引用本文
评价者：张瑾, 文献合成者：温灵珠. 探讨依维莫司联合他莫昔芬对激素受体阳性及HER2阴性转移性乳腺癌患者的作用. 循证医学, 2013,13(3): 138-140
Reviewer：ZHANG Jin, Literature Co-worker： WEN Ling-zhu. Effect of Everolimus in Combination with Tamoxifen in Patients with Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Metastatic Breast Cancer Patients. Journal of Evidence-Based Medicine,2013, 13(3): 138-140  
Permissions
Copyright©2013 《循证医学》杂志 版权所有
探讨依维莫司联合他莫昔芬对激素受体阳性及HER2阴性转移性乳腺癌患者的作用
评价者：张瑾1, 文献合成者：温灵珠2
1.天津医科大学附属肿瘤医院, 天津300060
2. 广东省人民医院肿瘤中心、广东省医学科学院, 广州510080

张瑾,女,教授,MD,PhD,博士研究生导师。现担任天津医科大学附属肿瘤医院院长助理,中国天津乳腺癌防治研究中心常务副主任,中国天津乳腺癌防治研究中心乳腺肿瘤三科科主任。中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员,中华医学会肿瘤分会乳腺癌学组常务委员,《中国中西医结合临床外科杂志》、《中华乳腺病杂志》编委。同时为美国癌症研究学会、美国临床肿瘤学会和美国血液学会常务会员。张瑾教授致力于乳腺肿瘤的临床和科研工作22年。曾于2000年1月至2003年10月作为研究员和临床医师在美国肯塔基州Louisville 大学医学院James Graham Brown肿瘤中心和美国德克萨斯州立Texas 大学医学院MD Anderson 肿瘤中心乳腺外科工作4年。共发表论文百余篇,被SCI收录26篇,先后共承担科研课题26项,在研课题5项。曾获全国卫生行业青年岗位能手荣誉称号,其研究成果获天津市科技进步二等奖等多项各级科技进步奖并获美国血液肿瘤学会2003年度优秀奖。主持完成的“乳腺癌前哨淋巴结切除术中诊断方法及预后判断价值的研究”获得2010年度天津市科技进步二等奖。

摘要

关键词: 转移性乳腺癌; 依维莫司; 他莫昔芬
中图分类号:R737.9 文献标识码:A
Effect of Everolimus in Combination with Tamoxifen in Patients with Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Metastatic Breast Cancer Patients
Reviewer：ZHANG Jin1, Literature Co-worker： WEN Ling-zhu2
Reviewer’s address： Cancer Institute and Hospital, Tianjin Medical University, Tianjin 300060, China
Abstract
Key words: metastatic breast cancer; Everolimus; Tamoxifen
1 文献来源

Bachelot T, Bourgier C, Cropet C, et al. Randomized phase Ⅱ trial of Everolimus in combination with Tamoxifen in patients with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer with prior exposure to aromatase inhibitors： A GINECO study[J]. J Clin Oncol, 2012,30（22）：2718-2724.

2 证据水平

1b。

3 背 景

在转移性乳腺癌患者中,信号转导通路之间的交叉传导是内分泌治疗耐药的重要原因。依维莫司是一种口服哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of Rapamycin, mTOR）抑制剂,早期研究结果显示依维莫司能逆转内分泌治疗耐药模型,并在转移性乳腺癌中显示出抗癌活性。

4 目 的

比较在内分泌治疗抵抗的激素受体（hormone receptor,HR）阳性、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2,HER2）阴性的转移性乳腺癌患者中应用依维莫司联合他莫昔芬或单用他莫昔芬的有效性和安全性。

5 研究设计

•研究方法：开放、随机、Ⅱ期临床试验。

•研究对象：既往对芳香化酶抑制剂耐药、HR阳性、HER2阴性的转移性乳腺癌患者。

•干预措施：入组患者111名,随机接受他莫昔芬联合依维莫司（n=54）或单用他莫昔芬（n=57）治疗。

•评价指标：临床获益率（clinical benefit rate,CBR）,即入组患者中6个月内得到完全缓解或部分缓解或疾病稳定的百分比。

6 主要结果

他莫昔芬联合依维莫司的临床获益率为61%（95%可信区间47%~74%）,单用他莫昔芬组为42%（95%可信区间29%~65%）。他莫昔芬联合依维莫司组与单用他莫昔芬组相比,疾病进展时间从4.5个月延长至8.6个月,疾病风险降低了46%（风险度0.54,95%可信区间0.36~0.81）,死亡风险降低了55%（风险度0.45,95%可信区间0.24~0.81）。

依维莫司联合他莫昔芬的主要不良反应是疲乏（72% vs. 53%）、口腔炎（56% vs. 7%）、皮疹（44% vs. 7%）、厌食（43% vs. 18%）和腹泻（39% vs. 11%）。

7 结 论

依维莫司联合他莫昔芬能提高绝经后对芳香化酶抑制剂耐药的转移性乳腺癌女性患者的CBR、疾病进展时间和总生存率。

8 评 论

当前恶性肿瘤治疗的目标在于根据不同的分子分型进行更具针对性的靶向治疗,更准确地说就是为癌症患者提供个体化的信号转导抑制剂治疗（signal transduction inhibitor,STI）[ 1]。mTOR抑制剂依维莫司就是现阶段乳腺癌STI治疗的重点和热点之一。

