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宋启斌, 王琪, 胡伟国. XPD 基因多态性与晚期非小细胞肺癌患者铂类化疗获益的Meta分析.循证医学, 2013, 13(4): 236-241
SONG Qi-bin, WANG Qi, HU Wei-guo. Association of XPD Lys751Gln with Clinical Outcome of Platinum-Based Chemotherapy in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer：A Meta-Analysis. Journal of Evidence-Based Medicine,2013, 13(4): 236-241  
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XPD 基因多态性与晚期非小细胞肺癌患者铂类化疗获益的Meta分析
宋启斌, 王琪, 胡伟国
武汉大学人民医院肿瘤中心, 武汉 430060
摘要

目的 采用Meta分析的方法评价XPD基因多态性与晚期非小细胞肺癌患者铂类化疗获益的关系,为临床用药和个体化治疗提供参考。方法计算机检索PubMed、CNKI、CBM和万方中文数据库,按照制订的纳入与排除标准筛选关于XPD基因多态性与晚期非小细胞肺癌患者铂类化疗获益相关性的病例对照研究或者队列研究,检索时限为数据库建库至2012年9月。获得所需的数据、评价纳入研究方法学质量,使用RevMan 5.4.1进行统计分析。结果共纳入文献15篇,文献质量评价结果显示纳入研究质量良好。Meta分析发现：①野生型Lys/Lys患者与突变型Lys/Gln及Gln/Gln患者的铂类化疗敏感性没有显著性差异,合并优势比为1.26（95%可信区间0.96~1.66）。②野生型Lys/Lys患者与突变型Lys/Gln及Gln/Gln患者生存风险比没有显著性差异,合并风险比值为1.06（95%可信区间0.81~1.37）。③以人种分组的亚组分析发现XPD Lys751Gln多态性在不同人种中与患者接受铂类药物的远期获益无关。结论 XPD Lys751Gln与晚期非小细胞肺癌患者对铂类药物化疗获益无关。但因为纳入研究的数量有限,仍应开展更多高质量、大样本的随机对照试验加以验证。

关键词: 肺癌; XPD; 单核苷酸多态性; 铂类药物; Meta分析
中图分类号:R734.2 文献标识码:A
Association of XPD Lys751Gln with Clinical Outcome of Platinum-Based Chemotherapy in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer：A Meta-Analysis
SONG Qi-bin, WANG Qi, HU Wei-guo
Cancer Center, Renming Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, China
Abstract

Objective To evaluate the association between XPD Lys751Gln and the clinical outcome of platinum-based chemotherapy in advanced NSCLC and guide the clinical medication and individualized treatment.Methods A meta-analysis was used to analyze the association between XPD Lys751Gln and the clinical outcome in advanced NSCLC patients treated with platinum-based chemotherapy.Results A total of 15 case-control studies were included in the meta-analysis. The result showed no associations between XPD Lys751Gln and the clinical outcome of platinum-based chemotherapy in advanced NSCLC patients. The pooled OR values for Lys/Gln+Gln/Gln compared with Lys/Lys was 1.26（95%CI 0.96~1.66）. The pooled HR for death in patients with Lys/Gln+Gln/Gln was 1.06（95%CI 0.81~1.37）. In the subgroup analysis by ethnicity, no statistically differences were found between XPD Lys751Gln and survival in advanced NSCLC patients treated with platinum-based chemotheray.Conclusion The result of meta-analysis suggests that no association between XPD Lys751Gln and the clinical outcome of platinum-based chemotherapy in advanced NSCLC. Further studies are needed to validate the conclusion.

