Barlesi F, Scherpereel A, Rittmeyer A, et al.Randomized phaseⅢtrial of maintenance Bevacizumab with or without Pemetrexed after first-line induction with Bevacizumab, Cisplatin, and Pemetrexed in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer: AVAPERL (MO22089)[J]. J Clin Oncol, 2013,2013,31(24):3004-3011.

1b。

维持治疗能提高非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者的生存期,贝伐单抗和培美曲塞在少数几个临床试验中已分别证实其在维持治疗中的有效性及安全性,但贝伐单抗和培美曲塞两药维持治疗是否优于单药贝伐单抗维持治疗尚不明确。

评价贝伐单抗加或不加培美曲塞作为维持治疗在非鳞NSCLC患者的有效性及安全性。

•研究条件: 由法国、德国、意大利等11个国家的82个临床中心参与研究。

•研究起止时间:2009年8月至2010年7月。

•研究方法:多中心、Ⅲ期、随机对照临床试验。

•研究对象:患者的入组标准:年龄18岁以上,PS评分0~2分,有较好的血液及肝肾功能,经组织及细胞学证实不能手术的局部晚期、转移性或复发性非鳞NSCLC,具有1个以上可测量靶病灶,无症状脑转移者。排除标准:主要组织类型为鳞癌、2度以上咯血病史、未能控制高血压。

•干预措施:晚期非鳞NSCLC患者经一线每3周4周期培美曲塞、顺铂及贝伐单抗化疗后,疾病控制的患者随机分为两组接受维持治疗:一组每3周单用贝伐单抗7.5 mg/kg,另一组每3周贝伐单抗7.5 mg/kg+培美曲塞500 mg/m²两药治疗,直至疾病进展或不能耐受毒性。

•评价指标:主要临床研究终点为随机分组后的无进展生存期(progression-free survival,DFS)。

•贝伐单抗+培美曲塞两药维持治疗组和贝伐单抗维持治疗组的病例数为128名和125名。从随机分组起算,贝伐单抗+培美曲塞两药维持治疗组的PFS优于贝伐单抗维持治疗组( P<0.001),贝伐单抗+培美曲塞两药维持治疗组的总生存期(overall survival,OS)未达到研究终点,长于贝伐单抗维持治疗组,但差异无统计学意义( P=0.219)。从诱导化疗起算,贝伐单抗+培美曲塞两药维持治疗组PFS优于贝伐单抗维持治疗组( P<0.001),贝伐单抗+培美曲塞两药维持治疗组OS未达到研究终点,长于贝伐单抗维持治疗组,但差异无统计学意义( P<0.23)(见 图1)。

图1

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	图1 两药维持治疗组和贝伐单抗维持治疗组PFS和OS比较

•PFS亚组分析提示培美曲塞+贝伐单抗两药维持治疗优于贝伐单抗维持治疗,而不论患者年龄(<65岁 vs. ≥65岁)、PS评分(0 vs. 1)、吸烟状态(从不吸烟vs. 现在/过去吸烟)。

•维持治疗期间,贝伐单抗组中26名(21.7%)患者有3度以上副作用,最常见的为高血压(2.5%)、呼吸困难(2.5%);而贝伐单抗+培美曲塞两药维持治疗组中47名 (37.6%)患者有3度以上副作用,最常见的为中性粒细胞减少(5.6%)、高血压(4.8%)、贫血(3.2%),毒性均可耐受。

非鳞NSCLC一线贝伐单抗及以铂类为基础化疗后获得疾病控制的患者,贝伐单抗联合培美曲塞较单用贝伐单抗维持治疗有显著PFS获益,且毒性可耐受。

近年晚期NSCLC治疗新的策略其一即是根据EGFR基因突变状态、ALK融合基因选择一线治疗方案,对此已达成一致不二的共识。策略其二当属晚期NSCLC维持治疗,根据维持治疗方案的不同,维持治疗临床试验分成两种,其一是从标准含铂两药方案转换为不同的单药维持治疗;其二是继续给予无铂药物的维持治疗。转换维持治疗方法实质是关乎二线治疗的最佳时机问题(早治疗/晚治疗),继续维持治疗是一线治疗的最佳持续时间问题。细数目前一线化疗中涉及的所有药物几乎都进行过维持治疗的尝试,而这些研究亦已使得培美曲塞、厄洛替尼和贝伐珠单抗通过注册审批,并写入NCCN指南。

