引用本文
评价者:马胜林, 文献合成者:李安娜. 司美替尼联合多西紫杉醇治疗 KRAS突变阳性晚期非小细胞肺癌的疗效.循证医学,2014, 14(1): 30-32
Reviewer: MA Sheng-lin, Literature Co-worker:LI An-na. Efficacy of Selumetinib plus Docetaxel for KRAS-Mutant Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. Journal of Evidence-based Medicine, 2014, 14(1): 30-32  
Permissions
Copyright©2014《循证医学》杂志 版权所有
司美替尼联合多西紫杉醇治疗 KRAS突变阳性晚期非小细胞肺癌的疗效
评价者:马胜林1, 文献合成者:李安娜2,3
1. 杭州市第一人民医院, 杭州 310006
2. 广东省人民医院肿瘤中心、广东省医学科学院、广东省肺癌研究所, 广州510080
3. 广东医学院附属观澜医院, 广东 深圳 511180
马胜林,主任医师,教授,博士研究生导师。现任杭州市第一人民医院集团院长,南京医科大学附属杭州医院院长,浙江省医学科学院肺癌研究所所长。中国抗癌协会放疗专业委员会副主任委员,中国抗癌协会抗癌药物专业委员会副主任委员,中国抗癌协会肺癌专业委员会委员,中国抗癌协会临床肿瘤学协作中心脑转移肿瘤专家委员会副主任委员,浙江省医学会放疗分会主任委员,浙江省抗癌协会药物专业委员会、放疗专业委员会主任委员。担任多个杂志的编委及审稿人。致力于胸腹部恶性肿瘤(肺癌、胰腺癌等)的放化疗、热疗、生物治疗、中西医结合治疗、个体化治疗等非手术综合治疗的基础与临床研究。在国内外学术刊物上发表论文100余篇,主编专著5部。
关键词: 晚期非小细胞肺癌; 司美替尼; 临床试验; Ⅱ期
中图分类号:R734.2 文献标识码:A
Efficacy of Selumetinib plus Docetaxel for KRAS-Mutant Advanced Non-Small Cell Lung Cancer
Reviewer: MA Sheng-lin1, Literature Co-worker:LI An-na2,3
Reviewer’s address:Hangzhou First People’s Hospital,Hangzhou 310006, China
Key words: advanced non-small cell lung cancer; Selumetinib; clinical trial; phase Ⅱ
1 文献来源

Jänne PA, Shaw AT, Pereira JR, et al. Selumetinib plus Docetaxel for KRAS-mutant advanced non-small-cell lung cancer: A randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 2 study [J]. Lancet Oncol, 2013,14(1):38-47.

2 证据水平

3b。

3 背景

•KRAS在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是最常见的突变癌基因,高加索人的突变率达20%。

•目前尚无针对KRAS变突的晚期NSCLC确切有效的靶向治疗药物。

•前期试验证实司美替尼与多西紫杉醇联合治疗对KRAS突变肿瘤有协同增效活性。

4 目的

研究KRAS突变抑制剂司美替尼与多西紫杉醇联合二线治疗KRAS突变的晚期NSCLC的临床结局。

5 研究设计

•研究条件:阿斯利康(AstraZeneca)公司资助,12个国家的67个中心参加。

•研究方法:多中心、Ⅱ期、随机安慰剂对照临床试验。

•研究时间:2009年4月20日到2010年6月30日。

•研究对象:年龄>18岁,组织学或者细胞学确诊的ⅢB~Ⅳ期KRAS突变的NSCLC,一线化疗失败,WHO体力状态评分为0~1分,骨髓、肾和肝脏功能正常,未曾接受过司美替尼或者多西紫杉醇化疗;由阿斯利康公司认可的实验室通过ARMS法或者其它可行的实验方法检测KRAS基因突变。

•评价指标:主要终点指标是生存期(overall survival,OS);次要终点指标包括无进展生存时间(progression-free survival,PFS),总体有效率(overall response rate,ORR),有效持续时间,肿瘤大小变化,6个月内无进展生存率,药物的安全性和耐受性。

