Wolff AC, Lazar AA, Bondarenko I, et al.Randomized phase Ⅲplacebo-controlled trial of Letrozole plus oral Temsirolimus as first-line endocrine therapy in postmenopausal women with locally advanced or metastatic breast cancer[J]. J Clin Oncol, 2013,31（2）：195-202.

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近期数据显示,对接受非甾体类芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor, AI）治疗后复发/进展的乳腺癌患者,在依西美坦治疗中加入依维莫司能够显著提高患者的无进展生存期（progression-free survival, PFS）。替西罗莫司是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of Rapamycin, mTOR）抑制剂,单药使用于重度局部进展或者转移性乳腺癌时显示临床活性。一项针对绝经后女性的随机Ⅱ期临床试验证明,在每日口服来曲唑2.5 mg的基础上间歇口服替西罗莫司30 mg（每天或者每2周用药5天）是安全的,并且达到了预期的血药浓度,平均相对剂量密度稍高于每日口服替西罗莫司10 mg。

研究mTOR抑制剂替西罗莫司与来曲唑联合治疗AI初治患者的临床结局。

•研究条件：惠氏公司资助的HORIZON研究,美国、澳大利亚等国的263个中心参加。

•研究时间：患者入组时间为2004年5月至2006 年3月。

•研究方法：多中心、随机双盲、安慰剂对照、Ⅲ期临床试验。

•研究对象：组织学或者细胞学确诊的雌激素受体（estrogen receptor,ER）阳性的绝经后乳腺癌患者, AI初治有局部进展或者转移的证据（ⅢB/C期或者Ⅳ期）,根据RECIST标准有一个或者多个可测量病灶。病人年龄大于18岁,Karnofsky行为状态评分>60,预期寿命>6个月。

以下情况的患者予以排除：在研究开始前12个月内接受过辅助AI治疗,疾病复发发生在辅助内分泌治疗开始后的6个月之内或者因为局部进展/转移性乳腺癌而行内分泌治疗的患者;炎性乳腺癌患者;之前行一种或者多种化疗策略或者连续14天内分泌治疗的局部进展乳腺癌或者转移性乳腺癌患者;只有骨作为病灶的患者。

•干预措施：患者随机分到以下两组,每天来曲唑2.5 mg连续治疗加口服替西罗莫司30 mg或者安慰剂,替西罗莫司和安慰剂的使用频率为每天或者每2周服用5天。出现严重毒性或者疾病进展的时候治疗停止。

•评价指标：主要终点指标是PFS。次要终点指标包括总生存期（overall survival, OS）、有效率（response rate,RR）和安全性。

263个中心共入组1 112名病人,其中550人接受来曲唑加替西罗莫司治疗,553人接受来曲唑加安慰剂治疗。中位随访时间9.5个月（0~27.2个月）。2006年3月,独立数据监测委员会在第二次预定的中期分析时认为此项研究不大可能达到PFS这一主要终点,建议提前终止研究。

患者的临床资料无偏倚（平均年龄63岁,10%患者为临床Ⅲ期,40%的患者接受过辅助内分泌治疗）。来曲唑联合替西罗莫司组患者发生更多的3~4级不良事件（37% vs. 24%）。在整体人群中并没有改善PFS（中位数为9个月,风险比0.90,95%可信区间0.76~1.07, P=0.25）,既往接受过辅助内分泌治疗的40%患者同样也没有获益。进一步的分析表明,来曲唑联合替西罗莫司组年龄≤65岁的患者亚群的PFS有所提高（9.0个月vs. 5.6个月,风险比0.75,95%可信区间0.60~0.93, P=0.009）。

替西罗莫司联合来曲唑并没有改善一线AI初治的晚期乳腺癌患者的PFS。能否使较年轻的绝经后患者获益还需要进一步的研究来确认。

PI3K/AKT/mTOR通路靶点是参与调节细胞生长、凋亡等的重要细胞信号传导通路。近年来发现PI3K/AKT/mTOR通路与正常细胞分化密切相关, 这条通路的异常活化在肿瘤发生过程中起着重要的作用,有20%~40%的乳腺癌PI3K激活突变。雷帕霉素类似物,如依维莫司、替西罗莫司等是抑制AKT的一个关键靶点mTOR。临床前研究表明,这些雷帕霉素类似物与AI联合对于抑制乳腺癌细胞株MCF-7细胞周期和促进凋亡有协同作用。研究还表明,对于来曲唑拮抗的乳腺癌细胞株MCF-7在应用雷帕霉素类似物后可恢复其对内分泌治疗的敏感性。Ⅰ期研究表明,应用来曲唑治疗无效（稳定或进展）的患者,继续使用来曲唑并加用mTOR抑制剂依维莫司可逆转耐药（18例患者中1例完全缓解、5例疾病稳定超过6个月）。基于上述研究结果,mTOR抑制剂联合芳香化酶抑制剂治疗复发转移乳腺癌的研究报告越来越多,令人遗憾的是,各项研究结果极不一致。TAMRAD研究提示他莫昔芬联合依维莫司治疗111例既往接受过一种非甾体类AI治疗后进展的绝经后乳腺癌, PFS显著延长（8.6个月vs. 4.5个月, P=0.002）。与此相反,Ⅱ期、Ⅲ期的临床研究发现替西罗莫司联合来曲唑与单用来曲唑比较并没有获益。

