Baselga J, Campone M, Piccart M, et al. Everolimus in postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer[J]. N Engl J Med, 2012,366（6）：520-529.

1b。

晚期乳腺癌患者内分泌治疗耐药可能与细胞内通路哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of Rapamycin,mTOR）激活有关。早期的一些研究显示,mTOR抑制剂依维莫司联合内分泌药物有抗肿瘤活性。

研究在绝经后激素受体阳性的晚期乳腺癌患者中依维莫司的疗效。

•研究条件：由诺华公司资助的BOLERO-2研究,共24个国家的189个中心参加。

•研究时间：患者入组时间为2009年6月至2011年1月。

•研究方法：国际多中心随机双盲Ⅲ期临床试验。

•研究对象：激素受体阳性、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2,HER2）阴性的绝经后晚期乳腺癌患者,患者在辅助治疗中或进展后曾接受非甾体类芳香化酶抑制剂内分泌治疗,并在此过程中出现复发或进展。

•干预措施：共有724位患者入组,以2∶1的比例被随机分配到两组,一组是依维莫司加依西美坦联合组,另一组是安慰剂加依西美坦组。

•评价指标：主要终点指标为无进展生存期（progression-free survival,PFS）,次要终点指标为总生存期（overall survival,OS）、有效率、临床受益率、安全性、ECOG评分恶化的时间、生活质量。

•2009年6月到2011年1月共有724位患者入组,依维莫司+依西美坦联合组485例,安慰剂+依西美坦组239例。患者的中位年龄为62岁。

•至2011年2月11日有296例患者接受治疗。其中联合治疗组227例（47%）,依西美坦组69例（29%）。依维莫司和安慰剂的中位用药时间分别为14.6周和12.0周,依西美坦的中位用药时间在联合治疗组和依西美坦组分别为17.4周和12.0周。临床药理分析显示依维莫司不影响内生性雌二醇的血药浓度,联合治疗组和依西美坦组的雌二醇水平没有显著差异。

•联合治疗组和依西美坦组分别有23%和12%的患者发生严重不良事件,联合治疗组高于依西美坦组（19% vs. 4%）。

•数据分析显示联合治疗组和依西美坦组的中位PFS分别为6.9个月和2.8个月（风险比0.43,95%可信区间为0.35~0.54, P<0.001）。中心数据分析显示中位PFS分别为10.6个月和4.1个月（风险比0.36,95%可信区间为0.27~0.47, P<0.001）。

在接受过非甾体类芳香化酶抑制剂治疗的激素受体阳性的晚期乳腺癌患者中,依维莫司联合甾体类芳香化酶抑制剂可以改善PFS。

随着人们对转移性乳腺癌生物学特性认识的深入及综合治疗的合理应用,转移性乳腺癌的治疗水平在不断提高。综合治疗、分型治疗以及合理的维持治疗是转移性乳腺癌治疗的基本原则。内分泌治疗是激素受体阳性的转移性乳腺癌一线治疗以及维持治疗的优选手段;但内分泌治疗的原发和继发耐药问题严重影响了其在乳腺癌治疗中的作用。通过克服耐药来提高内分泌治疗的效果是肿瘤学界近年来研究的热点。激素受体信号传导通路与其它信号传导通路的交叉激活可能是内分泌治疗耐药的重要原因^{[ 1]}。临床前研究显示PI3K/AKT/mTOR通路的过度激活能导致乳腺癌细胞株对内分泌治疗耐药,而mTOR抑制剂能够逆转这种耐药^{[ 2]}。基于这样的临床前研究结果,人们展开了一系列的mTOR抑制剂提高内分泌疗效的临床研究。mTOR 是PI3K/AKT路径下游区的一个丝氨酸/苏氨酸激酶,依维莫司是一种口服的mTOR抑制剂, 发表于2012年《新英格兰医学杂志》 的BOLERO-2研究旨在探讨依维莫司联合依西美坦治疗激素受体阳性、HER2阴性的已对非甾体类芳香化酶抑制剂来曲唑或阿那曲唑耐药的晚期乳腺癌的治疗效果^{[ 3]}。