•干预措施:纳入的患者按1∶1的比例随机分为试验组和对照组,试验组接受多西紫杉醇(75 mg/m2,d1,q21d)联合口服司美替尼胶囊(75 mg bid),预期6个周期;对照组接受安慰剂联合多西紫杉醇治疗。直到疾病进展或者出现不可耐受的毒性反应。研究中司美替尼可进行三阶段的减量:75 mg qd(第一次减量),50 mg bid(剂量调整),50 mg qd(最终的减量)。一旦减量或者调整将不再调回原剂量。

6 主要结果

共入组患者87例(试验组44例,对照组43例)。中位随访时间7.2个月,司美替尼联合多西紫杉醇组的OS较对照组长(9.4个月vs. 5.2个月,风险比0.8, P=0.21)。所有的次要终点指标,包括中位PFS(5.3个月vs. 2.1个月, 风险比0.58, P=0.014),6个月内无进展生存率(37.1% vs. 15.8%),ORR(37% vs. 0%),均显示司美替尼联合多西紫杉醇组优于单用多西紫杉醇组。对主要的安全性数据统计分析后发现,司美替尼联合多西紫杉醇组与单用多西紫杉醇组发生3度以上不良反应分别为82%和67%,其中发生最多的是粒缺性发热,发生率分别为 14%和0%。司美替尼联合多西紫杉醇组常见非血液系统不良反应包括腹泻(73%)、恶心(43%)、呕吐(43%)、周围性水肿(41%)、口腔炎(36%)、食欲减退(34%)等。

7 结论

在二线治疗KRAS突变的NSCLC方案中,司美替尼联合多西紫杉醇虽然在统计学意义上未能明显提高OS,具有更多的不良反应;但能显著延长患者的PFS、提高有效率。以此为基础的进一步临床试验值得期待。

8 评论

KRAS 基因在肿瘤细胞生长以及血管生成等信号传导通路中起重要调控作用,正常状态下可抑制肿瘤细胞生长,而突变型KRAS在无EGFR活化信号刺激下仍处于激活状态,可导致肿瘤细胞的持续增殖。在NSCLC中,约有25%的患者被检测到携带有KRAS基因突变,这类人群的预后一般较差,对EGFR TKI治疗基本无效,也难以从辅助化疗中获益。

到目前为止,直接针对KRAS的靶向药物研究并未见到明显的临床效果。在本Ⅱ期临床研究中,所使用的靶向药物为针对RAS-RAF-MEK-ERK(MAPK)通路下游效应蛋白MEK的抑制剂司美替尼。结果显示,对于接受过一线治疗KRAS突变的ⅢB~Ⅳ期NSCLC,司美替尼联合多西紫杉醇的治疗方案较对照组(安慰剂联合多西紫杉醇)有着较高的ORR(37% vs. 0%),可显著延长中位PFS(5.3个月 vs. 2.1个月, P=0.014),中位OS虽然有所提高,但差异无统计学意义(9.4个月 vs. 5.2个月, P=0.21)。同时,采用肺癌特异症状问卷表评估的症状改善率和持续时间也以司美替尼联合多西紫杉醇组为优。两组3级及以上不良反应的发生率分别为82%和67%, 司美替尼联合多西紫杉醇组的安全性可被接受。

在非选择的晚期肺癌患者人群中,多西紫杉醇单药为推荐的标准二线治疗药物,有效率为10%左右。而在本研究入组的KRAS突变患者中,多西紫杉醇单药治疗对照组的有效率为0,这也在一定程度上说明该类人群的特殊性以及临床治疗的困难程度。在既往的一项临床Ⅱ期研究中[ 1],司美替尼单药治疗的效果并不理想。但在本研究中,针对KRAS突变这一特殊肺癌群体,司美替尼联合多西紫杉醇的有效率达到37%,提示这两种药物同时使用可能存在协同作用。培美曲塞同样被推荐用于晚期肺癌的二线治疗,在一些临床回顾性分析中,KRAS突变患者治疗的有效率反而要高于KRAS野生型患者[ 2]。基础研究中也有类似的发现,在2012年的AACR会议上,Bacus博士报道了他们所做的一些关于KRAS突变与抗叶酸药物治疗之间的关系,结果发现KRAS突变同时无扩增的细胞系较KRAS野生型或KRAS突变同时扩增的细胞系对药物的反应性明显要好(http://www.aacr.org/home/public--media/aacr-in-the-news.aspx?d=2739)。是否司美替尼联合抗叶酸类药物会有更好的临床表现,是将来值得研究的方向。

