Attar EC, Johnson JL, Amrein PC, et al. Bortezomib added to Daunorubicin and Cytarabine during induction therapy and to intermediate-dose Cytarabine for consolidation in patients with previously untreated acute myeloid leukemia age 60 to 75 years： CALGB （Alliance） study 10502 [J]. J Clin Oncol, 2013,31（7）：923-929.

1b。

•在老年急性髓性白血病（acute myeloid leukemia,AML）的诱导缓解方案中,哪个方案更优未明确。

•硼替佐米联合化疗的可耐受剂量未明确。

评估硼替佐米联合柔红霉素和阿糖胞苷用于老年AML诱导治疗的缓解率,评估硼替佐米联合化疗及中剂量阿糖胞苷在巩固治疗中的安全性。

•研究条件：美国癌症与白血病研究B组（Cancer and Leukemia Group B,CALGB）的临床试验协作项目[CALGB （Alliance） 10502]。

•研究方法：多中心、前瞻性临床研究。

•研究时间：2008年9月至2010年2月。

•研究对象：年龄60~75岁,既往未接受过治疗的除M3以外的AML患者（包括治疗相关、骨髓增生异常综合征转化）。

•干预措施：95例初治AML患者均接受诱导治疗。方案为：硼替佐米1.3 mg/m² iv qd d1、d4、d8、d11;多柔比星 60 mg/m² 静滴 qd d1~d3;阿糖胞苷 100 mg/m² 静滴 qd d1~d7。d18复查骨穿,其中仍有残留白血病的患者再接受第二次诱导缓解治疗：硼替佐米1.3 mg/m² iv qd d1、d4;多柔比星 60 mg/m² 静滴 qd d1、d2;阿糖胞苷 100 mg/m² 静滴 qd d1~d5;而获得完全缓解（complete response,CR）包括伴血小板不完全恢复的CR或部分缓解（partial response,PR）的患者则进入临床试验的第二个阶段,接受2个疗程的巩固化疗（硼替佐米 0.7 mg/m²、 1.0 mg/m²、 1.3 mg/m², d1、 d4、 d8、 d11联合阿糖胞苷 2 g/m² d1~d5）。在巩固化疗的过程中,部分患者将进入硼替佐米的不同剂量组以评估相关毒性。对于完成第一次巩固化疗、未产生最低剂量毒性且未出现3级以上非血液学及感染性毒性的患者接受相同剂量的巩固化疗。一些患者因选择异基因造血干细胞移植而未完成试验。

•评价指标：CR、伴血小板不完全恢复的CR、无病生存率（disease-free survival,DFS）、总生存率 （overall survival, OS）、 无事件生存率 （event-free survival,EFS）、治疗相关毒性、CD74表达与临床结果的相关性。

共入组95名患者。男性53名,女性42名。平均年龄67岁（60~75岁）。患者的流行病学及临床特征见 表1。

表1

表1

表1 入组患者的流行病学及临床特征

表1 入组患者的流行病学及临床特征

在所有的95例患者中,诱导化疗后CR率达65%（62/95）,另外有4%（4/95）患者达到伴血小板不完全恢复的CR。29例患者（31%）接受了第二次诱导化疗,其中17例获得CR。从入组的不同类型的AML来看,原发、治疗相关、MDS/MPN转化的CR率分别为65%（48/95）、86%（6/95）、57%（8/95）;而以ELN基因分组中,预后良好、中危-1、中危-2以及高危组的CR率分别为90%（9/71）、71%（12/71）、52%（17/71）、45%（5/71）。然而不同类型的AML与不同ELN基因分组患者的CR率差异无统计学意义。在入选患者中有8例为FLT3阳性患者,其中6例 CR（75%）。

62例获得CR的患者中,41例接受了1个疗程以上的巩固化疗,25例患者接受2个疗程巩固化疗。另外1例诱导化疗后获得PR的患者也接受了1个疗程的巩固治疗。在硼替佐米0.7 mg/m²及1.0 mg/m²剂量组中未出现剂量限制毒性。在硼替佐米1.3 mg/m²联合中剂量阿糖胞苷组有1例患者出现3级感觉神经病变。

在诱导治疗中96%的患者出现4级血液学毒性。51例患者出现3级、4例患者出现4级发热性中性粒细胞减少。40例患者出现3级、2例患者出现4级临床相关感染。8例患者死亡,其中1例死于肺出血,3例死于感染,1例脑血管意外,1例呼吸衰竭,另外2例死于再诱导过程中的感染。

在巩固化疗中,98%患者出现4级血液学毒性。15例患者出现3级、1例患者出现4级发热性中性粒细胞减少,12例患者出现3级、2例患者出现4级临床相关感染。1例患者死于感染。10%患者出现3级以上非血液学及非感染相关毒性,其中皮疹13%（12/95）、腹泻14%（13/95）、低蛋白血症13%（12/95）、低磷血症15%（14/95）、低钾血症13%（12/95）、喘息12%（11/95）,巩固化疗的41例患者中出现低血压（12%）、疲乏（10%）、肌肉无力（10%）、疼痛（12%）等。