ECOG 4599是贝伐珠单抗获批晚期非鳞NSCLC一线治疗适应证的关键性研究,该研究结果在2006年《新英格兰医学杂志》发表的数据表明,卡铂/ 紫杉醇+贝伐珠单抗较单纯卡铂/紫杉醇不仅显著提高了总缓解率、疾病控制率和PFS,并显著改善了患者的OS(12.3 个月vs. 10.3个月)^{[ 1]}。ECOG 4599首次证明了贝伐珠单抗一线及维持治疗NSCLC的疗效,在此基础上,SAiL和ARIES研究则在接近真实临床实践背景下进一步肯定和验证了ECOG 4599的结果。培美曲塞是另一种已被验证无论在换药维持(JMEN)还是原药维持(PARAMOUNT)治疗中与安慰剂比较均可带来PFS和OS获益的有效药物^{[ 2, 3]}。

鉴于贝伐珠单抗和培美曲塞维持治疗非鳞NSCLC都能带来生存获益, 这给贝伐珠单抗+培美曲塞两药维持治疗的应用带来了启示。为了回答这两药能否实现“强强联合”的预期,AVAPERL研究应运而生。

AVAPERL研究的设计为培美曲塞/顺铂+贝伐珠单抗一线诱导4个周期,未疾病进展者随机分为两组,一组贝伐珠单抗维持到疾病进展,另一组贝伐珠单抗+培美曲塞两药维持到疾病进展。主要研究终点为随机后的PFS,随机后中位随访8.1个月的结果表明:在维持治疗阶段,培美曲塞+贝伐珠单抗联合维持组的PFS双倍于贝伐珠单抗单药维持组(7.4 个月vs. 3.7个月;风险比0.48,95% 可信区间0.35~0.66; P<0.001),不仅PFS绝对值高于3个月,且在不同年龄、PS评分、吸烟状态及不同诱导治疗疗效的患者中均有获益。与SATURN试验不同,该试验维持治疗最大获益人群是诱导治疗获得部分缓解的患者,其两药维持和单药维持PFS分别是8.6个月和3.9个月(风险比0.42,95%可信区间0.28~0.64; P<0.001);疾病稳定患者的PFS分别是6.8 个月和3.3个月(风险比0.63,95% 可信区间0.41~0.97; P=0.036);从诱导化疗阶段开始的PFS也是两药维持治疗组显著长于单药维持组(10.2个月 vs. 6.6个月;风险比0.50,95%可信区间0.40~0.72; P<0.001);单药维持治疗组和两药维持治疗组从随机入组算起和从诱导治疗开始算起的OS分别是12.8个月 vs. NR(风险比0.75,95%可信区间0.47~1.19; P=0.219)和15.7个月vs. NR(风险比0.75,95%可信区间0.47~1.20; P<0.23)。虽然评价OS的效力不足,然而现有数据已预示培美曲塞+贝伐珠单抗两药联合较贝伐珠单抗单药有可能会为患者带来更大生存获益的趋势。

与AVAPERL异曲同工的另一项研究PointBreak,其目的与AVAPERL研究相同,研究整体设计却不同。其将入组的非鳞NSCLC患者随机分为两组,一组接受4周期培美曲塞/卡铂+贝伐珠单抗诱导治疗,随后行培美曲塞+贝伐珠单抗维持治疗,与另一组卡铂/紫杉醇+贝伐珠单抗诱导治疗后行贝伐珠单抗维持治疗的患者进行比较,主要研究终点指标为OS。结果显示,两组中的意向治疗人群OS分别为12.6个月和13.4个月(风险比1.0, P=0.094);PFS分别为6.0个月和5.6个月(风险比0.83, P=0.012);此外,从随机分组算起的PFS在两药维持组和单药维持组分别为8.6个月和6.9个月,两药维持明显延缓了患者的疾病恶化时间;自随机入组算起的OS也以两药维持组更有优势(17.7个月 vs. 15.7个月)^{[ 4]}。尽管PointBreak的主要研究终点指标OS没有达到,但次要研究终点指标PFS差异具有统计学意义。结果同样说明,贝伐珠单抗+铂类/培美曲塞诱导化疗后继续贝伐珠单抗+培美曲塞两药维持治疗方案有为患者带来更大生存获益的趋势。

本研究设计优点:①是一项前瞻性、多中心、随机对照、Ⅲ期临床试验,循证医学证据级别较高。②对主要研究终点PFS进行了四个因素的分层分析。③是一项真正意义上的维持治疗设计:与换药维持性质不同,继续维持才是真正意义上的维持治疗。而AVAPERL是继PARAMOUNT后真正意义上的维持治疗设计,它采用了一线诱导化疗方案达到疾病控制的患者在维持治疗阶段再进行随机分组,这样避免了不同一线化疗方案可能对总体生存的影响。④AVAPERL是在ECOG 4599(单药贝伐珠单抗继续维持)和PARAMOUNT(单药培美曲塞继续维持)研究结果基础之上,首次在同一特质人群(一个试验)中直接比较贝伐珠单抗单药与培美曲塞+贝伐珠单抗两药联合维持的疗效和安全性,回答了两药“强强联合”能否较单药贝伐珠单抗为患者带来更大生存获益的问题。

