价值进行探索[ 3]。研究发现EGFR-TKI耐药的临床模型影响患者的后续治疗策略。所有入组患者被分为三组：明显进展组130例患者,缓慢进展组42例患者,局部进展组55例患者。研究人员发现,明显进展组、缓慢进展组以及局部进展组患者的PFS分别为9.3个月、12.9个月和9.2个月（ P=0.007）。对于缓慢进展的患者,后续治疗中TKI持续治疗优于化疗（总生存期39.4个月vs. 17.8个月, P=0.02）。EGFR或c-MET无显著性组间差异。由此认为对于NSCLC患者,EGFR-TKI耐药的临床模型试验支持持续治疗策略,且指出持续治疗有生存期受益。

另一个问题是吉非替尼治疗进展后,换为厄洛替尼是否有效,但目前几乎均为回顾性分析,且绝大部分是吉非替尼失败后换用厄洛替尼的研究。我们医院的数据显示,20例吉非替尼治疗失败的患者接受厄洛替尼治疗,没有出现PR、7例SD、13例PD,中位PFS为21天[ 4]。虽然如此,如有更多选择机会,吉非替尼失败后用厄洛替尼并不作为一种积极推荐的方案。

8.2 策略2：新一代EGFR-TKI

很多新一代EGFR不可逆抑制剂被研制出来。目前已从临床前研究逐渐走向临床,研究较多的有BIBW 2992、Neratinib和PF-00299804等。

LUX-Lung 1研究探讨了BIBW 2992在曾接受过1~2种方案化疗和EGFR-TKI失败晚期非小细胞肺癌患者中的疗效,研究结果表明尽管PFS、总有效率和疾病控制率得到了显著改善,但总生存并无差异[ 5]。目前正在等待LUX-Lung 5研究的结果,这些研究将有助于确定BIBW 2992能否给吉非替尼或厄洛替尼耐药患者带来益处。Sequist等[ 6]进行了Ⅱ期临床研究,设计了三组,将接受EGFR-TKI治疗≥12周出现耐药的患者,有EGFR突变者分为A组,EGFR野生者分为B组,未接受EGFR-TKI治疗的腺癌和轻度吸烟者分为C组,三组均接受Neratanib治疗,每天口服320 mg,结果显示,A组有效率3%,B组和C组有效率均为0,有T790M突变者无1例有效,而3例存在EGFR 18 G719X突变患者1例出现PR,并且疾病稳定达40周。同样Ramalingam等[ 7]报道了PF-00299804单药三线治疗既往化疗及厄洛替尼治疗失败的晚期NSCLC的多中心、开放的Ⅱ期临床研究结果,PR 5.3%,63%患者疾病稳定时间>6周;7例明确有T790M二次突变的患者,其中5例患者接受PF-00299804治疗疗效评价为SD,2例评价为PD。

8.3 策略3：与MET抑制剂联用

临床前研究显示,EGFR-TKI与MET-TKI联合,对EGFR突变阳性且伴有MET扩增的细胞株有效,故MET-TKI可能需要与EGFR-TKI抑制剂联合。

ARQ197是新研发的一种选择性c-MET抑制剂。Schiller等[ 8]报道一项多中心、双盲Ⅱ期临床研究,167例曾接受EGFR-TKI治疗的中晚期NSCLC患者随机分为两组,一组厄洛替尼联合ARQ197,一组厄洛替尼联合安慰剂,结果显示ARQ197联合组的无疾病进展生存期较安慰剂联合组长（16.1周vs. 9.7周）,尤其令人瞩目的是EGFR野生型和K-ras突变型患者的PFS延长更为明显,但是在Ⅲ期临床试验中未能进一步证实[ 9]。MetMAb 是一种针对MET扩增的单克隆抗体,一项Ⅱ期临床试验旨在比较MetMAb联合厄洛替尼和厄洛替尼单药二线或三线治疗非小细胞肺癌。在MET表达阳性的患者中,MetMAb联合厄洛替尼的PFS明显长于厄洛替尼单药（2.9个月vs. 1.5个月）,同时总生存期明显延长（12.6个月vs. 3.8个月）。

8.4 策略4：选用化疗药物

日本的NEJ002研究表明,对于一线使用EGFR-TKI耐药的患者,二线改用化疗并不影响化疗的有效性：一线PC方案（紫杉醇联合卡铂）有效率为30.7%,二线PC方案有效率为28.8%。关于EGFR-TKI治疗失败后化疗的应用,目前虽然没有高级别的临床试验证据,但多数报道认为如果患者一般状况允许,采用含铂联合化疗能取得一定效果。目前关于PD后继续TKI联合化疗与标准化疗的临床研究正在进行中（IMPRESS）,结果值得期待。

8.5 小结

对于2011年欧洲肿瘤杂志发表的这项研究,有以下几方面值得我们进一步思考：

（1）该研究中对12例患者进行了再次活检,以往许多研究中均未有涉及,是值得提倡的,再次活检可以发现更多未知的耐药突变,这是未来的趋势,也为我们将来的临床实践以及临床研究提出了更高的要求。但是该研究未进行MET检测,值得进一步完善。

（2）这项研究中对于病灶评价采用的是RECIST标准。考虑到EGFR-TKI获得性耐药的特殊情况,RECIST标准是否适用靶向药物评价疗效仍然值得商榷。

（3）该项研究中有部分患者再次接受厄洛替尼的剂量不一致,可能会导致结果的偏倚。

（4）有研究显示BIBW-2992与EGFR单克隆抗体西妥昔单抗联用能显著抑制厄洛替尼耐药的EGFR T790M突变移植瘤,而该项研究中有部分患者再次接受厄洛替尼联合EGFR单抗治疗,因此在疗效考核方面值得进一步讨论。

（5） 该研究是回顾性研究,样本量也不大,因此得到的结果需要未来前瞻性的研究来进一步证实。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献
[1] Becker A, Crombag L, Heideman DA, et al. Retreatment with Erlotinib: Regain of TKI sensitivity following a drug holiday for patients with NSCLC who initially responded to EGFR-TKI treatment[J]. Eur J Cancer, 2011, 47(17): 2603-2606. [本文引用:1] [JCR: 5.061]
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