患者,男性,69岁,2007年1月因确诊左上肺鳞癌,cT3N0M0,ⅡB期,入组CSLC0501临床研究,随机分配的治疗方案为手术联合辅助化疗。2007-01-16患者接受左上肺叶切除+肺门纵隔淋巴结清扫术;术后诊断：左上肺鳞癌,pT2N0M0,ⅠB期。术后辅助多西紫杉醇化疗时出现4度过敏反应,改行吉西他滨+卡铂方案化疗,第一周期首次（d1）化疗即出现4度血小板降低,患者放弃化疗,变为定期随访复查。2008年1月 CT复查示右上肺新发肿物（大小不详,未获外院病历）,每2个月随访一次,提示肿物进行性增大（无病生存期12个月）。2008年11月 PET/CT示右上肺占位14×18 mm,SUVmax 9.2。考虑第二原发癌,cT2N0M0,ⅠB期,拟行再次手术治疗。术前支纤镜检查示左下肺叶开口有新生物,病理诊断为鳞癌,考虑术后左下肺叶复发,遂于2008-12-06予支纤镜下左下肺叶开口新生物高频电刀切除。2008-12-25至2009-01-16予左下肺叶开口病灶和右上肺肿物放疗（54 Gy/18 F/4 周）。2009年3月 复查PET/CT示右上肺病灶15×10 mm, SUVmax 2.5,评价为疾病稳定。2009年9月复查CT示右上肺病灶缩小至8.5×9.5 mm, 评价为部分缓解;右下肺新发病灶直径14×13 mm（无进展生存期8个月）。2009-09-03予射频消融治疗,术中行经皮肺穿刺活检证实为右下肺鳞癌,EGFR突变检测结果为野生型。术后诊断：右下肺鳞癌,cT1aN0M0,ⅠA期。术后随访复查,2010年9月CT证实右下肺癌治疗后明显缩小,疗效评价为部分缓解;右上肺病灶增大至25×20 mm,评价疾病进展 （无进展生存期12个月）。2010-10-28再次行右上肺病灶射频消融治疗,术中行经皮肺穿刺活检证实为右上肺鳞癌。2010年12月复查CT提示右上肺病灶直径30×25 mm,疗效评价为疾病稳定。2011年4月右上肺病灶增大至36×28 mm,评价疾病进展 （无进展生存期5个月）,右上肺病灶予立体定向放疗,48 Gy/8 F,2012年6月 CT评价疾病稳定,2012年9月 CT评价部分进展。

既往史：吸烟40包年,已戒烟4年。无高血压、糖尿病及其他慢性疾病史。

体格检查：T： 36.5℃, P： 92 次/分, R： 20 次/分,Bp： 126/82 mmHg, Wt： 63 Kg, Ht： 170 cm, PS=1分,全身浅表淋巴结未触及, 头面部无水肿,Horner征阴性,上腔静脉综合征阴性, Pancoast征阴性, 胸廓无畸形, 双肺未闻及干湿罗音, 脊柱四肢无异常, 关节无肿痛, 无杵状指。神经系统检查无异常。

辅助检查：

2008年11月 PET/CT示右上肺高代谢结节,结节大小为14×18 mm,呈分叶状,边缘不规则,可见毛刺,SUVmax 9.2,双肺门及纵隔淋巴结无肿大,见 图1。

图1

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	图1 2008年11月 PET/CT图像

2009年3月 复查PET/CT示右上肺病灶15×10 mm, SUVmax 2.5,见 图2。

图2

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	图2 2009年3月PET/CT图像

2009年9月 复查CT示右上肺病灶缩小至8.5×9.5 mm,右下肺新发病灶直径14×13 mm,见 图3。

图3

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	图3 2009年9月 CT图像

2010年9月 术后CT示右上肺病灶增大至25×20 mm,见 图4。

图4

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	图4 2010年9月术后CT图像

2011年4月 CT示右上肺病灶增大至36×28 mm,见 图5。

图5

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	图5 2011年4月CT图像

2012年9月 CT示右上肺病灶缩小至30×25 mm,见 图6。

图6

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	图6 2012年9月CT图像

聂强（肺二科副主任医师）：汇报病史特点（略）。提出讨论要点：（1）肺部新发结节,为转移或第二原发癌;（2）下一步的治疗方案。

杨学宁（肺二科主任医师）：患者当时已加入我们的一项临床研究,该研究的目的是比较术前和术后化疗对患者的益处。该患者随机分到术后辅助化疗组,按研究设计实施治疗方案。现在我们不提倡对ⅠB期患者采取这样的处理方法。现在患者右肺新发孤立性结节,要鉴别是转移性还是复发,并针对病情确定下一步的治疗方案。日常工作中类似的病例多为腺癌,鳞癌较少见。

