Tiseo M, Bordi P, Bortesi B, et al. ERCC1/BRCA1 expression and gene polymorphisms as prognostic and predictive factors in advanced NSCLC treated with or without Cisplatin[J]. Br J Cancer,2013,108（8）：1695-1703.

1b。

FAST是一项研究晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）一线治疗情况的临床试验,拟解决以不含铂化疗替代含铂化疗方案的问题。同时检测了ERCC1/BRCA1表达和ERCC1/XPD/XRCC1-3单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism,SNP）对患者的预后和预测作用。

通过评估铂类的作用来研究 ERCC1/BRCA1免疫组化表达和 ERCC1 C8092A、 C118T、 XPD Lys751Gln、 XRCC1 Arg399Gln、 XRCC3 Thr241Met基因多态性对晚期NSCLC的预测作用。

•研究条件：意大利的前瞻性随机多中心临床试验（FAST临床试验）。

•研究起止时间：2001年10月至2006年6月。

•研究方法：（1）多中心多因素临床研究;（2）收集所有经治的NSCLC患者的组织学石蜡标本以评估ERCC1/BRCA1的免疫组化表达以及ERCC1 C8092A、 C118T、 XPD Lys751Gln、 XRCC1 Arg399Gln和XRCC3 Thr241Met基因多态性。

•研究对象：433例NSCLC患者。入组标准为：细胞学或组织病理学诊断的局部晚期或远处转移的NSCLC,年龄≥18岁,PS评分≤2分。

•干预措施：患者被随机分配到四个化疗组中的任一组：吉西他滨+顺铂（GP）,吉西他滨+长春瑞滨（GN）,吉西他滨+顺铂+异环磷酰胺（GIP）或吉西他滨+长春瑞滨+异环磷酰胺（GIN）。每3周进行一次化疗,最多化疗6个周期。

•评价指标：根据RECIST评价标准（1.0版）每3个周期做一次CT评价肿瘤疗效。评价指标为客观有效率（objective response rate, ORR）、无进展生存率（progression-free survival, PFS）、总生存率（overall survival,OS）。

(1)ERCC1阴性患者比ERCC1阳性患者的ORR（ P=0.004）、PFS（ P=0.023）、OS（ P=0.012）好,二者的差异有统计学意义,但是与治疗方案没有交互作用,见图1。

图1

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	图1 患者的PFS和OS的比较

（2）BRCA1阳性患者比阴性患者生存时间更长,但是差异无统计学意义,与治疗方案也没有交互作用。

（3）在DNA修复基因多态性中,只有XRCC1 Gln/Gln 基因多态性具有潜在的预后作用（ P=0.036）。

ERCC1的表达和XRCC1（Arg399Gln）基因多态性对接受一线化疗的晚期NSCLC患者有预后作用。但对顺铂的化疗疗效并无预测作用。

21世纪肿瘤治疗的临床医学特征之一就是个体化治疗,作为肺癌治疗手段中的传统化疗,希望突破疗效瓶颈,避免过度和有害治疗,只有通过个体化治疗才是实现上述目标的唯一途径。在分子靶向个体化治疗浪潮的推动下,我们看到化疗相关的研究也正在如火如荼地进行着。

既往的多项研究显示：DNA损伤修复基因ERCC1,不仅是生存预后指标,也可能预测含铂化疗方案的疗效。BRCA1对铂类和抗微管类药物的疗效显示出不同的影响。ERCC1、XPD、XRCC1、XRCC3的SNP显现出DNA修复能力的个体差异,也即在铂类化疗中可能有疗效和毒性预测作用^{[ 1, 2, 3, 4, 5, 6]}。而遗憾的是由于研究大多为回顾性、小样本、单中心,其研究结果的可信度和说服力不强,指导临床还缺乏可靠的证据;此外各研究的设计方法、研究目标有异;选择的生物标志物检测方法不同,各中心的检测结果判断标准不一;再加之各研究涉及和观察的分子标志物反映肿瘤本质不同。总之多种因素让我们在众多可能不符或互为矛盾的结论中缺乏信心,或无所适从,却也欲罢不能。