Key words: lung cancer; XPD; single nucleotide polymorphism; platinum-based chemotherapy; meta-analysis

肺癌是人类最常见的恶性肿瘤之一,其死亡率居于全部恶性肿瘤死亡率的首位。约有80%的肺癌患者被诊断为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）,其中大部分NSCLC患者初次诊断时已处于疾病晚期。基于铂类药物的联合化疗是晚期NSCLC的主要治疗手段,然而铂类耐药日渐成为困扰临床的一大问题。肿瘤对化疗药物耐药的机制繁杂,DNA修复基因无疑在其中起到重要作用。

铂类药物的细胞毒机制是与DNA结合形成链间、链内交联,损伤DNA,最终导致肿瘤细胞凋亡。核苷酸损伤修复系统是修复铂类药物导致的DNA损伤的关键成分,而着色性干皮病基因D（xeroderma pigmentosum group D, XPD）是这一修复系统中的关键。研究发现,由于多态性的存在使得不同个体的XPD活性不同,这可能是导致个体间DNA损伤修复能力差异、对铂类药物反应不同的分子基础。因此,研究个体XPD基因多态性与化疗药物敏感性的关系有助于临床药物的选择和个体化治疗的实施。XPD基因Lys751Gln被认为与DNA修复系统功能降低、患者对铂类药物化疗敏感相关,近年来也有许多Lys751Gln与铂类药物化疗敏感性关系的研究,但研究结果有争议。因为试验方法的差异、样本量小、研究人群的异质性、种族特异性,单一研究的研究结果很难推广到整个人群。本研究通过Meta分析的方法,对有关XPD基因Lys751Gln多态性与铂类化疗敏感性关系的研究进行综合评价,以探讨二者的真实关系。

1 资料和方法
1.1 文献检索

以PubMed、CNKI中文数据库、中国生物医学文献数据库（CBM）、万方中文数据库为文献检索的主要来源。英文检索词：lung cancer OR lung carcinoma、XPD、platinum、ERCC2,检索语种为英文。中文检索词：肺癌、XPD、ERCC2、铂。各文献中有用的参考文献亦可作为入选文献。

1.2 选择标准

1.2.1 文献纳入标准 ①原始资料为已公开发表的文献;②研究对象为经手术、纵隔镜、支气管镜或者穿刺活检确诊的晚期NSCLC;③研究内容包括XPD Lys751Gln多态性与肺癌铂类化疗敏感性的研究;④疗效的评价标准为WHO标准,以完全缓解（complete response,CR）+部分缓解（partial response,PR）为化疗敏感性的评价指标;⑤观察患者生存的文献,其观察终点为总生存期（overall survival, OS）,并应提供足够的数据以得出风险比（hazard ratio, HR）和95%可信区间（confidence interval, CI）。

1.2.2 文献排除标准 ①动物研究或细胞系的研究;②非NSCLC患者的研究;③非XPD第751位基因多态性与铂类化疗药物反应毒性的研究;④摘要或者综述。

1.3 文献质量评价方法

1.3.1 文献提取 由2名独立的研究人员根据已确定的检索策略,对每篇文献的题目和摘要进行审查和评价,确定符合入选标准的文献。最后2名独立的研究人员根据纳入标准进行讨论,达成共识后作出最终决定。

1.3.2 文献质量评价 严格按照英国牛津循证医学中心文献评价项目评价纳入病例对照研究的质量。由两位评价员从诊断标准、样本量、分组匹配情况、对照组与病例组间的可比性、基因检测方法、数据完整性六方面进行评估,如遇分歧通过讨论解决或由第三位研究者协助解决。

1.4 数据提取

文献录入的主要内容包括： （1）一般资料：包括文献题目、作者、发表时间;（2）研究对象的基本特征,样本量,检测方法,临床分期;（3）提取信息：XPD野生型基因（Lys751Lys）和突变型基因（Lys751Gln以及Gln751Gln）病例数、各自化疗敏感病例数、OS、HR等。

1.5 统计分析方法

采用合并优势比（odds ratio, OR）和95%CI作为疗效分析的统计量,对异质性检验采用Q统计量法。若 P>0.1、 I2<50%,则认为各研究之间具有较好的同质性,采用固定效应模型分析;反之,则应用随机效应模型分析。使用方差倒数法计算合并HR以及95%CI。此外,可根据需要按人种进行亚组分析。所有数据均为双侧检验, P<0.05被认为差异具有统计学意义。统计处理由RevMan 5.1.4软件和Stata 10.0进行分析。

2 结 果
2.1 文献基本特征

检索到中、英文文献共179篇,按纳入及排除标准进行筛选,共15篇文献纳入Meta分析。样本量62~526例不等,发表于2004-2012年之间,具体信息见 表1。

