Zagouri F, Sergentanis TN, Chrysikos D, et al. mTOR inhibitors in breast cancer： A systematic review[J]. Gynecol Oncol, 2012,127（3）：662-672.

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PI3K/AKT/mTOR通路是肿瘤进展过程的关键媒介。越来越多的数据表明哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of Rapamycin,mTOR）是肿瘤进展的决定性中介物,可能会成为乳腺癌治疗的一个重要靶点。依维莫司和替西罗莫司是此类药物的代表,已有mTOR类药物依维莫司和替西罗莫司应用的相关报道,本文献是第一篇综合所有关于mTOR抑制剂用于乳腺癌治疗的可用数据的系统回顾,总结目前已有的研究数据。

综合分析所有符合纳入标准的临床研究的数据来评估mTOR抑制剂在乳腺癌治疗应用中的有效性和安全性。

•研究方法：系统评价。

•检索方法：在MEDLINE数据库检索2012年5月31日前的数据;仅检索英语、法语及德语的文章,由两个研究者独立完成文献的检索和筛选。

•入选标准：研究mTOR抑制剂在乳腺癌治疗中的有效性和安全性的所有文章,无论样本量大小、是否属于随机对照试验均可入选。

•排除标准：综述类文献,未署作者名的手稿。

•评价方法：收集入选文献中的以下数据：第一作者,发表年份,研究药物,试验阶段,接受治疗的患者数,患者特征（一线、二线、新辅助治疗等）,病理类型[小叶癌,导管癌,雌激素受体（estrogen receptor, ER）状态,人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2,HER2）状态等],中位年龄（岁）,总有效率,中位总生存期（overall survival,OS）,中位无进展生存期（progression-free survival,PFS）,并发症等。对以上数据作归类和总结。

•干预措施：对乳腺癌患者使用或不使用mTOR抑制剂治疗。

•评价指标：有效性,安全性,PFS,总有效率。

本系统回顾总共入选28篇文献,其中包括16个关于依维莫司的研究,7个替西罗莫司的研究,这些临床研究结果的汇总信息见 表1。

根据目前的临床研究的数据,依维莫司是用于ER阳性乳腺癌患者内分泌治疗失败后一线用药的有效药物,用于HER2阳性的乳腺癌患者也能提高其长期获益。替西罗莫司有望成为转移性乳腺癌治疗的一种重要药物,但目前亟需确定它的最佳适宜人群。

表1

表1

表1 依维莫司和替西罗莫司的临床研究结果汇总 研究药物 目标人群 ER 阳性乳腺癌 HER2阳性乳腺癌 三阴型乳腺癌 非特定类型乳腺癌 依维莫司 在这种类型的乳腺癌人群中,依维莫司对于转移性乳腺癌和乳腺癌新辅助治疗均是一种有效的药物。依维莫司和芳香化酶抑制剂类药物联用可显著改善转移性乳腺癌患者的PFS,提高新辅助治疗患者的获益。 目前已有的Ⅰ/Ⅱ期研究表明依维莫司与曲妥珠单抗和长春瑞滨或紫杉醇联用是有效的且耐受性良好。依维莫司的联用能提高接受曲妥珠单抗治疗的此类乳腺癌患者的长期获益。 仅有少量关于依维莫司用于此类型乳腺癌患者的研究,但由于样本量过小,未能得到有统计学意义的结果,仍需要更大型的研究来评估依维莫司用于三阴型乳腺癌患者的价值。 依维莫司单药用于转移性乳腺癌仅显示出一般的活性,和紫杉醇或多西紫杉醇联用也未得到理想的结果。一项研究指出在新辅助化疗中加用依维莫司能改善疗效。 替西罗莫司 替西罗莫司用于ER阳性乳腺癌患者仅表现一般的活性。在对Ⅱ期研究得到阳性结果的相同人群进行的Ⅲ期研究中未能获得目标有效性。因此对激素受体阳性的患者加用替西罗莫司未能增加获益。 目前没有替西罗莫司用于这类乳腺癌人群的研究。 一项小样本Ⅰ期研究显示替西罗莫司用于转移性乳腺癌患者的总体缓解率为40%。 替西罗莫司单药用于转移性乳腺癌患者可获得1.75~5.4个月的PFS,且耐受性良好。在多药联用的研究中也获得了不错的结果,总体缓解率为30%~100%。

表1 依维莫司和替西罗莫司的临床研究结果汇总

在过去几十年间,有效的辅助化疗、内分泌治疗和分子靶向治疗使临床早期乳腺癌的复发率稳步降低,但仍有相当比例的乳腺癌全身辅助治疗后由于原发性和继发性耐药导致治疗失败、出现复发转移。因此,迫切需要深入研究乳腺癌的耐药机制,研发新的、作用于不同信号传导通路的生物制品应用于临床治疗。

