Gisselbrecht C, Schmitz N, Mounier N, et al. Rituximab maintenance therapy after autologous stem-cell transplantation in patients with relapsed CD20⁺ diffuse large B-cell lymphoma： Final analysis of the collaborative trial in relapsed aggressive lymphoma[J]. J Clin Oncol, 2012, 30（36）： 4462-4469.

1b。

利妥昔单抗（Rituximab, R）联合化疗明显改善了弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL）的疗效,其完全缓解率（complete response, CR）提升至75%~80%,但仍有部分患者对该方案反应不佳。

•复发难治DLBCL的推荐治疗方案是挽救治疗后大剂量化疗联合自体造血干细胞移植（autologous stem cell transplantation, ASCT）,但长期无病生存率较低,亟待提高。

•已证实利妥昔单抗维持（maintenance Rituximab, MR）治疗对复发滤泡性淋巴瘤有效,需探索MR在复发难治DLBCL中的作用。

研究MR在复发难治DLBCL挽救及ASCT后的临床应用价值。

•研究条件：欧洲12个城市医疗中心共同组成的复发进展淋巴瘤协作组（CORAL）。

•研究方法：多中心随机对照研究。

•研究时间：2003年7月至2008年6月。

•研究对象：481例18~25岁的侵袭性CD20⁺B细胞淋巴瘤患者,治疗后复发或应用标准含蒽环药物方案化疗未达完全缓解、ECOG 评分0~1分,无中枢神经系统受累,不伴有艾滋病病毒感染史、移植后淋巴增殖性疾病及脏器功能受损。

•干预措施：研究分两个阶段,流程图见 图1,本文主要针对第二阶段,即维持治疗阶段。

图1

	Figure Option ViewDownloadNew Window
	图1 研究流程图

•评价指标：主要研究终点指标为无事件生存率（event-free survival, EFS）;次要研究终点指标为反应率（response rate, RR）、疾病无进展生存率（progress-free survival, PFS）、总生存率（overall survival, OS）及药物毒副作用等。

ASCT后二次随机分组,122例患者接受MR治疗、120例患者进入观察组,中位随访时间44个月。结果显示MR治疗组并无明显临床获益（见 表1）,且100天后严重不良事件（serious adverse events, SAE）发生概率及死亡病例数均较观察组高（SAE 35% vs. 20%;死亡6例vs. 3例）。对影响ASCT后EFS的单因素分析显示,复发时间<12个月、年龄校正后国际预后指数（secondary age-adjusted International Prognostic Index, saaIPI）为2~3分、一线治疗方案已含R方案,以及男性患者均为预后不良因素（ P<0.05,见 表2）。而影响MR治疗预后的多因素分析提示saaIPI 2~3分和男性患者为重要负面预测因子。

表1

表1

表1 MR疗效评价

表1 MR疗效评价

表2

表2

表2 影响ASCT的单因素分析

表2 影响ASCT的单因素分析

MR治疗在复发难治DLBCL挽救及ASCT后的应用中未明显改善EFS、PFS及OS,并具有较高不良反应发生率。该临床试验不建议对复发难治DLBCL患者在挽救及ASCT治疗后行MR。

近年来GELA及MInT等临床试验证实R联合CHOP方案可有效改善老年及低危中青年初治DLBCL患者PFS及OS^{[ 1, 2]},由此奠定了R在DLBCL中一线治疗的地位。但目前仍有30%~40% DLBCL患者治疗后复发或失败,疗效不佳。2006年Habermann等^{[ 3]}报道了MR治疗在初治老年DLBCL患者中的疗效,以期待MR治疗能延长复发时间或减少复发,但遗憾的是其结果提示MR治疗仅能延长单用CHOP 21天方案患者的无失败生存期（failure-free sarvival, FFS）（ P=0.000 4）,但OS无改善（ P=0.270 0）,对R-CHOP 21天方案的患者并未延长FFS及OS。Huang等^{[ 4]}报道在初治非老年（21~59岁）DLBCL患者中,saaIPI<2分及saaIPI≥2分两组分别予以R-CHOP 14天方案一线治疗后MR,两组患者的5年PFS（ P=0.033及 P=0.006）都得以改善,除saaIPI>3分组应用MR后OS（62% vs. 49%, P=0.033）延长外,其余组别OS无改善。由此可见,MR治疗有可能改善部分初治DLBCL患者PFS及OS。