2011年第34届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）报告了BOLERO-2 Ⅲ期研究的情况,724例经来曲唑或阿那曲唑治疗后复发或进展、不可切除的局部晚期或转移性的ER阳性绝经后乳腺癌患者,按2∶1的比例被随机分为依维莫司联合依西美坦组与安慰剂联合依西美坦组,主要研究终点是PFS。结果表明,对于既往非甾体类AI治疗后已出现疾病进展的ER阳性绝经后乳腺癌患者,与安慰剂相比,依维莫司使中位PFS由3.2个月增至7.4个月（风险比0.44,95%可信区间0.36~0.53, P<0.001）,使临床获益率由25.5%上升至50.5%。为此,有人乐观地认为依维莫司是在曲妥珠单抗之后乳腺癌治疗上最重要的进步,也是肿瘤医学领域最重要的进步之一。

令人遗憾的是,来曲唑联合替西罗莫司作为一线内分泌治疗绝经后晚期乳腺癌的随机、安慰剂对照研究（HORIZON研究）无法在RR、PFS、OS方面获得有临床意义的改善,主要研究终点PFS无法获益,同时发现毒性超过预期,为此在第二个预先计划的中期分析时被独立的数据监测委员会建议终止研究。

为何同为mTOR抑制剂的依维莫司和替西罗莫司在BOLERO-2研究与HORIZON研究会有如此大的差别呢?仔细分析两个研究不难发现有以下原因：第一,入组的病例不同。BOLERO-2研究中选择非甾体类AI治疗失败的病例,而HORIZON研究的对象为芳香化酶抑制剂初治的病例。第二,选择的芳香化酶抑制剂不同。BOLERO-2研究中选择甾体类芳香化酶抑制剂依西美坦,而HORIZON研究选择非甾体类芳香化酶抑制剂来曲唑。第三,既往内分泌治疗敏感患者比例不同。BOLERO-2研究中有84%的患者内分泌治疗敏感（复发前辅助内分泌治疗至少24个月或转移后应用内分泌治疗病情稳定至少24周）,而HORIZON研究中 40%的患者既往接受过内分泌治疗（大部分在治疗期间复发）,所有病例在辅助内分泌治疗中未使用芳香化酶抑制剂,因而无法预测芳香化酶抑制剂的敏感性。第四,药物剂量、给药途径、用药时间不同。研究表明,每周单次静脉使用较大剂量替西罗莫司（75 mg或300 mg）在109名乳腺癌患者中恰好能观察到治疗活性（RR=9%）,而较小剂量替西罗莫司（25 mg）在31名乳腺癌患者中未观察到治疗活性。HORIZON研究中替西罗莫司的剂量（30 mg/日,每2周用药5天）可能不恰当。替西罗莫司药物剂量、给药途径、用药时间等方面的不同,或许会导致研究结果的差异。第五,对照组治疗结果不同。非甾体类芳香化酶抑制剂治疗失败后单用甾体类芳香化酶抑制剂的疗效不甚理想,BOLERO-2研究除了考虑到非甾体类与甾体类芳香化酶抑制剂的作用原理不同外,也考虑到患者入组之前的治疗情况以及其他有关的影响因素,结果使得对照组PFS为3.2个月,有效率仅为1.3%,这种背景下mTOR抑制剂联合甾体类芳香化酶抑制剂治疗非甾体类芳香化酶抑制剂治疗后复发转移的乳腺癌取得显著效果是可想而知的。而HORIZON研究选择初治的患者进行研究,试验组与对照组PFS分别达到8.9个月和9个月,两组RR均为27%,两组分别有17%和19%患者病情稳定超过24周。该研究说明既往未用过芳香化酶抑制剂的激素受体阳性的晚期乳腺癌患者,单用芳香化酶抑制剂治疗就能达到较好的疗效,在此背景下芳香化酶抑制剂联合mTOR抑制剂想要大幅度地提高疗效实际上难度较大。第六,亚组分析不能改变全组分析结果。HORIZON研究中的亚组分析显示,来曲唑联合替西罗莫司在年龄≤65岁的患者亚群中显示了PFS的提高,可能是由于抑制芳香化酶反馈性使促性腺激素的分泌增加,使得部分年龄≤65岁的患者卵巢功能有可能因此而恢复,从而抵消单用芳香化酶抑制剂的疗效。即便如此,芳香化酶抑制剂与mTOR抑制剂的联用在年龄≤65岁患者是否能够获益还需进一步研究证实。

综上所述,并非所有芳香化酶抑制剂与mTOR抑制剂的联用都能提高疗效,对于mTOR抑制剂的使用应严格按照入组的病例条件,不宜扩大适应证,由于证据有限,替西罗莫司可能还需要更有针对性的研究人群、更好的研究设计、更多的临床试验来证实。