在临床实践中,患者的基因信息越来越多用于个体化治疗的治疗决策。过去十年里,现代基因工程已经收集了大量肿瘤发生发展的分子基础数据。引领这项工程的组织是美国国立卫生研究院(National Institutes of Health,NIH)在2009年发起的癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)研究计划。其目的是研究人类癌症的所有基因谱的变化。TCGA研究者主要探索20多种不同肿瘤类型的基因变化。他们的研究结果促进新的靶向治疗的发展。2013年,TCGA报道了肾癌、子宫内膜癌和急性髓性白血病(acute myeloid leukemia,AML)的综合性分子分析结果。

今年多项研究报告展示如何将基因研究应用到个体化治疗中。例如,大规模的基因组分析证实,在脑肿瘤、肾癌、头颈部肿瘤中基因改变可导致肿瘤发展、确定新的潜在的预后指标和靶向药物。研究者证实在子宫内膜癌和脑膜瘤中存在新的分子亚型。联合政府资助的肺癌研究协会报道了肺癌驱动基因、可用于患者的靶向治疗和临床试验。最后,一项重要的基因研究显示在一些儿童急性淋巴细胞白血病(acute lymphocytic leukemia,ALL)患者中某一个特殊基因改变可能与化疗耐药有关。

肿瘤筛查模式可以明显提高患者的治愈率并延长其生存时间。然而,由于缺少仪器设备、资源、健康保险和健康教育,并非所有人都能接受肿瘤筛查。

今年两项重要的报道描述了新的肿瘤筛查模式以减少经济负担和种族歧视。一项在印度进行的研究共纳入了150 000多名女性患者,该研究显示用醋筛查宫颈癌并由当地医院的工作人员操作这种模式是有效且可行的。如果这种模式被采纳,每年将会挽救70 000多名在贫穷国家不能进行人乳头瘤病毒(human papillomavirus,HPV)检查的女性患者的生命。在非洲裔美国人中进行的一项新的、由美国政府资助的结肠癌筛查和治疗模式消除了治疗结果的地域差异,并且在实施的前十年并没有增加总的医疗费用。这也可作为美国其他地区的一种消除结肠癌差异的模式。

经过数百万年的历史,我们的免疫系统已经进化成强有力的抵御疾病的屏障。然而不幸的是,由于肿瘤能够通过多种分子机制逃避或抑制有效的免疫反应,人体自身的免疫反应抵抗肿瘤已显不够。今年有重要的研究结果显示两项有效的策略可启动和增强免疫系统抗肿瘤的能力。

几项早期研究已经证实PD-1/PD-L1通路在某些肿瘤的免疫应答中起着重要作用。在晚期黑色素瘤中,新的阻断免疫细胞上的PD-1蛋白或肿瘤细胞上的PD-L1的靶向药物可快速持续地使肿瘤缩小。

另一项新的免疫治疗方法是收集某个患者的T细胞,在实验室中通过基因工程技术以使其能找到并附着于患者的肿瘤细胞上,当T细胞数量足够大时再将其重新输回患者体内。来自于在化疗耐药的成年和儿童ALL中进行的三项小样本研究结果显示这种方法可能有助于延长患者的生存时间。

在2012年10月到2013年10月期间,基于在临床试验中获益的引人注目的证据,美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准了九种新的抗肿瘤药。分别用于治疗晚期和/或耐药的慢性淋巴细胞瘤(Omacetaxine Mepesuccinate 和 Ponatinib),多发性骨髓瘤(Pomalidomide), 甲状腺髓样癌(Cabozantinib), 乳腺癌(Ado-Trastuzumab Emtansine), 前列腺癌(Radium-223,Dichloride), 黑色素瘤(Dabrafenib和Trametinib), 非小细胞肺癌 (Afatinib)。在正常审批机制下,在短短的12个月时间内就有大量的新药被批准,预示着药物的重大发展和提高。包括得到FDA的快速批准和特别批准。此外,2012年由国会建立的新的FDA重大治疗策略旨在加快新药发展,促进治疗方法取得重大进展。从2012年10月到2013年9月6日,FDA已经批准了26项重要的治疗研究设计,主要是用于肿瘤治疗领域。大多数新批准的药主要是阻断某种蛋白(如激酶)的活性以抑制肿瘤生长。今年批准的新药还包括其他几种药物(如放射性药物、免疫调节剂和蛋白转录抑制剂)。