吴一龙（肿瘤学教授）：将这个病例拿出来讨论,对之前的治疗方案做小结是必要的,从中我们可以看出之前的治疗方案中哪些是对患者有帮助的,哪些治疗方式是存在缺点的,为我们下一步治疗方案的选择奠定基础。这是个入组临床研究的患者,所以我们按照临床研究的方案进行治疗。如果该病例没有参加临床研究,标准的治疗方案是怎样的?这个问题很重要,请在座的外科医生谈谈这类患者的标准治疗方案。

杨学宁：该病例术前诊断T分期为T3,T3的诊断是和肿块有关系的,由于肿块较靠近肺门,靠近叶支气管开口,所以手术时支气管残端采用手工缝合方式。但术后病理诊断为T2（ⅠB期）,虽然可以因为其高危因素而加用化疗,但术后T2的患者我们一般不推荐再做化疗,而只是术后随访。

杨衿记（肺一科主任医师）：该患者为手术完全切除、病理ⅠB期病例,目前无太多证据认为需术后常规辅助化疗,术后常规随访已经足够。

新发现的右上肺肿物,其增大过程仅12个月,对于ⅠB期病灶12个月的生长期似乎短了一些。根据目前影像学上右上肺结节的形态及代谢特点,初步考虑其为恶性。如果该病灶为转移癌,其可能性也是存在的。根据无病生存的定义,其作为原发癌也是可能的。所以我认为,要判断其为原发或者转移,需对原左上肺病灶进行局部情况的评价,包括影像学、血清标志物、内镜学等。

李伟雄（放疗科主任医师）：根据该病例的影像学表现,很像典型的原发性肺癌。临床上ⅠB期鳞癌出现类似转移较少见,因此我认为原发的可能性较大。不支持原发性肺癌的原因是发展时间较短,仅为1年;肺癌生长较慢,从发现到形成结节的时间为1年。应根据影像学表现和临床ⅠB期这两点来判断。

钟文昭（肺二科副主任医师）：鉴别肺部肿瘤为转移或是第二原发是很重要的,这决定了患者的治疗方法和预后,双原发病变比转移病变预后好,若是转移则应以全身治疗为主。转移的方式有多种,血性转移最为常见,另外还有淋巴道转移、气道转移（咳嗽或者纤支镜检查脱落细胞转移）、种植性转移及直接侵犯转移。可通过影像学、临床特征、肿瘤标志物、病理等方面来判断。该病例出现新病灶的时间仅1年,据ACCP指南应该是转移病变,一般认为2年以上出现的新病灶才是多原发病变,2年以内出现的为转移,这是临床上的特征。从影像学上来说,转移病灶多发较为常见,且质地较为均匀、边缘较圆钝;多原发病灶则呈毛刺分叶状、异质性较高的病变。这个病例从影像学上判断像原发。病理及分子标志物的鉴别可能要在后续的诊治方案中获得。从预后方面来鉴别,若较快出现其他部位转移病灶,则该病灶为转移灶的可能性较大;若经过治疗后未出现新转移,则考虑该病灶可能是多原发。

吴一龙：多原发或者转移的判断对于患者的治疗影响很大,主要体现在哪些方面?