PI3K/AKT/mTOR信号通路作为细胞内重要信号转导通路之一,在维持肿瘤细胞增殖、存活和凋亡中发挥了关键作用[ 2]。其中mTOR是哺乳动物PI3K/AKT通路的下游效应物,其在参与蛋白质的合成和调节的同时,也可与生长因子及其受体、细胞周期进程以及膜运输产生相互作用和影响[ 3]。鉴于mTOR通路调控异常与肿瘤的发生之间的密切关系,使得mTOR成为肿瘤治疗的一个重要的靶点[ 4]。由于依维莫司是选择性阻断mTOR信号,而不伤及正常细胞,因此,副作用较小,这是很多抗癌药物望尘莫及的[ 5]。有研究表明PI3K/AKT/mTOR抑制剂可能逆转芳香化酶抑制剂的耐药性[ 6]。

基于上述理论基础,Bachelot等[ 7]进行了开放的随机Ⅱ期临床试验以评估依维莫司联合他莫昔芬用于芳香化酶抑制剂耐药的转移性乳腺癌患者的有效性和安全性。该研究结果发表在2012年《临床肿瘤杂志》（Journal of Clinical Oncology）上。共随机入组HR阳性、HER2阴性、对芳香化酶抑制剂耐药的绝经后转移性乳腺癌患者111名。随机将入组患者分为以下两组：他莫昔芬+依维莫司（n=54）或单用他莫昔芬（n=57）。该研究的结果为我们的临床工作提供了两方面的重要提示。

（1）研究发现与单独应用他莫昔芬相比,依维莫司联合他莫昔芬可以增加绝经后芳香化酶抑制剂耐药的转移性乳腺癌患者的临床缓解率、疾病进展时间和总生存期。尽管只有111名患者入组,但是这项结果是令人振奋的,且它与一项名为BOLERO-2的Ⅲ期临床试验结果一致[ 9]。BOLERO-2试验为比较依西美坦单药或联合依维莫司对雌激素受体阳性的转移性乳腺癌患者的治疗疗效的Ⅲ期临床试验,共入组724名患者。研究发现,只服用依西美坦的患者治疗后的中位无进展生存期是4个月,依西美坦和依维莫司的联合治疗将该时间延长至10.6个月。故认为,相比依西美坦+安慰剂的治疗,依西美坦联合依维莫司大大地延缓了癌症的恶化。两项研究结果均认为对于非甾体类芳香化酶抑制剂治疗不佳的患者而言,依维莫司联合依西美坦或他莫昔芬治疗可有效提高晚期乳腺癌患者的中位生存期。

（2）对于绝经后芳香化酶抑制剂耐药的转移性乳腺癌患者而言,依维莫司联合他莫昔芬治疗为可耐受的治疗方法。尽管相较于他莫昔芬单药组而言,联合依维莫司患者发生的不良反应增多。他莫昔芬联合依维莫司组与他莫昔芬单药组不良反应对比：乏力（72% vs. 53%）、口腔炎（56% vs. 7%）、皮疹（44% vs. 7%）、厌食（43% vs. 18%）、腹泻（39% vs. 11%）。但是由于联合依维莫司治疗患者产生的不良事件多为Ⅰ/Ⅱ级,无须停止依维莫司即可控制。且BOLERO-2试验中有关依维莫司的毒性也同本研究一致。故而认为,内分泌治疗联合依维莫司治疗不仅有效,而且是安全的治疗方式。

综合上述研究结果,我们可以认为芳香化酶抑制剂治疗后进展的HR阳性的晚期乳腺癌患者,在临床中可应用依维莫司联合二线内分泌药物进一步治疗。然而对于具有严重的合并症、疾病迅速进展或重要器官功能障碍的患者而言,不推荐进行该项联合治疗。而且在初次内分泌治疗耐药的患者中,应谨慎采用这种联合治疗方案[ 9]。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献
[1] Hynes NE, Boulay A. The mTOR pathway in breast cancer[J]. J Mammary Gland Biol Neoplasia, 2006, 11(1): 53-61. [本文引用:1] [JCR: 7.524]
[2] Ghayad SE, Cohen PA. Inhibitors of the PI3K/Akt/mTOR pathway: New hope for breast cancer patients[J]. Recent Pat Anticancer Drug Discov, 2010, 5(1): 29-57. [本文引用:1]
[3] Schmelzle T, Hall MN. TOR, a central controller of cell growth[J]. Cell, 2000, 103(2): 253-262. [本文引用:1] [JCR: 31.957]
[4] Baldo P, Cecco S, Giacomin E, et al. mTOR pathway and mTOR inhibitors as agents for cancer therapy[J]. Curr Cancer Drug Targets, 2008, 8(8): 647-665. [本文引用:1] [JCR: 4.0]
[5] Gera JF, Mellinghoff IK, Shi Y, et al. AKT activity determines sensitivity to mammalian target of Rapamycin (mTOR) inhibitors by regulating cyclin D1 and c-myc expression[J]. J Biol Chem, 2004, 279(4): 2737-2746. [本文引用:1] [JCR: 4.651]
[6] Barone I, Cui Y, Herynk MH, et al. Expression of the K303R estrogen receptor — a breast cancer mutation induces resistance to anaromatase inhibitor via addiction to the PI3K/Akt kinase pathway[J]. Cancer Res, 2009, 69(11): 4724-4732. [本文引用:1] [JCR: 8.65]
[7] Bachelot T, Bourgier C, Cropet C, et al. Rand omized phaseⅡtrial of Everolimus in combination with Tamoxifen in patients with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer with prior exposure to aromatase inhibitors: A GINECO study[J]. J Clin Oncol, 2012, 30(22): 2718-2724. [本文引用:1] [JCR: 18.038]
[8] Baselga J, Campone M, Piccart M, et al. Everolimus in postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer[J]. N Engl J Med, 2012, 366(6): 520-529. [本文引用:1]
[9] Rugo HS, Keck S. Reversing hormone resistance: Have we found the golden key?[J]J Clin Oncol, 2012, 30(22): 2707-2709. [本文引用:2] [JCR: 18.038]