此外,FDA扩大了6种现存抗肿瘤药的适应证,为患者提供了新的治疗选择。如大细胞淋巴瘤(Lenalidomide),非小细胞肺癌(Paclitaxel和Erlotinib), 前列腺癌 (Abiraterone Acetate),间质瘤 (Regorafenib), 骨巨细胞瘤(Denosumab)。

今年是ASCO第九年年度报告,其重要进展主要在临床肿瘤研究,并且高度重视这一领域的发展。每年临床肿瘤进展报告都会回顾当年在肿瘤研究和临床治疗中取得的重大进展。总之,ASCO年度报告主要反映科学研究现状和未来肿瘤研究方向。

临床肿瘤进展报告的内容通过同行专家评审,评审专家包括由相关领域的著名肿瘤学专家组成的18个编辑委员会。编委们评审经同行专家评审过的发表在科学或医学杂志上的相关研究;或者是这一年内在学术会议上发表的重要研究(2012年10月至2013年9月)。为了进一步提高ASCO报告的质量和科学性,今年我们为每一部分增加了专家顾问小组。在致谢里提到的专家顾问们以他们的临床实践经验进行审阅,以确保按照预先设定的选择标准且没有重要的研究进展被遗漏。

专家们评审的这项报告包括研究的各个领域:预防、筛查、治疗、患者关怀、标志物、肿瘤的生物学特征和异质性等。

ASCO是致力于战胜肿瘤的国际领先专业组织,包括科研、教学、预防和对患者高质量的治疗。有3万多名会员,通过学术会议、教育、政策和同行评议刊物来提高肿瘤治疗水平。关于ASCO的信息和资源,请访问www.asco.org网站。癌症信息公共资源可以访问www.cancer.net。

预防和筛查使癌症的发病率和死亡率下降,研究人员正在继续探索和改进筛查、预防策略,近年来,注意力已经转向筛查的益处与潜在风险的平衡以及差异。

今年的一项研究数据来自于第一轮大规模的检查,全国肺癌筛查使用低剂量螺旋CT,确认这个策略优于胸部X线摄片筛查,对于重度吸烟者它的好处明显大于潜在的风险。另一个大规模随机研究证实,日常多种维生素提供具有轻微但有统计学意义的、可以显著降低中老年男性患癌症风险的作用。美国的一项癌症年度报告发现,虽然总体癌症死亡率在所有种族和年龄组下降,某些HPV相关肿瘤的发病率正在增高,强调需要加强适当的预防措施,如HPV疫苗接种。最后,一项来自前列腺癌预防研究的获得长期生存的数据减少了由预防药物非那雄胺导致的增加高恶性度的前列腺癌发病率的担忧。

进展

大型研究评估低剂量CT筛查影响肺癌的诊断和治疗:结果影响未来筛选项目

在全球范围内肺癌是癌症相关死亡的主要原因。因为通常患者诊断时已为癌症晚期,大约只有16%的患者确诊后能生存5年。然而, 通过早期筛查可以大幅度增高获得较好治疗效果和更长生存时间的几率。由联邦政府资助的几项大型临床试验已经探讨肺癌筛选策略,尤其是针对现在和以前的吸烟者,这类人群有显著高的患肺癌的风险。既往吸烟者停止吸烟后,患肺癌的高风险将持续几十年。