周清（肺三科主任医师）：若该患者右侧病灶为原发,治疗上以局部治疗为主,若对侧肯定为转移灶则为Ⅳ期病灶,应在局部治疗的基础上增加全身治疗。之前曾与钟文昭博士讨论过关于“2年之内新发病灶是转移可能性大而2年之后第二原发可能性大”这个“2年”来由的依据,我认为这类患者“2年”的界定并无科学道理,应从影像学及病理上来看比较好。因为该患者也可能早期已是多原发而各部位病灶生长速度不同,所以“2年”的界限是较有争议的。

陈华军（肺一科主治医生）：该病例影像学表现作为鉴别原发或转移的权重较大,原发的可能性较大。而临床上判断其为转移或原发最大的价值是治疗上是否采用全身治疗。另外我同意周清主任关于“2年”的说法,其参考价值有限,类似于我们现在判断肿瘤倍增时间的说法,以前讲肿瘤生长较快则小细胞癌可能性大,但也有腺癌1个月长大一倍的病例,或是8年病灶完全无变化的病例。所以时间的长短意义较小,影像学的改变才是最重要的。

钟文昭：解释一下“2年”的来由。如果放大到一种极限情况下如10年,若该病人10年都无新病灶则为第二原发癌,所以时间的意义就是确定无病生存的高峰期,如果高峰期之内出现则考虑为转移。这个“2年”是1975年以前当时可能观察到很多ⅢA期病例2年内复发而得出的。

吴一龙：我们处在循证医学的时代,我认为大家的思维方式应该是这样的,当病人出现新的情况时,我们可以根据临床经验来做出选择,但是我们应该考虑到这种情况在全世界有没有形成指南与共识,因为指南和共识是在所有累积的证据中提炼出来的。ACCP有关于这方面的指南,所以我们应该根据指南来实施下一步的治疗方法。指南提出,出现新病灶时应该先对其进行分期,这个分期应根据临床资料（包括影像学等）做出判断,不必等病理结果再进行分期,可以得出原发癌的分期及其最佳治疗策略,也可以得出转移癌的分期及最佳治疗策略。根据临床情况,之前病灶在左上肺而现在右肺出现病变,只能从血道而非淋巴结或者种植转移而来,影像学表现提示典型原发,所以综合起来,第二原发癌的诊断应放在首位。

旁述：多原发癌是指一侧或者双侧肺内不同部位发生的,大于或等于两个不同原发灶的肺癌。分为同时性及异时性两类。一般认为小于6个月内发生的为同时性,大于6个月则考虑为异时性^{[ 1]}。国内外在多原发癌的发病率上存在较大的差异,国内为0.3%~1.2%^{[ 2]},国外为0.2%~20%^{[ 3]}。诊断上主要采用Martini标准^{[ 1]}：组织类型不同、位于不同的肺段肺叶或者不同区域,且在两者共同淋巴引流通路上无转移癌,无肺外转移,第二肿瘤出现时间需在2年以上。但是该标准在临床上也存在争议,因此临床上肺部转移瘤和原发肿瘤的鉴别较困难。大宗文献报道多原发肺癌术后5年生存率在20.8%~38%,亚组分析表明N0患者手术效果更好,明显高于ⅢA期肺癌患者的5年生存率^{[ 4]}。因此治疗还是以手术为主的综合治疗策略,且可能的话采用根治性手术为主。

聂强：患者左下肺及右上肺双发T1a病灶,由于患者肺功能较差,综合考虑选择行根治性放疗。2008年12月25日至2009年1月16日行54 Gy的放疗。

李伟雄：双肺病灶都是局限性的,加起来照射肺野对肺功能影响不大。中央型病灶高剂量引起支气管塌陷造成肺不张可能会影响到该侧肺功能,遗留的肺部症状会多于周围型,如咳嗽。

谢松喜（放疗科副主任医师）：采用常规分割照射时,中央型气管塌陷及软骨软化的概率较低。肺功能改变主要在肺间质,在非高剂量区。临床上也有慢性支气管炎的病例做局部放疗的,只要放射野不大对肺功能不会有很大影响。

聂强：经过放疗后发现病灶（与2009年3月我院PET/CT结果比较）缩小,SUV值降低,总评价为疾病稳定。2009年9月复查CT,右上肺病灶缩小至8.5×9.5 mm,总评价为部分缓解,这次检查中发现右下肺又出现一个新病灶,直径14×13 mm（无进展生存期8个月）。

谢松喜：这个（右下肺）病灶与右上肺的病灶不同,右上肺病灶是治疗时已存在并在随访过程中逐渐增大,而这个病灶是此次随访时才发现的,生长速度较快,所以考虑转移灶的可能性大,但其转移来源不清楚。

