Vilmar AC, Santoni-Rugiu E, Sorensen JB.Predictive impact of RRM1 protein expression on Vinorelbine efficacy in NSCLC patients randomly assigned in a chemotherapy phase Ⅲ trial[J]. Ann Oncol, 2013, 24（2）： 309-314.

2b。

含铂双药化疗是治疗非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的基石。尽管目前已对核糖核苷酸还原酶M1 （ribonucleotide reductase M1, RRM1）对NSCLC化疗疗效的预测作用做了大量的研究,但都是基于小样本人群,并且这些研究中的患者接受了不同的化疗方案。

探讨RRM1对晚期NSCLC患者化疗疗效的预测作用。

• 研究条件：丹麦哥本哈根、欧登塞及奥尔堡大学医院。

• 研究方法：回顾性研究。

• 研究对象：来自2003年1月至2006年2月443名入组LU2007研究的人群。入组标准为18~75岁、PS评分0~2分、既往未化疗的不可切除的NSCLC患者,排除脑转移患者。末次随访时间为2008 年12月。

•干预措施及试验方法：随机分为2组,A组接受紫杉醇、顺铂联合吉西他滨化疗,B组接受长春瑞滨联合顺铂化疗。石蜡标本用免疫组织化学法（H评分）评价RRM1的状态。

•评价指标：临床研究终点指标为缓解率（response rate,RR）、无进展生存期（progression-free survival,DFS） 和总生存期（overall survival,OS）。

用免疫组化法评估了58.9%的患者的RRM1表达情况,另外41.1%的患者由于没有组织标本而没有进行。患者的一般临床资料及RRM1表达情况见 表1。

表1

表1

表1 患者的临床资料及RRM1表达情况

表1 患者的临床资料及RRM1表达情况

B组中RRM1阴性患者较RRM1阳性患者具有更好的疾病控制率（disease control rate, DCR;完全缓解+部分缓解+疾病稳定）、PFS和OS,分别为68.8% vs. 31.2%（ P=0.046）、6.90个月vs. 3.93个月（ P=0.000）和11.57个月vs. 7.40个月（ P=0.002）。但在接受A方案的患者中未显示出该差异。

RRM1蛋白表达水平对紫杉醇、顺铂和吉西他滨联合化疗的疗效无预测作用,但能预测长春瑞滨联合顺铂的疗效,值得进一步研究。

个体化治疗是肿瘤学发展的三大方向之一,而筛选能够预测化疗疗效的分子标志物则是肿瘤内科学研究的重要内容,也是近年来的研究热点。目前在肺癌治疗领域比较公认的分子标志物包括：ERCC1表达与铂类疗效,RRM1表达与吉西他滨疗效,TS酶表达与培美曲塞疗效,微管蛋白表达与长春瑞滨疗效,EML4-ALK基因融合与培美曲塞疗效等,但在对该类分子标志物在预测化疗疗效的探索中,有很多研究得出相反的结论,认为这些分子并不足以用于指导临床实践。

该项研究采纳了一项肺癌临床试验（LU2007）的患者作为对象,使用免疫组化的方法评估了RRM1表达水平与两种治疗方案（方案A：顺铂+紫杉醇+吉西他滨;方案B：顺铂+长春瑞滨）疗效的关系（DCR、PFS、OS）。结果共有261例患者纳入分析,RRM1阳性率在两组分别为33.6%和38.0%。在方案B治疗组中,与RRM1阳性患者相比,RRM1表达阴性的患者具有更好的DCR（68.8% vs. 31.2%, P=0.046）、PFS（6.90个月vs. 3.93个月, P = 0.000）及OS（11.57个月vs. 7.40个月, P= 0.002）;然而,在含有吉西他滨的方案A治疗组中并未观察到RRM1表达水平对疗效及患者生存的预测作用。

由于RRM1在DNA合成过程中发挥重要功能,体内研究显示其与吉西他滨耐药有明确关联,而且多个体外研究也证实RRM1高表达患者对吉西他滨不敏感,但这些证据多来自于小样本的回顾性研究,而且许多研究也得出了相反的结果,因此,RRM1在临床实践中的确切地位颇具争议。本研究显示RRM1表达水平与长春瑞滨联合顺铂的疗效相关,但并未观察到其与吉西他滨治疗疗效的关联,这可能与本研究的方法学、界值确定以及联合用药的干扰有关,但许多研究的多因素分析也未能得出RRM1对吉西他滨疗效的预测作用,这提示我们,目前的结论尚需更多高质量的前瞻性研究证实,在临床工作中应该慎重地对待这些检测结果,不可因其表达阳性而轻易放弃对该类药物的选择。2013年ASCO年会上报道的一项前瞻性Ⅲ期临床研究试图回答ERCC1和RRM1能否用于临床实践指导化疗方案的选择这个问题,该研究根据ERCC1和RRM1的表达水平选择化疗方案,按2∶1比例随机分组,A组根据ERCC1和RRM1表达水平来选择治疗方案：ERCC1低表达且RRM1低表达者采用吉西他滨+卡铂方案;ERCC1低表达RRM1高表达者采用多西紫杉醇+卡铂方案,ERCC1高表达RRM1低表达者采用吉西他滨+多西紫杉醇方案,ERCC1高表达且RRM1高表达者则采用多西紫杉醇+长春瑞滨方案;B组则统一采用吉西他滨+卡铂方案,结果表明,两组的PFS和OS差异均无统计学意义,而且对照组B组（吉西他滨+卡铂方案）的PFS明显优于A组ERCC1和RRM1均低表达的组别（吉西他滨+卡铂方案）,也就是说,ERCC1和RRM1并不能作为化疗药物的选择和疗效预测指标,其中的机制有待进一步探索。例如,ERCC1一直被作为铂类药物化疗敏感性的标志物,然而,近期发表在新英格兰医学杂志的研究指出,真正在核苷酸剪切修复和顺铂耐药中起作用的只是其中一个亚型。RRM1是否有同样的情况,有待进一步研究。

本研究还发现RRM1对长春瑞滨的疗效有较好的预测作用,但此前的研究并未发现两者之间的关联,而且仅仅是来自一项小样本的回顾性研究。由于长春瑞滨的作用机制是通过与微管蛋白结合,使肿瘤细胞在有丝分裂过程中的微管形成出现障碍,而RRM1主要在核酸代谢方面发挥调节作用,因而RRM1对长春瑞滨疗效的确切意义及两者相互作用的机制值得进一步研究,临床工作中暂时不应该通过RRM1的表达来指导长春瑞滨的使用。

蛋白表达水平在个体化治疗的道路上有诸多困难,如检测中受影响的因素多、检测结果重复性差、检测方法学多样等。mRNA表达的检测比免疫组化更精确,但其结果易受影响,如肿瘤细胞比例、引物质量、检测环境等;而免疫组化属于半定量方法,可以直接检测功能蛋白的表达水平,且不受肿瘤细胞比例的影响,但对抗体灵敏度与特异度的要求很高,且染色过程也有较大的变异度。近年来有研究显示,EML4-ALK融合基因对培美曲塞的疗效有预测作用,且各研究之间的重复性良好,其中一个重要原因就是EML4-ALK属于定性检测,重复性非常好。在未来分子标志物的研究工作中,应尽量选择那些预测效力高、检测重复性好、证据水平强的生物分子,只有足够循证医学水平的预测指标才能真正指导临床实践。