每年的X线摄片检查曾经是一种常见的肺癌筛查策略,尤其是对吸烟者。然而,来自前列腺、肺、结直肠和卵巢癌筛查临床试验的结果表明, 相对于常规治疗,每年胸部X线摄片检查筛查肺癌并没有提供生存优势。然而,国家肺癌筛查试验表明,每年进行低剂量螺旋CT(low-dose spiral CT,LDCT)相对于胸部X线摄片检查能减少20%的肺癌死亡率。基于这些发现,目前包括来自ASCO的临床实践指南推荐现在或既往吸烟者使用LDCT。

最近发表的2篇论文描述了国家肺癌筛查试验第一轮的筛查、诊断和有限的治疗结果,研究结果将确认和改善肺癌筛查项目,共有53 439名参与者被随机分配接受LDCT或X线摄片筛查3年。参与者是(年龄55~74岁)当前的重度吸烟者或在既往15年吸烟的老年人。在平均超过6.5年随访期间,研究者发现相对于X线摄片筛查,LDCT 筛查能降低大约15%~20%的肺癌死亡率。

LDCT 筛查也导致更多的后续检查。LDCT筛查组和X线摄片筛查组完成的总的成像程序分别是10 313人和3 657人。通过多次CT扫描接受额外的辐射风险是主要问题,但研究人员估计防治肺癌的好处远远多于辐射风险。然而,对年轻人或较低肺癌风险的人(不吸烟)而言,潜在辐射风险可能显著大于其好处。

在这些研究结果的基础上,美国预防服务工作小组支持肺癌高危患者进行CT筛查。美国预防服务工作小组估计,根据建议进行肺癌筛选(即每年筛选现在或以前抽烟30包年,在过去15年抽烟者)使肺癌死亡率减少了14%,估计使每100 000人中有521名肺癌患者避免了死亡。

这些研究结果将告知为全国范围内的肺癌筛查实施项目,目前还不清楚如果在NLST开展的筛查项目由学术中心以外的大批胸外科恶性肿瘤专家应用到更广泛的人群时是否有效。高质量CT筛查需要高技术人才和昂贵的扫描设备,通常只有在大型医院和学术中心才能实施。还需要进一步的研究来评估应用LDCT进行大规模肺癌筛查的成本效益。

日常复合维生素可以适度降低男性患癌症的风险

估计至少有三分之一的美国成年人经常服用复合维生素补充剂。许多研究探讨摄取单种维生素对癌症预防的潜在作用,研究结果多种多样。迄今为止,观察性研究没有提供证据证明长期服用复合维生素能预防癌症或减少癌症死亡。

然而,去年医师健康研究Ⅱ发现,每天摄入复合维生素显示了虽小但有统计学意义的、降低≥50岁男性患癌症风险的作用。这是据我们所知的第一个也是唯一大型、随机、安慰剂对照的关于复合维生素对预防慢性疾病包括癌症长期影响的临床试验。

共有14 641名美国男性被随机分配接受复合维生素组或安慰剂组。平均随访时间为11.2年,2 669名男性被诊断出患有癌症。男性服用复合维生素降低的癌症发病率幅度虽小但有统计学意义同,与安慰剂组7 324人中的1 379人患癌症(18.8%)相比,复合维生素组7 317名男性中的1 290名(17.6%)被诊断出患有癌症。在有癌症史的1 312人中, 与安慰剂相比,日常服用复合维生素也与总癌症发病率降低有关 (14.7% vs. 19%)。每日服用复合维生素没有显著影响任何一种特定的癌症(包括结肠癌和前列腺癌),也没有降低癌症死亡率。

本研究的结果表明,低剂量的复合维生素和矿物质比高剂量的单一维生素可能更有效,其中一些结果已在前期试验中得以验证。

两个HPV相关癌症的发病率正在上升:HPV疫苗接种覆盖率仍然不均匀

今年的“国家癌症状态报告”描绘了1975-2009年美国癌症发病率和死亡率的数据。收集的数据来自疾病控制和预防中心、美国国家癌症中心和美国癌症协会中央注册中心。研究结果显示,2000-2009年成年人所有癌症的死亡率每年下降1.5%。在同一时期,0~19岁的孩子中,每年癌症死亡率下降更多(每年2%)。男性总体癌症发病率有所下降,但女性仍保持稳定。

