作者简介: 许彭鹏(1984-),男,上海人,医学博士,主要从事白血病和淋巴瘤的研究工作。
急性髓性白血病(acute myeloid leukemia,AML)多发于老年人群,据美国统计,在≥65岁的人群中,AML的发生率为17.6人/10万人,< 65岁的人群中,AML的发生率约为1.8人/10万人[ 1]。与年轻AML患者相比,老年患者有较多不良预后因素,如高龄、一般状况差、合并多器官功能不全、继发于骨髓增生异常综合征、不良细胞遗传学及分子生物学改变等[ 2, 3],同样的化疗方案,往往老年患者的疗效更差,因此老年患者化疗的选择更应以循证医学为依据,选择最合适的个体化治疗方案。
欧洲白血病治疗研究组的一项针对60例65岁以上AML患者的前瞻性研究显示,标准化疗组(n=31)在完全缓解率和总生存率等方面均优于支持治疗组(n=29)。标准化疗组患者的完全缓解率为58%,而姑息治疗组患者的完全缓解率为0,两组的中位生存时间分别为21周和11周( P=0.015)[ 4]。西南肿瘤研究组的一项221例55岁以上AML的回顾性研究发现,对一般状况好、无预后不良核型、无MDR1蛋白表达的原发老年AML患者,标准化疗可达81%的完全缓解率,优于其他亚组[ 5]。Pulsoni等[ 6]在一项1 005例大于60岁老年AML患者的回顾性研究中,通过多因素分析发现,年龄小于70岁、无心脏疾病且白细胞计数 >10×109/L的患者,化疗比姑息性治疗更能明显获益(中位生存时间7个月vs. 3个月, P=0.011)。基于以上这些研究的结果,美国国立综合癌症网络指南亦推荐对于一般状况良好且无不良预后指标的老年AML患者采用标准化疗方案。
目前对于增强剂量的化疗在老年AML患者中的应用意见尚不统一。2010年美国MD Anderson癌症中心发表研究,分析446例>70岁并采用大剂量阿糖胞苷作为基础诱导方案的老年患者,发现总完全缓解率为45%,8周死亡率36%,中位生存时间4.6个月,指出高强度化疗并不能使大多数老年患者获益[ 7]。而瑞典学者却持不同观点,他们在1 057例70~79岁AML患者中采用增强剂量化疗[柔红霉素60 mg/(m2·d)×3 d,阿糖胞苷2.0 g/(m2·d)×5 d进行诱导,诱导缓解的患者再次进行中剂量阿糖胞苷巩固治疗],结果显示在有效的支持治疗保护下,70岁以上患者亦可耐受增强剂量化疗[ 8]。对于一般状态较好的中危或高危AML患者,接受增强剂量化疗患者的生存时间优于未接受增强剂量化疗者。
在我国和日本等国家,CAG方案(阿糖胞苷、阿克拉霉素和粒细胞集落刺激因子)广泛应用于老年AML患者。Wei等[ 9]的一项包含814例AML患者的荟萃分析发现其完全缓解率为57.9%,与标准DA方案接近(57%~65%),显著优于其他非CAG方案(比值比2.43),且心脏毒性和早期死亡率低。初发患者与复发难治患者的完全缓解率无明显差异,提示CAG方案有可能克服复发难治AML细胞的耐药性。我们中心老年初治AML的小样本研究也发现CAG方案的完全缓解率与标准方案相似,但CAG组的血制品输注量和发热时间显著低于标准方案组[ 10]。遗憾的是目前国际国内尚缺乏CAG与标准方案比较的随机对照研究。
有研究表明AML肿瘤细胞内抗凋亡蛋白bcl-2高表达与化疗效果不佳有关[ 11],而体外实验发现全反式维甲酸(all-trans retinoic acid,ATRA)联合阿糖胞苷及去甲氧柔红霉素与AML细胞共同培养后,可通过下调bcl-2水平达到杀灭肿瘤细胞的作用[ 12, 13]。Schlenk等[ 14]对242例一般状况较好的老年AML(M3除外)患者进行随机分组比较,其中约80%为细胞遗传学中、高危患者。一组接受标准诱导及巩固方案治疗,另一组在此基础上加用ATRA,结果发现ATRA组的完全缓解率显著优于标准治疗组(52% vs. 39%, P=0.05),且无事件生存及总生存分析同样提示ATRA组占优( P=0.03及0.01)。