表1 纳入文献基本信息
2.2 文献质量评价

文献质量评价结果显示,各纳入研究对NSCLC的诊断交代清楚,基因检测方法合理,样本量充足,数据完整,分组匹配良好,组间可比性好。整体纳入研究的质量良好。

2.3 XPD Lys751Gln与晚期NSCLC患者铂类化疗敏感性获益分析

关于XPD Lys751Gln与晚期NSCLC患者铂类化疗敏感性获益的Meta分析,纳入文献中共有12篇文献提供充足统计学信息得到OR。对纳入的12篇文献进行异质性检验,结果显示χ2值为19.39, P值为0.05,结果之间不存在异质性,应用固定效应模型进行合并分析。对于XPD Lys751Gln单核苷酸多态性,野生型Lys/Lys患者与突变型Lys/Gln及Gln/Gln患者的铂类化疗敏感性没有显著性差异,合并OR值为1.26（95%CI 0.96~1.66）。见 图1。利用漏斗图进行发表偏倚的描述,从 图2中可见大样本的研究分布较集中,大致呈倒漏斗形,提示无显著的发表偏倚存在,表明发表偏倚的可能性较小。纳入总体的结果是可靠的。关于人种的亚组分析同样未发现黄种人、白种人亚组的XPD Lys751Gln与晚期NSCLC患者铂类化疗敏感性获益间的相关性,见 图3。

图1 野生型Lys/Lys与突变型Lys/Gln及Gln/Gln铂类化疗敏感性分析

图2 敏感性分析漏斗图

图3 野生型Lys/Lys与突变型Lys/Gln及Gln/Gln铂类化疗敏感性人种亚组分析

2.4 XPD Lys751Gln与晚期NSCLC患者铂类化疗生存获益分析

关于XPD Lys751Gln与晚期NSCLC患者铂类化疗生存获益的Meta分析,共纳入文献6篇。对其进行异质性检验,结果显示χ2值为10.83, P值为0.05,结果之间存在异质性,应用随机效应模型进行合并分析。对于XPD Lys751Gln单核苷酸多态性,野生型Lys/Lys患者与突变型Lys/Gln及Gln/Gln患者生存HR没有显著性差异,合并HR值为1.06（95%CI 0.81~1.37）,见 图4。关于人种的亚组分析同样未发现黄种人、白种人亚组的XPD Lys751Gln与晚期NSCLC患者铂类化疗生存获益间的相关性,见 图5。Egger检验 P=0.108,提示无显著的发表偏倚存在,表明总体结果是可靠的。

图4 野生型Lys/Lys与突变型Lys/Gln及Gln/Gln生存获益分析

图5 野生型Lys/Lys与突变型Lys/Gln及Gln/Gln生存获益人种亚组分析

3 讨 论

目前,基因单核苷酸多态性已被证实可作为肺癌患者铂类化疗反应的标志,但是不同研究发表的结果却存在差异。本研究试图通过Meta分析来揭示XPD Lys751Gln多态性与晚期NSCLC患者铂类化疗疗效之间的关系。

与细胞内的亲核DNA结合形成铂-DNA加合物是铂类药物发挥抗肿瘤作用的主要机制,加合物的形成使得DNA发生链间交联或链内交联,引起DNA损伤,触发细胞凋亡机制,导致细胞死亡。细胞内的DNA损伤修复系统可以修复这一损伤,影响铂类药物的化疗效果,从而导致不同患者对铂类药物化疗的敏感性不同。XPD是核苷酸切除修复系统的重要组成部分,在修复铂类药物引起的DNA损伤中发挥重要作用。基因单核苷酸多态性通过影响基因的转录、翻译、mRNA的稳定性、蛋白质活性等诸多因素影响表达产物的功能,XPD Lys751Gln可能通过上述机制影响XPD修复功能而对铂类药物化疗效果产生影响。