今年的报告专门探讨了HPV相关癌症的负担和趋势。这份报告描述了2000-2009年在某些统计组中HPV相关癌症发病率增高。包括白种男性和女性的口咽癌、白种和非洲裔美国男性和女性的肛门癌、非洲裔美国人和白种女性的外阴癌。相比之下,宫颈癌发病率在所有种族的女性中下降,这表明增加筛查和HPV疫苗接种已生效。

现在建议所有11~12岁女孩和男孩、没有接种过疫苗的青少年女性和男性常规接种HPV疫苗。研究人员发现全国范围内,只有32%的13~17岁女孩接受三剂量系列的HPV疫苗,没有医疗保险的地区和南方一些州的人群的疫苗接种率更低(14.1%和20%),这些州也是Pap检测率最低和宫颈癌发病率最高的地方。

这份报告强调有关的癌症死亡率下降的总体趋势令人鼓舞。HPV相关的癌症增加,从而凸显出需要更加努力地预防,包括在全国增加HPV疫苗接种。

预防前列腺癌

于1993年开始的前列腺癌预防试验中,18 882人随机分配到5α还原酶抑制剂非那雄胺组或安慰剂组,2003年报告了结果,前列腺癌的风险降低25%(非那雄胺组803人/4 368人vs. 安慰剂组1 147人/4 692人),虽然病例数少却有增高高级别癌症风险的显著意义(非那雄胺组280人 vs. 安慰剂组237人)。不断增高的癌症风险妨碍了为降低前列腺癌的发生而进行的一些治疗,这导致了大约每6个成年男性中有1个人的生命受到威胁。随后的研究显示通过检测前列腺特异抗原(prostate specific antigen,PSA)和前列腺活检,高危疾病的检测敏感性导致高危癌症的增长。

18年的随访中,使用社会保障死亡生存指数评估,研究人员探讨影响生存的是非那雄胺还是高级别癌症。非那雄胺组和安慰剂组的癌症生存(低和高级别)是相似的。检查登记的所有人中,前列腺癌风险降低30%,低级别癌症的风险降低43%。

应用这些结果的前提是必须理解PSA检测的意义,美国预防服务工作组没有推荐PSA检测,主要是因为低级别癌症的检测风险可能导致不必要的治疗和相关的副作用。如果对低级别癌症积极监测,焦虑、成本和死亡率很高。如果一名男性选择PSA测试,并同时使用非那雄胺导致非致病性癌症检出率减少43%,但掩盖了高级别致命性癌症,最终的生存状况是相当的。非那雄胺的副作用包括性欲减退、勃起功能障碍和男性乳房发育。益处包括减少良性前列腺增生、需要手术解除前列腺阻塞和尿潴留。

随着我们对肿瘤生物学的逐渐深入了解,将有助于指导个体患者的治疗选择并为新药研发指明方向。如今完整的、高通量的科学技术能相当迅速并全面地呈现出肿瘤的分子生物学特性。对肿瘤的分子生物学特性数据进行分析,可促进识别新的肿瘤亚型、治疗反应的标志物以及潜在的新的药物靶点。

今年肿瘤生物学领域的重大进展证实,研究正在履行精准施药的承诺,精准施药是根据各个患者的肿瘤具体分子组成来选择合适的治疗,从而使患者的疗效最大化。

今年,一项由联邦政府赞助的大型基因组分析研究描绘出了AML中异常分子组成的蓝图,提供了新的生物学视角,有助于肿瘤分型以及治疗选择。研究者们也从转移性乳腺癌女性患者的血液中找到一种高度敏感的治疗反应标志物,这为疗效检测提供了需求量大的非侵入性、可靠的方法。一项小型研究表明,已精确地找到导致结直肠癌患者对表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)靶向治疗耐药的潜在异常基因,其研究结果表明能通过使用MET靶向抑制剂来克服这类耐药。最后,研究者们发现许多不同形式的癌症成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor,FGFR)基因发生融合,导致形成异常的杂合蛋白质。进一步的研究可能证实FGFR抑制剂能否成为治疗存在FGFR基因融合的肿瘤的一种有效方法。