目前已上市的去甲基化药物主要包括阿扎胞苷和地西他滨两种。已经有多项研究表明去甲基化药物对老年AML的治疗可起到一定作用。法国的一项Ⅲ期随机对照试验显示,对于低原始细胞(20%~30%)的老年AML的患者,阿扎胞苷组(n=55)的疗效优于传统治疗组(n=58,34%接受小剂量阿糖胞苷,47%接受最佳支持治疗,19%接受标准化疗),其中位生存时间分别24.5个月和16.0个月( P=0.005)[ 15]。Kantarjian等[ 16]的一项多中心、随机、开放、Ⅲ期临床试验中,针对具有不良或中等遗传学预后因素且年龄≥65岁的老年AML(n=485)患者,相较于支持治疗和小剂量阿糖胞苷组,地西他滨组患者可获得更高的缓解率(17.8% vs. 7.8%, P=0.001)。随访36个月,地西他滨组患者的中位总生存期显著延长(7.7个月vs. 5.0个月, P=0.037)。2012年9月,欧盟委员会批准地西他滨用于治疗年龄≥65岁、不适合增强化疗的新诊断的原发或继发性AML患者。
洛莫司汀是一种传统烷化剂,Pigneux等[ 19]回顾性总结了1995-2005年期间847例老年AML患者的资料,其中339例患者接受去甲氧柔红霉素及阿糖胞苷诱导治疗,508例患者在此基础上加用洛莫司汀,发现两组的完全缓解率分别为58%及68%( P=0.002),且细胞遗传学异常和是否加用洛莫司汀( P=0.002)在多因素分析中提示为独立疗效预测因素。两组的中位生存时间分别为8.7个月和12.7个月( P=0.004),且是否加用洛莫司汀( P=0.002)及年龄≤69岁等为总生存的独立预后因素。
氯法拉滨是一种新型核苷类似物,在老年AML中显示出一定的治疗作用。英国研究组报道,对于具有不良预后因素且不适合标准化疗的老年初治AML,氯法拉滨30 mg/(m2·d)×5 d单药治疗可获得48%的缓解率。而且在70岁以上的AML患者中,氯法拉滨单药治疗的完全缓解率达49%[ 20]。MD Anderson癌症中心也报道了单用氯法拉滨治疗112例年龄大于60岁且具有1个以上不良预后因素的初治AML,总缓解率为46%,中位生存时间41周,完全缓解患者的中位生存期为72周[ 21]。对于具有1个、2个和3个不良预后因素的患者,氯法拉滨治疗的缓解率分别为48%、51%和38%。11例8号染色体3体患者的完全缓解率达61%。另外,还有学者进行了氯法拉滨单药和氯法拉滨联合小剂量阿糖胞苷治疗的随机对照研究,结果显示联合用药组完全缓解率达63%,而氯法拉滨单药组完全缓解率为31%( P=0.025),但两组的总生存无显著差异[ 22]。因此对于具有不良预后因素的老年AML,氯法拉滨可明显改善患者的预后。
姑息性治疗主要指根据患者的临床症状采取积极的对症支持治疗,包括输血、抗感染、改善器官功能等,并可应用小剂量羟基脲或阿糖胞苷控制外周血细胞数目。MD Anderson癌症中心的数据显示,65岁以上且临床一般状况评分为3~4分的患者,标准化治疗的效果较差,中位总生存期仅为5周。无论临床状态如何,标准化治疗组和姑息治疗组80岁以上患者的中位总生存期分别为11周和10周,两者并无显著性差异,且标准化治疗组的不良反应高于姑息治疗组[ 23]。因此,就目前的数据来说,对于临床状态评分3~4分或年龄大于80岁的患者支持治疗是最好的选择。一项前瞻性研究对不能耐受标准治疗的老年AML患者进行小剂量阿糖胞苷和羟基脲治疗比较,结果显示小剂量阿糖胞苷不仅可明显提高患者的完全缓解率(18% vs. 1%),而且还能延长患者的生存期。但是具有不良核型的患者不能从小剂量阿糖胞苷中获益[ 24]。因此姑息治疗建议应用于一般状态较差或高龄、不适合标准化疗而且不能参加新药临床试验的患者。
老年AML患者多伴有多脏器功能障碍,且一般状况较差,因此并不是造血干细胞移植的最佳对象。欧洲血液病治疗研究组对61~70岁AML患者进行缓解期自体造血干细胞移植,结果显示自体造血干细胞移植并未改善患者的生存[ 25]。减低剂量的预处理方案可降低异基因造血干细胞移植相关死亡率。对于年龄相对较轻(<70岁)、一般状况较好,有不良预后因素(不良核型或继发AML)和完全相合供者的患者在缓解期进行减低剂量的预处理方案+异基因造血干细胞移植与单纯化疗相比可明显改善患者的预后[ 26]。
根据以上循证医学证据,对老年AML患者的治疗策略,应首先根据其一般状况、不良预后因素等进行分层。对于一般情况较好、预后好的患者,应积极采用标准化疗、强化疗方案或CAG方案,亦可考虑加用ATRA、洛莫司汀等以进一步提高其缓解率,延长总生存期。对于具有不良预后因素的患者,标准化治疗的效果不佳,可考虑去甲基化药物单药或联合治疗或推荐加入新药临床试验。一般状况较差、不能耐受标准化疗的患者可采用小剂量阿糖胞苷等姑息性治疗。对于年龄较轻、一般状况好、有不良预后因素、增强化疗后得到缓解且有合适骨髓供者的患者,可考虑在缓解期进行减低剂量的预处理方案联合异基因造血干细胞移植。