为了进一步证实或明确ERCC1/BRCA1表达水平及ERCC1、XPD、XRCC1、XRCC3的SNP在铂类化疗中的预测作用及预后价值,意大利研究者在FAST研究基础上专门进行了BIO-FAST研究。FAST研究是在意大利进行的一项比较含铂/不含铂、两药/三药治疗初治ⅢB/Ⅳ期NSCLC的疗效和安全性的多中心、随机Ⅲ期临床试验。结果显示含铂化疗的PFS、OS均优于不含铂化疗,而三药方案并未优于两药方案^{[ 7]}。生物标志物的研究（BIO-FAST）是在入组FAST研究的433例患者中,对其中110例获得肿瘤组织的患者进行生物标志物ERCC1和BRCA1免疫组化表达及ERCC1（C8092A、 C118T）、 XPD（Lys751Gln）、 XRCC1（Arg399Gln）、XRCC3（Thr241Met）的SNP检测。检测结果仅在含铂（GP和GIP）和不含铂（GN和GIN）两组间进行相关分析（并不行两药和三药间的比较）。研究结果显示,含铂组（57例）和不含铂组（53例）的化疗疗效和毒性与整组患者相似,且两组间差异无统计学意义。ERCC1免疫组化阴性组（48例）的ORR、PFS、OS均优于ERCC1阳性组（58例）（ P<0.05）; BRCA1免疫组化阴性组（53例）和阳性组（56例）的ORR、PFS、OS均相似（ P>0.05）。进一步分析表明,无论是含铂或不含铂方案,ERCC1和BRCA1表达阳性或阴性均与其ORR、PFS、OS无显著相关性（ P>0.05）。SNP的检测结果显示,除XRCC1（Arg399Gln）外,另3个基因的多态性在含铂和不含铂方案中与其患者的ORR、PFS、OS均无相关性（ P>0.05）。结果说明ERCC1表达和XRCC1（Arg399Gln）是晚期NSCLC一线化疗的预后因素;而所有标志物均非NSCLC铂类化疗的预测因素。结论与以往的许多研究既有相同,也有相悖,实属情理中。

无论如何,BIO-FAST与既往类似生物标志物研究相比,此项研究设计和分析有其特点：

①针对与铂类药物相关的标志物,有目的地设计比较其对含铂和不含铂方案疗效和预后的影响。而此前大部分研究更多采用铂类化疗方案。

②在同一研究中,平行纳入含铂和不含铂方案,比较ERCC1和BRCA1表达水平不同患者的疗效更直接说明了标志物的预后作用（在未治疗组不能作为对照出现时）。

③进一步分析了在ERCC1和BRCA1表达水平不同的患者应用含铂和不含铂方案的疗效,这种交互检验的结果排除了可能影响预后的因素,更直接有力地说明了标志物对化疗的预测作用,设计可谓精巧、严谨,此对今后设计生物标志物研究有重要参考和指导意义。

④该研究结合免疫组化分析,同时进行了相关标志物SNP的研究也是一个亮点,但文中未对ERCC1表达与其多态性之间的关系进行深入探讨。对于阳性结果的标志物（SNP）可作为今后研究的重点。

该项研究不足之处：①回顾性研究。②虽然各组患者的临床特征相对平衡,但获得组织检测的患者偏少,可能导致选择偏倚,故结果的可信度受到质疑,这也是大部分关于生物标志物研究的不足之处。

鉴于上述两点,本研究的结论仍需慎待。

在未来我们应该着眼进行多中心、随机化、前瞻性的临床研究;并根据肿瘤发生、发展的规律和性质、所选择化疗药物的代谢组学特点,遴选最相关的多个分子标志物联合检测;规范和质控可能影响结果的检测方法和标准,相信不懈的努力终会让 “剪不断,理还乱”的个体化化疗现状走出尴尬困境。

后记：对本篇文章的点评刚即完稿,就从今年ASCO年会得到两项有关化疗生物标志物前瞻性研究均告失败的阴性结果^{[ 8, 9]}。此必无疑会让本已迷雾重重的个体化化疗前景更加渺茫。症结哪里、真相何在?想必化疗相关生物标志物研究之路荆棘载途 、任重道远！