24个国家的189个中心参与了BOLERO-2研究,研究共入组了724例激素受体阳性、HER2阴性的已对非甾体类芳香化酶抑制剂来曲唑或阿那曲唑耐药的晚期乳腺癌患者。在这项随机双盲的Ⅲ期临床研究中,患者是按2∶1的比例随机分配到依维莫司联合依西美坦组或依维莫司联合安慰剂治疗组。PFS是本研究的主要终点指标,次要终点指标包括OS、有效率以及安全性。中位随访7.1个月,根据分中心研究者评估的结果显示,依维莫司联合依西美坦组的中位PFS是6.9个月,而依西美坦联合安慰剂组的中位PFS为2.8个月（风险比0.43,95%可信区间0.35~0.54, P<0.001）;根据中央研究者的评估结果显示,依维莫司联合依西美坦组的中位PFS是10.6个月,而依西美坦联合安慰剂组的中位PFS为4.1个月（风险比0.36,95% 可信区间0.27~0.47, P<0.001）。基于BOLERO-2的研究结果,依维莫司于2012年7月20日获美国FDA批准,与依西美坦联合应用于治疗激素受体阳性、HER2 阴性的绝经后晚期乳腺癌患者,这是mTOR 抑制剂类药物首次获准用于激素受体阳性的绝经后晚期乳腺癌患者的治疗。

2012年《新英格兰医学杂志》发表了BOLERO-2研究中位随访7.1个月的数据结果,而在2011年的SABCS以及2012年的ASCO年会上分别又公布了中位随访12.5个月以及18个月的结果,这些更长时间的随访结果都进一步验证了首次中期分析的结论,肯定了依维莫司联用依西美坦对于激素受体阳性的绝经后晚期乳腺癌患者的治疗价值。Noguchi等^{[ 4]}对BOLERO-2研究中的亚裔及非亚裔人群进行分析,结果显示亚裔人群同样能从联合依维莫司的治疗中获益。BOLERO-2研究中位随访18个月的结果提示老年患者同样有效,且老年患者安全性特征与青年患者相类似。在BOLERO-2研究中,依维莫司联合依西美坦组受试者中观察到的最常见不良反应为口腔溃疡、感染、皮疹、疲劳、腹泻和食欲减退,这和其它研究中所观察到的依维莫司的毒性反应谱是一致的。

BOLERO-2的研究结果和另外两项依维莫司联合内分泌治疗的结果是一致的,其中一项是对270名绝经后激素受体阳性的乳腺癌患者的新辅助内分泌治疗进行研究,在这项研究中,患者随机接受来曲唑联合依维莫司或来曲唑联合安慰剂,结果显示依维莫司可明显增加来曲唑对激素受体阳性的绝经后乳腺癌的敏感性^{[ 5]}。另外一项是TAMRAD研究,这项Ⅱ期临床研究入组了111例绝经后激素受体阳性的已接受过芳香化酶抑制剂治疗的晚期乳腺癌患者,随机分配至他莫昔芬单药组以及他莫昔芬联合依维莫司组,结果显示联合治疗组较他莫昔芬单药组的临床获益率、肿瘤进展时间、OS皆有明显提高^{[ 6]}。

一些小样本的研究显示依维莫司单药治疗乳腺癌的疗效非常低,而BOLERO-2研究未设置依维莫司单药治疗组,因而我们不能明确BOLERO-2联合治疗组的获益多大程度是由依维莫司克服内分泌治疗耐药而产生,多大程度是受益于依维莫司单药本身的疗效。

依维莫司为激素受体阳性的接受过内分泌治疗的晚期乳腺癌患者提供了新的选择,但对这些患者究竟应该选择换用内分泌治疗加用依维莫司还是考虑改换化学治疗,我们应该结合患者的具体临床病理特点并权衡可能出现的毒副反应加以抉择。TAMRAD的研究提示,对内分泌治疗获得性耐药的患者比原发性耐药的患者更有可能从加用依维莫司中获益,该研究还提示与mTOR通路相关的效应蛋白pS6K高表达或4EBP低表达的患者从加用依维莫司的治疗中获益大。但究竟什么样的人群是依维莫司获益的更适合人群还有待于进一步的研究来加以甄别。

目前还有一系列的研究正在探索依维莫司与曲妥珠单抗以及化疗的联用价值,另外依维莫司在乳腺癌辅助治疗中的临床研究也已展开,一系列依维莫司相关的临床研究的结果值得期待,所以依维莫司在乳腺癌治疗中的适应证还有可能进一步扩展。