吴一龙：这个病灶从形态学上看与右上肺病变确实不同。

聂强：我们还是按肺部单个病灶进行处理,9月3日进行了射频消融,术中常规病理活检仍是鳞癌。

罗东兰（病理科副主任医师）：周围型鳞癌少见,病理上倾向于转移。

李伟雄：因为放疗的损伤是永久性的,患者已经做过两个部位的放疗,所以不建议再放疗。

聂强：右下肺病灶采用射频治疗,之后继续随访,病灶逐渐缩小,2010年9月复查CT提示右下肺病灶呈斑片状,评价为部分缓解;原右上肺病灶增大（25×20 mm）,无进展生存期 12个月。右上肺增大病灶同样采用射频消融,活检病理结果仍为鳞癌。

陈晓明（介入科主任医师）：2009年9月右下肺新发病灶,主要按转移灶采用射频消融治疗,一般来说病灶在治疗后前3个月可能增大,之后应保持原病灶大小,而该病灶12个月后才缩小。右上肺病灶12个月增大50%以上,应为进展。射频消融治疗的适应证：转移性肺癌、Ⅰ期非小细胞肺癌（心肺功能不能耐受手术者）。采用射频消融治疗的原则为：病理证实为癌、直径小于5 cm、病灶数目不超过3个、距离重要结构至少1 cm、经皮穿刺路径没有遮挡、PS评分0~2分、血小板凝血机制正常。消融完后有出血水肿等会使病灶增大,所以3个月后评价效果会更好。射频消融对转移癌总的疗效是肯定的,对早期肺癌的疗效与手术无差异。

聂强：患者2011年4月CT示右上肺病灶再次增大（36×28 mm）,评价疾病进展。给予立体定向放射治疗,9月份复查时病灶缩小。

谢松喜：两个病灶做放疗时最担心在水平面有交叉,对照射野有一定的限制。该病例肺部及脊髓的部位都在可承受范围内,根据术后疗效判断剂量是可以的。再次行立体定向放疗治疗,因为再次采用常规放疗对局部的损伤大,可能不能耐受,好处是定位较准确,照射野会更多,单次剂量至少5 Gy以上,此次放疗给予的剂量相当于足量的70%~80%,目的是使病灶缩小。再程放疗是有风险的,一般不轻易做,对黏膜、皮肤损伤不大,有研究显示照射40 Gy后2年内大部分可修复,该患者采用立体定向的方式更适合。尽管射频消融的副作用较小,中央型病灶宜采用放疗而不宜用射频。

吴一龙：为什么都不考虑全身治疗?

杨学宁：该患者初治化疗一周期即出现较为严重的副作用。另外考虑到患者病灶以局部、单发病灶为主,无淋巴结及全身转移,考虑原发癌可能性大,所以以局部治疗为主。全身治疗也应该考虑,但鳞癌化疗后的无进展生存期较短,从文献报道的数据看,腺癌辅助化疗可能获益较大,而鳞癌获益较小。

吴一龙：患者生存期相对较长,总体来说治疗还是成功的。关于病例讨论,我们应该好好总结,哪些我们是可以借鉴的,哪些是不足的。例如到目前为止我们的全身治疗还未应用,如果考虑为局部原发病变而非转移性病变,我想这是可以的。关于介入治疗为何两个病灶效果完全不同,最主要区别在病灶大小上,所以射频消融应该在病灶大小方面考虑多些。关于再程放疗,掌握好适应证及技术也可以运用得当。这个病例我们应该再次深入思考,是我们治疗的成功还是本身肿瘤生物学行为使其长得较慢。我们的实验室人员应在以后的研究中关注这种慢性生长的肿瘤,这批病例已经不少。另外对于全身治疗,全部的指引都提倡局部治疗优先,对于鳞癌的确全身治疗方式较少。但今年关于鳞癌的全身治疗的研究已经开展,有些临床研究是非常激动人心的,特别是针对FDGFR这条通路的治疗让我们看到了未来的曙光,所以我们希望这个病人能继续活下去,能有更多的机会接受更多的新的治疗方法。