进展

基因组分析给AML的基因异常带来了新的视角

AML的种类是根据白血病细胞中找到的基因改变情况来划分的。有些基因变化能通过在显微镜下观察其分裂细胞(染色体组型)的染色体检测出来,而有些变化则只能通过分子检测和基因组分析被发现。内科医师常规地评估患者白血病细胞的染色体变化,从而来决定最佳疗程,因为某些特定变化与预后相关,并可能在个别患者中有效。

今年,研究者们公布了200例成人初发性AML患者肿瘤标本综合性基因组分析的研究结果,初发性AML是一种与白血病细胞中复发基因异常有关的亚型。TCGA进行的这项研究结果表明,基因异常的交互作用促进了初发性AML的发生。在每份患者的标本中平均能找到13处突变。在所有肿瘤标本中,共有23个基因发生显著突变(比预期的突变率要高),这些突变的基因包括已知与AML相关的基因和最近才被证实与AML的发病有关的某些基因。此外在两份或以上的标本中还有237个基因突变。在与AML发病相关的9种生物学功能类型中,几乎所有(大约99%)的标本至少存在一种类型的突变。研究者发现有些基因改变会同时发生,这意味着在各种基因和类型间存在生物学联系。

这项研究加深了我们对AML的分子改变的了解,同时这项研究的数据库对全球学者开放,可作为未来研究分子分类风险的基础,这最终能改善AML患者的治疗方法。

循环肿瘤细胞DNA:转移性乳腺癌的一个潜在的新的治疗反应标志物

患者的疗效监测(如肿瘤缩小)对于避免继续无效治疗和防止不必要的不良反应是十分重要的,同时在新疗法的临床试验中也至关重要。在女性转移性乳腺癌患者中,其疗效评估通常是通过医学影像及血液中肿瘤抗原15-3(CA15-3)的检测,但这些方法往往无法发现肿瘤负荷的微小变化。

近几年来,循环肿瘤细胞(circulating tumor cell,CTC)已成为女性转移性乳腺癌患者的一个有前景的新的生物标志物,CTC水平的升高与不良预后有关。然而,FDA唯一批准的CTC检测往往不足以敏感地检测肿瘤负荷的微小变化。

然而,今年研究人员在转移性乳腺癌中发现一种新的潜在生物标志物:即循环肿瘤DNA。循环肿瘤DNA本质上是原发肿瘤进入血流时脱落的DNA片段,该片段包括原发肿瘤中发现的某些相同基因变化。

为了检测循环肿瘤DNA片段,研究人员首先要在原发肿瘤中识别基因变化,然后再设计循环肿瘤DNA的监测水平的个性化分析。在此项研究中,研究人员直接比较30例女性转移性乳腺癌患者中用于疗效监测的循环肿瘤DNA与其他生物标志物(CA15-3和CTC)、医学影像的敏感性;与CA15-3和CTC相比,循环肿瘤DNA显示出与肿瘤负荷有更大的相关性。在30例女性患者中,29例(97%)能检测出循环肿瘤DNA,26例(87%)能检测出CTC,而在27例女性患者中,21例(78%)能检测出CA15-3。在19例女性患者中,循环肿瘤DNA为11例患者提供了最早期的肿瘤反应检测方法,其水平越高提示生存率越差,这证实循环肿瘤DNA可作为一个有价值的预后指标。