PI3K/AKT/mTOR通路是肿瘤进展过程的关键媒介。在细胞内信号调控中,mTOR发挥了关键作用,可能会成为乳腺癌治疗的一个重要靶点。这是因为mTOR接受上游来自IGFR、EGFR/HER2等生长因子受体的信号,通过PI3K/AKT/mTOR通路,一方面直接调控肿瘤细胞增殖、扩散,并参与肿瘤新生血管调节;另一方面实现对ER磷酸化超敏,导致内分泌治疗耐药。

本文献是第一篇有关mTOR抑制剂用于乳腺癌治疗的系统回顾,评估mTOR抑制剂在乳腺癌治疗应用中的有效性和安全性,并对ER阳性乳腺癌、HER2阳性乳腺癌、三阴型乳腺癌及非特定类型乳腺癌进行了独立分析。受限于临床研究结果,本系统回顾主要证实了依维莫司是用于ER阳性乳腺癌患者内分泌治疗失败后一线用药的有效药物,用于HER2阳性的乳腺癌患者也能提高其长期获益;联合依维莫司增加毒性反应,最常见的3/4级不良反应为口腔炎、高血糖、疲劳等,仅联合依维莫司组有感染性肺炎,但多级别较低且可管理;目前还需等待OS的结果。

国际、随机、双盲Ⅲ期BOLERO-2试验是依维莫司在乳腺癌治疗研究中的转折点,首次在大型临床试验中为内分泌治疗联合依维莫司用于内分泌治疗失败的激素受体（hormone receptor,HR）阳性晚期乳腺癌提供了循证医学证据。2012年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的初步结果显示,对于内分泌治疗失败的HR阳性乳腺癌患者,在依西美坦基础上联合mTOR抑制剂依维莫司可显著改善患者的PFS、客观缓解率及临床获益率,疾病进展风险降低64%。基于该研究结果,依维莫司联合内分泌治疗随即获得2012版美国国立综合癌症网络（NCCN）指南的推荐,2012年7月美国食品药品监督管理局（FDA）批准依维莫司联合依西美坦用于来曲唑或阿那曲唑治疗失败的ER阳性及HER2阴性的晚期乳腺癌。同期,欧洲药品管理局（European Medicines Evaluation Agency,EMEA）也批准依维莫司用于晚期HR阳性绝经后女性乳腺癌患者。2012年美国圣安东尼奥乳腺癌会议进一步公布了BOLERO-2试验的更新数据,针对PFS的亚组分析显示,无论患者有或无内脏转移、仅有骨转移或辅助内分泌治疗期间疾病进展,联合依维莫司组均较联合安慰剂组显著延长PFS,提示该方案可作为进展期乳腺癌的一线内分泌治疗选择;联合依维莫司组的OS获益在逐渐提高（随访18个月的OS率32.2% vs. 25.4%）,最终结果尚待公布。

此外,TAMRAD试验显示对于芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor,AI）耐药的晚期ER阳性HER2阴性乳腺癌患者,他莫昔芬联合依维莫司组可使至疾病进展时间及OS均得到改善。一项Ⅱ期试验结果提示依维莫司联合氟维司群对AI治疗失败的ER阳性转移性乳腺癌有一定活性,不良反应可管理。为进一步探讨联合依维莫司在乳腺癌辅助治疗中的作用,随机、安慰剂对照Ⅲ期临床试验S1207仍在进行中,但随访至第5年时的初步结果令人鼓舞,显示联合依维莫司可使无侵袭性疾病生存有4.3%的获益（风险比0.75）。

2013年ASCO报告的BOLERO-3试验由21个国家的159个中心参与,结果显示,在化疗联合曲妥珠单抗基础上联合依维莫司可降低肿瘤进展风险22%,OS因随访时间较短尚未显示出统计学意义上的差异,但两组的OS曲线呈明显的分离趋势。亚组分析显示,无内脏转移及曾经使用过曲妥珠单抗的患者,联合依维莫司获益更明显。

mTOR抑制剂的研究结果日新月异。应积极开展mTOR抑制剂的转化研究,研发出灵敏而可靠的方法来动态分析患者的生物标志物或基因构成,从而实现复发转移乳腺癌mTOR抑制剂解救治疗的个体化和动态化,使解救治疗的整体策略不断优化。临床实践中,应在此系统分析的基础上,不断追踪最新的研究结果、临床指南及专家共识,严格按照临床试验的限定人群和用药方案,准确进行疗效评估和不良反应处理,使复发转移乳腺癌患者自mTOR抑制剂治疗的获益最大化。