Kantarjian HM,Thomas XG,Dmozynska A,et al. Multicenter, randomized, open-label, phase Ⅲ trial of Decitabine versus patient choice, with physician advice, of either supportive care or low-dose Cytarabine for the treatment of older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia [J]. J Clin Oncol, 2012,30（21）：2670-2677.

1b。

急性髓性白血病（acute myeloid leukemia,AML）是一种常见的成人白血病,美国每年新发病例数约为12 330例,欧洲大约为18 000例。AML多见于老年患者,但对于老年患者,尤其是体能状况评分较差以及具有较多并发症的患者,治疗往往受到很大限制。美国癌症综合网（NCCN）、欧洲白血病网、欧洲肿瘤内科学会最近更新了其对AML治疗的推荐方法,其中包括小剂量阿糖胞苷（Cytarabine,Ara-C）、5-氮杂胞苷和地西他滨。

作为一种去甲基化药物,地西他滨能够抑制DNA甲基转移酶,具有直接的细胞毒作用和/或影响细胞的分化和凋亡。研究表明,地西他滨能够用于治疗所有FAB亚型的初治、复治的原发和继发的骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome,MDS）,包括国际预后积分系统评分中危1、中危2和高危组的MDS。Ⅰ期和Ⅱ期临床研究已经证实了地西他滨单药、联合安吖啶或去甲氧柔红霉素治疗复发AML的疗效。

在AML发病过程中,甲基化能够沉默肿瘤抑制因子CCAAT/增强子结合蛋白δ。在一项随机临床试验中,设计了三种地西他滨方案治疗MDS或慢性粒单核细胞白血病,地西他滨20 mg/（m²·d）,静脉输注（时间大于1小时）,连用5天,能够最大程度地诱导去甲基化并取得最高的完全缓解率（complete response,CR）。这一方案对≥60岁的中高危细胞遗传学异常的老年AML患者同样有效,CR可达24%（13/55）,耐受性较好。地西他滨20 mg/（m²·d）,静脉输注（时间大于1小时）,连用10天的方案治疗≥60岁的初治AML,CR可达47%（25/53）。

地西他滨治疗老年AML患者已经初见疗效。

与对症支持治疗或小剂量Ara-C治疗相比,评价地西他滨治疗老年中、高危初诊AML患者的疗效及安全性。

•研究条件：美国西南肿瘤协作组（SWOG）、东部肿瘤协作组（ECOG）中,年龄≥65岁的初诊、原发或继发的中、高危组AML（原始细胞≥20%）患者。

•研究方法：多中心、随机、对照、开放、Ⅲ期临床试验。

•入组时间：2006年1月至2009年4月。

•研究对象和干预措施：65家单位、共485例患者参加随机分组,地西他滨组242例（最终接受地西他滨治疗238例）,其他治疗组243例（最终接受其他治疗237例）。地西他滨组治疗方案：20 mg/（m²·d）,静脉输注（时间大于1小时）,连用5天,每4周1个疗程。其他治疗组治疗方案：对症支持治疗,或者皮下注射Ara-C 20 mg/（m²·d）,连用10天,每4周1个疗程。治疗终点：患者复发、疾病进展、死亡、不可耐受的毒性、缺乏临床疗效、出现其他影响治疗的并发症或患者/医生要求停止治疗。

•评价指标：主要评价指标为总生存期（overall survival,OS）,次要评价指标为CR和副作用。

随访至2009年,共有396例患者死亡（死亡率81.6%）。地西他滨组中位OS 7.7个月[95%可信区间（confidence interval, CI）6.2~9.2个月],对照组为5.0个月（95%CI 4.3~6.3 个月）,无明显差别（风险比0.85,95%CI 0.69~1.04, P=0.108）。随访至2010年,共有446例患者死亡（死亡率92%）,两组的中位OS与2009年随访结果相同,但地西他滨组略显优势（风险比0.82,95%CI 0.68~0.99, P=0.037）,见 图1。地西他滨组CR+CRp（CR伴血小板不完全恢复）为17.8%,对照组为7.8%（ P=0.001）。地西他滨组患者中位疗程数为4个疗程,Ara-C对照组的中位疗程数为2个疗程。至2009年,药物相关不良事件发生率地西他滨组为74%、Ara-C组为73%（基本相似）;地西他滨组最常见的药物相关不良反应是血小板减少（27%）和中性粒细胞减少（24%）。30天内的死亡率地西他滨组为32%（副作用相关死亡率24%）,Ara-C组为28%（副作用相关死亡率19%）。