所有患者在诱导化疗的第一个疗程中均接受了硼替佐米治疗,29例接受第二次诱导化疗的患者中有97%接受硼替佐米治疗,其中3%因严重周围神经病变未接受硼替佐米治疗。在不同阶段化疗中,周围神经病变（感觉异常）的发生情况见 表 2。

表2

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表2 不同治疗阶段的周围神经病变分级

表2 不同治疗阶段的周围神经病变分级

研究者报告指出,在接受治疗的数周后,周围神经病变可减轻或消失,然而也有部分患者长期存在1级周围神经病变。

34例存活患者的中位随访时间为22个月（11~30个月）。试验中所有患者的中位DFS及OS分别为8个月和12个月。

25例接受异基因造血干细胞移植的患者中18例为第1次CR后接受移植,这些患者的2年DFS及OS分别为54%（95%CI 28%~74%）以及52% （95%CI 25%~73%）。

48例达到CR或伴血小板不完全恢复的CR的患者未接受异基因造血干细胞移植,中位DFS和OS分别为7.4个月、17.5个月,2年DFS和OS分别为19% （95%CI 7%~36%）、 36% （95%CI 20%~51%）。ELN基因分组的方法与EFS、DFS、OS无显著关系。

在获得CR或伴血小板不完全恢复的CR的患者中,CD74⁺细胞的表达（28%,0%~95%）明显低于未取得治疗反应的患者（52%,2%~97%）, P=0.04。中位的CD74等效荧光素分子效价比较中,获得CR或伴血小板不完全恢复的CR的患者（723 215~223 987）亦明显低于未取得治疗反应的患者（16 551 929~201 985）, P=0.086。CD74的表达或等效荧光素分子表达与患者年龄、白细胞数或骨髓幼稚细胞数无关。而患者的DFS、OS、EFS同样与CD74的表达或等效荧光素分子表达无关。

•硼替佐米联合柔红霉素和阿糖胞苷作为诱导缓解方案,可以获得高的有效率。

•硼替佐米1.3 mg/m²联合中剂量阿糖胞苷作为巩固治疗方案是安全的。

•CD74低表达与CR率有关,但与DFS、OS关系不明显。

老年AML因疾病生物学特性和自身因素对治疗的总体反应差,仅40%~50%患者获得CR,早期治疗相关死亡率达10%~25%,长期生存率远低于年轻患者。为改善预后、提高疗效所开展的临床试验,一是对经典化疗药进行剂量探索,如对蒽环类药物和阿糖胞苷,二是将不同作用机制或有一定靶向作用的药物加入到诱导和巩固治疗中,如粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、抗CD33单抗、去甲基化药物、组蛋白去乙酰化酶抑制剂以及针对FLT3、c-KIT基因突变的激酶抑制剂等。本项研究在这两方面均进行了探索,首先在常规剂量DA诱导方案中加入蛋白酶体抑制剂硼替佐米,获得缓解后再予中剂量阿糖胞苷联合硼替佐米进行2个疗程巩固强化治疗。将硼替佐米用于AML治疗基于早期试验研究发现AML细胞和白血病干细胞（LSCs）上NF-kB活性增高,硼替佐米通过阻断IkB降解、抑制NF-kB活性达到抑制白血病细胞生长作用;其后进行的Ⅰ期临床试验显示IA方案（IDA、Ara-C）联合硼替佐米治疗复发难治AML有较好疗效和安全性。本试验是在前期工作基础上选择老年初治AML这一个对常规化疗疗效欠佳的病人群体作为研究对象,探讨加入作用机制不同的硼替佐米能否提高疗效,针对不同预后组的疗效进行分层分析,并对不同剂量硼替佐米的毒性和耐受性进行观察评估,这种选择符合临床试验要求,设计上也是合理的。其结果显示加入硼替佐米方案的CR率（65%）高于常规方案,预后良好组和中危-1组的CR率（90%和71%）高于中危-2组和高危组（52%和45%）,虽然统计分析未显示差异,笔者认为可能与样本量小有关。另一值得关注的结果是8例FLT3突变阳性患者中,6例获得CR（75%）,但未见对这8例是否伴随NPM1等其他基因突变与疗效的关系进行描述和分析。本试验采用ELN的预后分组标准而非NCCN的标准,可能考虑到前者的分层更细化。本试验对患者CR后的治疗方式和转归进行了跟踪随访,第一次CR后接受异基因造血干细胞移植者2年OS 52%,未移植者2年OS 36%。笔者认为这一结果是令人鼓舞的,至少60岁以上老年患者有机会行异基因造血干细胞移植并获得良好疗效,但论文未在年龄进一步分组的前提下进行疗效分析,缺少可比性。在诱导和巩固方案中加入硼替佐米是否增加毒性,笔者认为,按照本试验硼替佐米1.3 mg/m²至多应用4个疗程,神经毒性大多可以耐受,但血液毒性是否增加还应进行双臂试验以证实。关于CD74表达和疗效的关系,该研究进行了探索,但未动态监测治疗前后的变化,结论仅是初步的,但对进行机制探讨是有意义的。