挽救治疗是目前治疗复发难治DLBCL患者的最常见的方式。以阿糖胞苷、吉西他滨等药物为主的挽救治疗方案疗效相似,尚未获得最佳的挽救治疗方案。第一阶段CORAL试验尝试为挽救治疗方案的选择提供证据支持^{[ 5]}。该研究证实对R-CHOP或CHOP治疗后复发难治DLBCL患者随机应用R-ICE及R-DHAP方案的有效率分别为63%、64%,由于两组间接受ASCT比例、PFS及OS差异均无统计学意义,提示R-ICE及R-DHAP方案的疗效无差异,但R-DHAP方案经济负担较轻。该研究再次证实CHOP方案治疗后复发难治患者应用含R挽救治疗方案的RR及3年EFS显著高于R-CHOP方案（RR 83% vs. 51%, EFS 47% vs. 21%）。这一结论与上文所述初发DLBCL患者MR治疗及本文第二阶段CORAL试验ASCT后MR治疗中揭示的结果相似,即既往应用R治疗后再次应用R作为MR或挽救治疗效果差且有增加不良反应的风险。R的耐药机制至今尚不明确,有报道可能与R作用下肿瘤表面CD20抗原突变、肿瘤自身信号通路改变及宿主微环境改变等多因素相关。通过延长R应用间隔时间或增大剂量、与多种单抗或小分子靶向制剂联用及避免以免疫抑制剂改善宿主微环境等多种方式改善耐药情况^{[ 6]}。尽管R具有较好的安全性并与化疗药物有一定的协同作用,但考虑到R的价格及有可能产生耐药,文献已明确不支持对初治及复发难治DLBCL患者ASCT后行MR治疗,而对经标准含R方案治疗后复发难治DLBCL患者挽救治疗是否仍需要含R方案治疗有待进一步研究。

1995年PARMA试验确立了大剂量化疗联合ASCT在挽救治疗敏感（CR/PR）的复发难治DLBCL中的应用价值^{[ 7]}。本研究结论中虽提示一线应用含R方案治疗的患者复发后挽救治疗及ASCT后预后较差,但亦有报道并不支持该结论。Smith等^{[ 8]}报道的一项257例复发难治DLBCL患者接受ASCT治疗的回顾性研究发现,一线应用R与未应用R比较,ASCT后的中位OS及复发后缓解期差异无统计学意义。这一相悖结论可能与DLBCL的异质性相关,如BCL-6、BCL-2、HLA-DR、CD10表达差异及不同细胞来源等均可对DLBCL患者预后造成影响^{[ 9, 10]}。ASCT疗效主要取决于患者对挽救治疗的反应,Johnston等^{[ 11]}的研究表明PET-CT阴性患者接受ASCT后预后显著优于PET-CT阳性组。本研究中经两次随机研究后患者平均4年EFS为52.5%,挽救治疗后CR+CRu组4年EFS为58%、PR组为48%,虽然两者差异并无统计学意义（ P=0.07）,但仍支持挽救治疗后反应率决定ASCT后预后这一结论,且从EFS可见ASCT可有效改善患者预后,更加肯定了复发难治DLBCL挽救治疗后应用ASCT的必要性。

本研究在对影响ASCT后EFS的单因素分析中得出结论：复发时间<12月、saaIPI 2~3分、一线治疗含R方案及男性为预后不良因素。其中前三者在诸多文献中均有报道为淋巴瘤治疗预后不利因素。本研究在进一步分析性别因素对ASCT影响中发现,虽然在总人群中女性预后显著优于男性,但对MR维持组及观察组的分组研究中却提示仅在MR维持组显现出性别对预后的影响（ P=0.005 vs. P=0.5）,说明性别对预后的影响与R相关,而非直接影响ASCT疗效。Müller等^{[ 12]}曾报道男性体内对R的清除率高于女性（8.21 mL/h vs. 12.68 mL/h, P=0.003）,故同等剂量的药物在男性体内实际作用浓度低于女性;同时该文献还报道了体重增加亦提高R清除率（中位体重+25% vs.中位体重-25%：15.9 mL/h vs. 8.96 mL/h）,相较而言男性平均体重高于女性,此亦成为男性群体预后较女性群体差的可能原因。经典GELA及MInT试验等均未对性别在R-CHOP vs. CHOP中的作用进行阐述。因此对于男性患者在R时代是否足够获益尚未可知。考虑到R的耐药性及R在男性群体中的高清除效应,对于复发难治DLBCL中的男性且一线方案应用R的群体挽救治疗是否仍需R则需要更加有力的数据支持。

综上所述,本文明确提出复发难治DLBCL患者ASCT后行MR治疗并无明显临床获益,但同时也指出如果患者对挽救治疗有反应,即获得CR/PR的复发难治DLBCL患者中进行ASCT有临床应用价值。但对应用含R方案治疗后的复发难治DLBCL患者中,特别是男性患者,再次应用R的价值仍欠缺有力的数据支持。对复发难治DLBCL的治疗有待进一步探索。