Maus MKH, Mack PC, Astrow SH, et al.Histology-related associations of ERCC1, RRM1, and TS biomarkers in patients with non-small-cell lung cancer： Implications for therapy[J]. J Thorac Oncol, 2013,8（5）：582-586.

4。

肺鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma,SCCA）和肺腺癌（adenocarcinoma,AC）患者的化疗疗效存在差异,而这种差异可能和核苷酸切除修复交叉互补基因1（excision repair cross-complementation group 1, ERCC1）、核糖核苷酸还原酶M1（ribonucleotide reductase M1,RRM1）、胸苷酸合成酶（thymidylate synthase,TS）表达差异相关。

验证ERCC1、RRM1和TS表达差异与非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者化疗疗效之间的关系。

•研究条件：德国科隆大学普外科、内科和肿瘤外科,美国加利福尼亚表观遗传学公司、加利福尼亚大学戴维斯分校综合癌症中心、南加州大学凯克医学院参加研究。

•研究方法：多中心回顾性临床研究。

•研究对象：美国加利福尼亚表观遗传学公司标本库中NSCLC患者病理组织标本（包括肺SCCA、AC和类型不明者）。

•干预措施：研究组未取得相关患者的治疗史。入组病例数共2 540例,其中SCCA 457例,AC 1 136例,类型不明者947例。检测患者的ERCC1、RRM1、TS的表达情况,并进行分析比较。

•评价指标：ERCC1、RRM1、TS表达水平。

患者的ERCC1、RRM1、TS表达情况见 表1,表达水平比较情况见 表2。

表1

表1

表1 患者的ERCC1、RRM1、TS表达情况

表1 患者的ERCC1、RRM1、TS表达情况

表2

表2

表2 患者ERCC1、RRM1、TS 表达水平比较

表2 患者ERCC1、RRM1、TS 表达水平比较

不同组织学类型NSCLC的ERCC1、RRM1和TS表达水平有明显差异。患者个体间表达水平也有明显的不同。因此需要进行Ⅲ期临床试验来确定这些指标的参考值。

JMDB临床研究结果的公布,使人们认识到不同组织学类型的NSCLC治疗后的预后有所不同。随着功能性基因的深入研究,近几年来分子靶向药物的临床研究结果,向人们展示了NSCLC可能是一组在分子生物学上不完全相同的疾病,在病理组织学相同的情况下,其生物学特性仍存在差异,这为NSCLC提出了个体化治疗的新概念。尽管分子靶向治疗的研究炙手可热,化疗的作用和地位仍不可替代。

基于此,细胞毒药物的敏感性标志物的追求已持续了十几年,ERCC1、RRM1、TS是目前临床常用于判断细胞毒药物敏感性的生物标志物,但已发表的回顾性或前瞻性研究的结果并不一致,这些生物标志物在肺癌不同的疾病阶段充当不同的角色,在完全切除的早期阶段,它们被视为预后因子,ERCC1、RRM1高表达患者的无进展生存和总生存明显优于低表达患者,前者有明显的生存获益;而在疾病晚期姑息治疗阶段,它们又视为疗效预测因子,ERCC1高表达者,对铂类耐药;RRM1、TS高表达影响吉西他滨及培美曲塞的疗效。由于它们在肺癌诊治中缺乏高级别的循证医学证据,尚不能完全指导临床用药,这种情形恰也说明试图通过某种单一的指标来预测人体这一复杂的系统还存在着困难。以ERCC1预测铂类药物疗效为例,首先铂类耐药的发生涉及多种因素,包括肿瘤相关和个体相关,耐药机制也包括多种因素,比如相关酶类代谢失活、细胞内铂浓度递增障碍、受损DNA链修复加速等原因,而ERCC1在铂类耐药多面体系中仅涉及一面;其次,ERCC1存在多种同分异构体,不同异构体之间对DNA修复功能各有不同;第三,不同个体之间ERCC1表达水平差异较大。尽管铂类的耐药机制有众多的复杂性,人们仍然希望通过生物标志物来预测化疗药物的疗效价值。

本文献采用定量RT-PCR的方法分析AC和SCCA两种不同的组织学类型与ERCC1、RRM1、TS 基因表达水平的关系,并比较它们之间的差异性,结果发现,AC中这三种基因表达水平的中位值均较SCCA低,同时发现,AC在三者药物敏感的阈值中占的比例高于SCCA：ERCC1为46%比30.7%,RRM1为42.2%比13%,TS为45.7%比25.9%。推测AC对化疗药物如铂类、吉西他滨、培美曲塞的敏感性高于SCCA。由于该研究未进行临床疗效的比较,仅是提供差异数据,解读时应加以注意。该研究也观察了三种基因表达水平与性别的关系,发现男性患者ERCC1、RRM1、TS的表达水平均明显高于女性,但男女性之间AC和SCCA的差异无统计学意义。从研究的结果解析了几个有意思的临床现象：（1）临床上发现女性NSCLC患者疗效优于男性,深层原因可能是女性腺癌的比例较男性高,性别只是一个偶联因素;（2）不少研究报道,表皮生长因子受体突变患者在接受化疗时较野生型预后好,这与该研究发现表皮生长因子受体突变患者ERCC1基因表达程度较野生型患者低相一致,原因之一可能是前者对铂类药物更敏感;（3）RRM1在鳞癌中,对药物敏感阈值的比例仅占13%,推测吉西他滨对鳞癌不是一个最佳选择的药物,这与JMDB报道的鳞癌可从吉西他滨联合组中获益的结果有出入。

总之,本文献只是给出一些数据或提示,各分子标志物的参考值范围较大,有的接近700倍,这给研究结果的可靠性带来疑问,分子标志物能否作为疗效预测因子指导临床个体化治疗,还需经过严格的Ⅲ期前瞻性的临床研究证实。