Lunn等[ 16]研究报道XPD 751野生型Lys/Lys与突变型Lys/Gln及Gln/Gln相比,损伤修复能力低,染色体畸变发生概率大。而Hemminki等[ 17]并未发现XPD Lys751Gln与DNA损伤修复能力之间的必然关系,同时携有321位和751位突变型的个体DNA损伤修复能力差,但与对照组间并无明显差异,只有在年龄大于50岁的个体中,携有751位突变型者DNA损伤修复能力明显下降。XPD基因多态性与DNA损伤修复能力的关系尚不清楚,关于XPD 751基因多态性与铂类药物化疗敏感性的研究结果也不一致。大部分的临床试验并未证实XPD Lys751Gln与晚期NSCLC患者铂类化疗敏感性的关系,本次Meta分析纳入12篇关于XPD Lys751Gln与晚期NSCLC患者铂类化疗敏感性的研究,合并OR值为1.26（95%CI 0.96~1.66）,野生型Lys/Lys与变异型Lys/Gln及Gln/Gln之间铂类化疗敏感性并不存在显著性差异。

Wu 等[ 11]纳入晚期NSCLC病人合计353人,虽然XPD Lys751Gln与晚期NSCLC患者铂类化疗敏感性的关系并不明确。但是从长期生存来看,野生型Lys/Lys NSCLC患者中位生存期15个月（95% CI 13.0~17.0）,变异型Lys/Gln及Gln/Gln NSCLC患者中位生存期19个月（95%CI 16.3~21.7）, P=0.014<0.05,差异显著。与野生型患者相比,变异型患者的总生存期明显缩短（HR 1.54, 95%CI 1.03~2.29）。作者认为这与之前关于XPD Lys751Gln与XPD蛋白活性的研究结果相符[ 18],虽然XPD第751位多态性对XPD蛋白的大体空间结构影响不大,但是可以通过改变C末端而改变XPD蛋白活性。本次Meta分析共纳入相关文献6篇,合并HR 1.06（95%CI 0.81~1.37）,XPD Lys751Gln与晚期NSCLC患者铂类化疗长期获益之间的关系并不显著相关。

本次Meta分析并未发现XPD Lys751Gln与晚期NSCLC患者铂类化疗疗效之间的关系,针对人种的亚组分析也提示XPD Lys751Gln与晚期NSCLC患者铂类化疗疗效之间并无任何内在关联。导致这种结果的原因可能有以下几点：首先,XPD除了第751位的多态性,其-77位、312位等位点也存在多态性,XPD蛋白的活性可能不仅仅由这一单独的变异而决定,其他位点亦可以影响蛋白活性而导致个体DNA损伤修复能力的不同。其次,XPD蛋白是参与核苷酸修复的众多蛋白之一,XPD Lys751Gln可以与其他修复蛋白的位点多态性共同影响核苷酸修复系统的功能,使得患者对铂类药物反应产生差异。最后,铂类药物在体内吸收、代谢的诸多过程都会影响患者对铂类化疗的敏感性。如谷胱甘肽对活化铂类的解毒作用增强,细胞对铂类药物的外排能力增强,p53的缺失或者bcl-2基因的过表达,这些因素都可以导致患者对铂类药物的耐药,因此核苷酸修复机制是否是决定患者铂类化疗效果的关键因素仍需要更多的研究。

本研究虽然设计了精细的研究方案,在检索筛选相关文献、提取分析数据时亦应用了合适的方法而尽量减少发生偏倚的可能。然而,研究仍然存在一些局限性。首先,研究仅纳入了过去公开发表过的研究,因此不能排除发表偏倚存在的可能。其次,由于数据不完整或者未能获得完整资料而排除的文献,可能导致选择偏倚的发生。最后,晚期NSCLC患者对铂类药物化疗反映效果受到诸多因素的影响,其远期生存更是受种族、年龄、环境等潜在因素影响,这些因素的不可控也影响了研究的结果。基于上述结果,可以认为XPD Lys751Gln与晚期NSCLC患者对铂类药物化疗获益无关。由于研究数量有限,仍应开展更多大样本、高质量、包含不同种族群体的针对XPD Lys751Gln与晚期NSCLC患者对铂类药物化疗获益的研究,以进一步确证XPD Lys751Gln与晚期NSCLC患者对铂类药物化疗获益之间的关系。

The authors have declared that no competing interests exist.

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