司美替尼联合多西紫杉醇对KRAS突变患者显示出有效性的同时,该项研究也引出了很多值得进一步探究的问题。①司美替尼和化疗药物使用的时序问题。动物体内实验表明,化疗后给予司美替尼治疗较化疗前能够引起更多的肿瘤细胞凋亡[ 3],那么优化给药时序能否为患者带来实际的临床获益值得临床试验去进一步验证。②携带有不同KRAS突变的(如codon12、codon13)人群对司美替尼的应答是否存在差异[ 4]。基于结直肠癌的研究表明,携带有KRAS G13D突变的患者在化疗失败后选用西妥昔单抗治疗,其OS及PFS获益均要优于其他KRAS突变类型的携带者(OS 7.6个月 vs. 5.7个月, P=0.005; PFS 4.0个月 vs. 1.9个月, P=0.004)[ 5], 在司美替尼治疗NSCLC的临床应用中是否也存在同样的问题值得探讨。③旁通路信号异常对司美替尼抑瘤作用的影响。临床前研究表明携带有KRAS突变伴有P53或LKB1缺失的肿瘤对多西紫杉醇敏感度低,而联合司美替尼后KRAS/P53双突变肿瘤的生长则被明显抑制,但这种抑瘤作用却未能在KRAS/LKB1双突变的肿瘤中发现[ 6]。这也从一定程度上提示旁通路异常影响司美替尼治疗效果的复杂性,这方面的深入研究也将为今后选择合适的治疗人群提供基础理论依据。

综合来看,该项研究是首次报道的针对KRAS突变肺癌患者所设计的临床研究,其研究结果也初步显示出司美替尼联合多西紫杉醇的临床有效性,为临床治疗KRAS突变肺癌这一特殊人群提供了新的治疗策略,但由于样本量小的原因,其结论的可靠性尚需要进一步证实。另外,该研究也为临床治疗KRAS突变结直肠癌及胰腺癌提供了新的思路;在既往的研究中,司美替尼单药并未显示出明显的临床获益,鉴于其在肺癌领域与多西紫杉醇的协同作用,联合化疗药物或许可以改变司美替尼在结直肠癌及胰腺癌领域的尴尬现状。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献
[1] Hainsworth JD, Cebotaru CL, Kanarev V, et al. A phase Ⅱ, open-label, rand omized study to assess the efficacy and safety of AZD6244 (ARRY-142886) versus Pemetrexed in patients with non-small cell lung cancer who have failed one or two prior chemotherapeutic regimens[J]. J Thorac Oncol, 2010, 5(10): 1630-1636. [本文引用:1] [JCR: 4.473]
[2] Levy B, Drilon Al, Chachoua A, et al. KRAS mutations predict sensitivity to Pemetrexed-based chemotherapy[J]. Lung Cancer Management, 2013, 2(4): 275-280. [本文引用:1]
[3] Holt SV, Logié A, Odedra R, et al. The MEK1/2 inhibitor, Selumetinib (AZD6244; ARRY-142886), enhances anti-tumour efficacy when combined with conventional chemotherapeutic agents in human tumour xenograft models[J]. Br J Cancer, 2012, 106(5): 858-866. [本文引用:1]
[4] Janne PA, Shaw AT, Pereira JR, et al. Selumetinib plus Docetaxel for KRAS-mutant advanced non-small-cell lung cancer: A rand omised, multicentre, placebo-controlled, phase 2 study[J]. Lancet Oncol, 2013, 14(1): 38-47. [本文引用:1] [JCR: 25.117]
[5] de Roock W, Jonker DJ, Di Nicolantonio F, et al. Association of KRAS p. G13D mutation with outcome in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer treated with Cetuximab[J]. JAMA, 2010, 304(16): 1812-1820. [本文引用:1] [JCR: 13.772]
[6] Chen Z, Cheng K, Walton Z, et al. A murine lung cancer co-clinical trial identifies genetic modifiers of therapeutic response[J]. Nature, 2012, 483(7391): 613-617. [本文引用:1] [JCR: 38.597]