图1

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	图1 2009 年与2010 年两组患者的OS 比较

在老年AML患者,与标准治疗方案相比,地西他滨能够提高治疗反应率,同时在安全性上无明显差别。进一步随访显示,地西他滨能够使患者OS受益。

AML的中位发病年龄超过60岁（如意大利学者Ferrara^{[ 1]}报道的中位年龄为69岁）,老年AML是AML的一个重要人群,但治疗一直是个难题。目前国际上对老年AML的治疗往往比较消极,如2012年Oran等^{[ 2]}报道的美国SEER （Surveillance, Epidemiology, and End Results）数据库2000-2007年5 480名AML患者的资料,中位年龄78岁（65~93岁）,仅2 113例（38.6%）患者在诊断后3个月内接受了针对白血病的治疗,治疗组中位OS 6个月、未治疗组中位OS 仅2个月;46例（0.8%）患者接受了异基因干细胞移植。

目前关于老年AML的治疗方法主要有以下选择：（1）增强化疗,目的是取得CR;达CR后可以行干细胞移植; （2）减低强度的化疗,包括小剂量Ara-C、去甲基化药物如5-氮杂胞苷和地西他滨; （3）支持治疗和/或羟基脲控制白细胞增多;（4）临床试验。治疗方案的选择应注意治疗的目的是取得最好的疗效,但又要避免不必要的毒副作用。采用传统的诱导治疗方案,老年AML的CR多低于50%（45%~65%）,3~5年的生存率多在10%以下（年龄越大疗效越差）。去甲基化药物氮杂胞苷和地西他滨可以在不取得CR的情况下获得长生存期,是老年AML十分有前景的治疗选择。2010年美国癌症综合网（NCCN）AML治疗指南中针对无严重并发症、≥60岁的AML患者首次将氮杂胞苷和地西他滨等低强度治疗方法列入治疗选择（2B类推荐）。

地西他滨作为一种去甲基化药物,可以抑制DNA甲基转移酶,已广泛用于MDS的治疗。关于该药的用药方法、剂量、用药时间均有相关研究,用于治疗AML的临床试验也在不断开展。如2007年Kantarjian等^{[ 3]}报道了三种用药方案治疗高危MDS和慢性粒单核细胞白血病随机临床试验的结果。单药地西他滨用药方案分别为：20 mg/（m²·d）,静脉输注（1小时以上）,5天1个疗程;20 mg/（m²·d）,皮下注射,5天1个疗程;10 mg/（m²·d）,静脉输注,10天1疗程。结果表明5天静脉用药方案应该是最佳方案（能够最大程度地诱导去甲基化）。2010年Cashen等^{[ 4]}报道了地西他滨一线治疗老年AML（年龄≥60岁,中位年龄74岁）的Ⅱ期、多中心临床试验（共55例患者）的结果,地西他滨用法为20 mg/（m²·d）,静脉输注,5天1个疗程,每4周一个周期。总有效率25%（CR 24%）,30天内的死亡率为7%,中位OS 7.7个月。2010年Blum等^{[ 5]}报道地西他滨单药10天方案治疗老年AML的Ⅱ期临床试验的结果。用药方案为20 mg/（m²·d）,静脉输注,10天1个疗程,每4周重复。共入组53例患者,中位年龄74岁（60~85岁）。CR达47%,总有效率64%,中位达CR的疗程为3个疗程。中位OS 55周、无病生存期46周。30天内的死亡率2%。欧洲的用药方法和美国并不完全一样,2012年Lübbert等^{[ 6]}报道的欧洲白血病网有关单药地西他滨一线治疗老年AML（不适合诱导化疗的患者）的Ⅱ期多中心临床试验结果。采用的方案是15 mg/m²,每天3次,连续用药3天（总用量135 mg/m²）。总有效率26%（CR+部分缓解）,中位OS 5.5个月,1年生存率28%。可以看出20 mg/（m²·d）,连用10天方案的效果是最好的。

本文报道的临床试验是MD Anderson癌症中心牵头的多中心、随机Ⅲ期研究,分为地西他滨组和小剂量Ara-C/支持治疗组。设计是合理、科学的,但采用的用药剂量仍然是2007年报道的方案[20 mg/（m²·d）,连续静脉输注5天,每4周1个疗程],没有参考Blum等报道的10天方案来设计。地西他滨组CR+CRp率为17.8%,中位生存7.7个月,疗效优于小剂量Ara-C/支持治疗的患者。CR+CRp患者取得疗效的中位时间为4.3个月。亚组分析可以看出年龄≥70岁的患者、基线骨髓原始细胞比例>30%的患者、体能状态2分（和0~1分比较）、细胞遗传学中危组（和高危组比较）的患者获益较大。结果说明,骨髓原始细胞比例较高的患者采用小剂量Ara-C或支持治疗,效果很差;采用地西他滨治疗可以改善疗效。而骨髓原始细胞比例较低的患者采用小剂量Ara-C可以维持一段时间,但达到CR的机会很小。研究结果还说明,地西他滨治疗是安全的,药物相关的毒副反应和小剂量Ara-C治疗相当。

如果本研究设计采用地西他滨10天方案,结果有可能进一步提高。也有必要比较地西他滨和联合化疗方案（甚至是偏低剂量的联合化疗）治疗老年AML的优劣。