本研究设计的不足之处: ①AVAPERL采用了同目前大多数维持治疗临床研究终点一致的PFS作为该研究的主要研究终点。PFS虽然有其出现事件较快、研究时间短、不受后续治疗影响等诸多优点,但仍然有评价不准确且存在主观性偏倚、易受检查和评估时间影响的缺点。②与其它Ⅲ期维持治疗临床研究相比,纳入患者例数偏少。诱导治疗时入组患者共376例,进入维持阶段仅253例,1∶1随机后两组分别为125例和128例患者。虽然目前疗效改善信号已预示培美曲塞+贝伐珠单抗联合维持有改善OS的趋势,可能实现“强强联合”的预期。但由于OS为该研究的次要终点,因此样本量没有足够的效能显示统计学意义的差异,实属遗憾。③没有进行生物标志物的分析。如入组患者EGFR突变状态分布,以及突变状态对结果的影响。该研究从诱导治疗开始的PFS在两药联合维持治疗组达到了10.2个月,与EGFR突变患者接受TKI治疗的PFS可相媲美。所以了解EGFR突变状态与结果的相关性,对今后针对不同突变状态患者选择化疗后维持还是TKI有很大的启示和帮助。未来应设计针对EGFR突变患者,比较TKI和诱导化疗后贝伐珠单抗+培美曲塞或贝伐珠单抗或培美曲塞维持的临床试验,以确定哪种治疗模式更好。④AVAPERL研究中两组维持治疗失败后患者后续治疗采用的药物不是非常平衡匹配,可能对总生存的判读有影响。理想的设计是要对维持治疗失败后的二线及后续治疗加以限定,以避免治疗不平衡或偏倚对总生存结果产生影响。⑤AVAPERL研究设计仅是比较了培美曲塞单药与培美曲塞+贝伐珠单抗两药联合维持治疗的疗效和安全性,但没有比较培美曲塞单药和贝伐珠单抗单药在同一试验人群中进行维持治疗的疗效和安全性的差异。所以我们期待在同一组研究人群中,进行培美曲塞单药、贝伐珠单抗单药与培美曲塞+贝伐珠单抗两药联合维持治疗这三组之间的疗效和安全性比较。而正在进行的研究ECOG 5508将回答AVAPERL研究设计未能回答的问题,对此我们拭目以待。

今后应注意的问题:①风险(包括经济风险)和效益评估。为了进一步提高与改善维持治疗的效果,近几年已开展了多项培美曲塞和贝伐珠单抗联合进行维持治疗的研究,或类似强强联合的多个研究。虽然观察终点PFS和OS或多或少有所改善,结果阳性或阴性,但最让我们临床医生和患者纠结的是,在患者、医疗系统和国家对医疗花费关注逐渐增高的大背景下,越来越豪华的维持治疗药物组合、越来越长的用药时间可能让患者和医疗保险机构不堪重负。而在此种境况下,评价和权衡维持治疗费用和获益比尤为重要！②获益人群选择。多项维持治疗研究结果显示,维持治疗阳性结果并非意味着所有患者都能从维持治疗获益,获益仅为患者中的某一类特定人群(如EGFR基因突变、PS评分好、病理类型腺癌、疾病稳定)。与SATUAN研究中获益最大为疾病稳定患者不同, AVAPERL研究则是诱导治疗后部分缓解的患者从维持治疗中获益最大。所以提醒医师在临床实践中进行维持治疗一定要精细化管理,只能选择合适的人群进行合适药物的维持治疗。③对研究结果慎重解读和采纳。AVAPERL和 PointBreak研究虽然提示贝伐珠单抗+铂类/培美曲塞后继续贝伐珠单抗+培美曲塞两药维持治疗方案能为患者带来更大的生存获益趋势。但基于研究设计中OS未达到统计学要求,所以未来需要更多临床研究验证其最终生存获益情况。

几年来维持治疗已走过化疗、小分子靶向、血管靶向、化疗联合靶向之路,失败、成功兼具,失望、希望相伴。临床医师必须清醒认识到,虽然药物的适应证已被管理机构批准,但临床实践中不能因此而生搬硬套。维持治疗是一种选择,而非所有患者的标准治疗方法,应该在可能获益或适合的亚组中选择患者。未来应设计严谨、科学、合理且独立实施的临床研究回答目前维持治疗存在的种种质疑和困惑,以最终还晚期NSCLC维持治疗一个真实。