Obasaju C, Bowman L, Wang P, et al. Identifying the target NSCLC patient for maintenance therapy: An analysis from a placebo-controlled, phase Ⅲ trial of maintenance Pemetrexed (H3E-MC-JMEN)[J]. Ann Oncol, 2013,24(6):1534-1542.

1b。

•越来越多的人认为在癌症患者的治疗决策中,PS评分和症状负荷是潜在的重要评价因素。

•既往几项研究证明患者报告的临床症状对患者生存有预后作用。最近有研究者对在间皮瘤中开展的培美曲塞加顺铂Ⅲ期临床试验进行了患者报告临床症状的事后分析。单因素分析发现多种基线肺癌症状评估项对总生存期(overall survival,OS)有重要的预后作用。对人口统计学或临床变量PS评分的多因素分析发现,平均症状负荷指标(average symptom burden index,ASBI)评价有预后作用。与高症状负荷患者(ASBI≥25)相比,低症状负荷患者(ASBI<25)有更长的OS。

•目前缺少证明在维持治疗中获益的相关因素的临床试验。

对晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)中进行的培美曲塞维持治疗的Ⅲ期临床研究的临床研究数据进行分析,评价基线患者报道的症状负荷和PS评分与维持治疗疗效的相关性。

•研究条件:Paramount 临床试验患者来自16个国家的83家研究性医院。

•研究起止时间:2008年11月至2010年4月。

•研究方法: Paramount研究是双盲、多中心、Ⅲ期、随机安慰剂对照临床研究,本研究是对Paramount中的数据进行分析。

•研究对象:481名Paramount临床试验中的非鳞NSCLC患者。患者的选择标准为:病理诊断为非鳞NSCLC;患者基线PS评分为0或1。

•干预措施:入选患者接受4周期双药诱导化疗;化疗药物为以下方案中的一种:吉西他滨+卡铂,吉西他滨+顺铂,紫杉醇+卡铂,紫杉醇+顺铂,多西紫杉醇+卡铂,多西紫杉醇+顺铂;患者疗效达部分缓解、完全缓解、疾病稳定后以2∶1比例随机分配到接受培美曲塞(500 mg/m²,第1天)+最佳支持治疗(best supportive care,BSC)组(n=441)或安慰剂+BSC组(n=222),21天为一个治疗周期,直到疾病进展;所有患者给予维生素B12、叶酸和地塞米松。

•评价指标:主要终点指标为无进展生存期(progression-free survival,PFS)、OS和患者报道的症状。

患者报道的症状采用肺癌症状量表进行评估。这项研究中将患者基线的六个临床症状的平均值作为ASBI。以25作为临界值,把患者分为两组,即ASBI<25组和ASBI≥25组。

(1)以ASBI和PS评分分组的患者基线资料见 表1和 表2。

表1

表1

表1 以ASBI和PS评分分组的患者基线资料

表1 以ASBI和PS评分分组的患者基线资料

表2

表2

表2 肺癌症状量表评分与PS评分的关系

表2 肺癌症状量表评分与PS评分的关系

(2)在培美曲塞对比安慰剂治疗的非鳞NSCLC研究中,ASBI<25和PS=0的患者使用培美曲塞的PFS 和OS明显长于对照组患者;ASBI≥25的患者,两组PFS比较差异有统计学意义[培美曲塞组vs. 安慰剂组为3.7个月vs. 2.8个月,风险比(hazard ratio,HR) 0.50, P=0.003 3],但OS比较两组差异无统计学意义;PS=1的患者,两组PFS比较差异有统计学意义(培美曲塞组vs. 安慰剂组为4.4个月vs. 2.8个月,HR 0.60, P=0.000 2),OS比较两组差异无统计学意义,见 表3。

表3

表3

表3 ASBI和PS评分不同亚组培美曲塞的疗效比较

表3 ASBI和PS评分不同亚组培美曲塞的疗效比较

研究显示,ASBI和PS评分与非鳞NSCLC患者的生存时间相关,用培美曲塞进行维持治疗适用于接受诱导化疗后ASBI<25或PS=0的患者。

维持治疗最早被成功应用于血液系统的恶性肿瘤,其理论基础为肿瘤经过初期治疗后,瘤体负荷缩减至较低状态,提早应用附加药物能够有效预防肿瘤复发。近年来此概念被引入晚期NSCLC的治疗中,已经开展了多项临床试验以评估其疗效。维持治疗有二种模式: (1)换药维持,使用与一线化疗不同的药物,实际为提早应用二线治疗药物;(2)同药维持,继续使用一线化疗有效的非铂类药物。迄今为止有8个Ⅲ期随机对照试验显示,无论换药维持亦或同药维持治疗均能显著改善晚期NSCLC患者的PFS,但更重要的问题在于维持治疗是否延长了患者的OS。JMEN试验是在4周期含铂方案一线化疗后肿瘤无进展的晚期NSCLC患者应用培美曲塞换药维持与安慰剂进行比较,结果显示在晚期非鳞NSCLC患者中,培美曲塞维持治疗能显著延长PFS和OS^{[ 1]}。Obasaju等基于JMEN试验做了后续分析,其结果于2013年在Annals of Oncology杂志上发表,认为基线肿瘤症状负荷低(ASBI<25)或者PS评分为0分的患者生存获益最明显,提早应用培美曲塞不但显著改善PFS同时也延长OS,而基线肿瘤症状负荷高(ASBI≥25)或者PS评分为1分的患者应用培美曲塞换药维持仅改善PFS,不延长OS。针对这项研究,我们提出以下两个问题:

(1)对照组在肿瘤进展时是否充分地进行了二线治疗?

对照组67%患者在肿瘤进展时接受了二线治疗,这个比例放在整体晚期肺癌人群中还能被接受,但我们有必要注意到JMEN试验随机化分组时的入组标准,即4个周期含铂方案一线化疗后肿瘤稳定或缓解并且PS评分为0分或1分,患者各器官功能均正常,而符合这些条件的患者在IFCT-GFPC研究中要求接受二线治疗的比例至少应在80%以上^{[ 2]}。此外,JMEN研究中对照组应用目前指南推荐的二线治疗药物(例如:培美曲塞、多西紫杉醇或者表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂)的比例仅50%,有18%患者应用了培美曲塞。综合而言我们认为对照组患者在肿瘤进展时没有充分地接受标准的二线治疗,因此提早使用培美曲塞维持治疗的总生存优势仍然受到质疑。

(2)如果提早使用培美曲塞是有效的,哪些患者能够真正获益?

目前尚缺乏回答这个问题的前瞻性临床试验的数据。在临床实践中,我们通常建议肿瘤负荷大且症状明显的患者进行维持治疗,无症状或症状轻微者往往采取观察和等待的治疗策略,一旦肿瘤进展再接受二线治疗。但是这项JMEN试验后续分析显示基线肿瘤症状负荷低(ASBI<25)的患者与负荷高(ASBI≥25)者相比,更能从培美曲塞维持治疗中获得总生存优势。此外,PS评分为0分的患者也建议在一线治疗后接受培美曲塞维持治疗。当然这项研究有一定局限性,首先它属于回顾性亚组分析,其次入组患者基线肿瘤症状评分较低,平均ASBI为18。因此仍然需要开展随机对照临床研究以验证此观点,帮助我们选择能够从维持治疗模式中获益的患者。