这项研究是评估循环肿瘤DNA作为乳腺癌生物标志物的首次尝试之一,其研究结果表明循环肿瘤DNA比其他循环生物标志物更敏感,能更早提示疗效。

小型研究揭示了某些结直肠癌患者对治疗耐药的潜在原因

EGFR靶向抗体如西妥昔单抗和帕尼单抗对某些无KRAS基因突变的晚期结直肠癌患者是有效的。不幸的是,几乎所有患者最终都会对EGFR靶向治疗产生耐药。然而目前对于这类患者无其他治疗选择。众所周知,将近一半的患者的耐药是由KRAS基因发生新的突变引起的,其他患者的耐药分子学基础尚不清楚。

今年,一项新的小型研究表明,在无KRAS基因突变的肿瘤中,MET基因扩增可能与EGFR靶向治疗的耐药相关。在3例抗EGFR治疗耐药的患者的肿瘤组织和CTC中,均能检测到MET基因扩增。血液中MET基因变化的检测提供了一种非侵入性的肿瘤耐药和复发的监测方法。研究人员在之前的动物实验中发现,通过应用MET激酶抑制剂可克服来自患者肿瘤组织对EGFR靶向治疗的耐药。这些研究结果表明,在所有对抗EGFR治疗耐药的患者中,其中由MET基因扩增引起耐药的患者可从MET抑制剂中获益。目前有几种MET抑制剂正在临床试验测试中。

多种癌症中检测到的新的基因异常提供了个体化治疗的机会

基因融合是癌症中相当常见的一种基因异常,常由两个不同基因连接成一个新基因,从而产生一种杂合蛋白。慢性髓系白血病(chronic myeloid leukemia,CML)BCR-ABL基因融合是癌症中第一个被发现的基因融合。在过去的几十年,研究人员已经在前列腺癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、甲状腺癌及其他癌症中检测出基因融合。在许多情况下,针对杂合蛋白质的靶向治疗能成功地治疗这些基因融合。

今年在2篇文献中,科学家们认为许多不同肿瘤存在FGFR基因融合。FGFR基因融合最早是在4例晚期癌症患者的肿瘤标本中通过结合DNA和RNA测序技术被发现的,其中包括胆管癌、乳腺癌及前列腺癌的患者。随后科学家对来自密歇根大学及癌症肿瘤基因图谱数据库的约2 400个肿瘤和细胞系进行分析,发现了另外24例存在FGFR基因融合。在基因融合中,科学家们发现FGFR基因与十几个不同的基因连接,且存在三种不同的FGFR亚型。FGFR融合能在多种常见和罕见癌症类型中检测出来,包括胆管癌、多形性胶质母细胞瘤(glioblastoma, GBM)、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、口腔肿瘤、头颈部肿瘤和肺癌。

这些研究结果表明,多种肿瘤类型的患者可能从FGFR靶向治疗中获益,例如正在进行试验的药物PD173074和帕唑帕尼,其他的FGFR靶向治疗药物目前正在临床试验中。

血液和淋巴系统的肿瘤包括白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。最常见的血液肿瘤是白血病,包括几种不同的疾病:ALL、慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia, CLL)、AML、CML。淋巴瘤分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤两个亚型,非霍奇金淋巴瘤包括套细胞淋巴瘤。

今年,研究者报道了一系列令人鼓舞的临床试验成果:针对耐药或者复发的CLL、套细胞淋巴瘤和AML患者,研究者测试了新的靶向治疗药物和免疫治疗药物。另一重要研究确认了一个基因标志,这似乎可以定义一种新的血液肿瘤的分子亚型。这些发现可给罕见类型白血病的患者提供个性化治疗的选择。研究者还报道了一种新的技术,它可以提高没有亲属供者的高危血液肿瘤患者进行脐带血移植的成功率。过去的一年中,FDA批准了4种用于难治性白血病和淋巴瘤的新药物。

进展

Ibrutinib在耐药的CLL和套细胞淋巴瘤患者中显示出了颇有前景的抗癌效果

Ibrutinib是一种研究型口服药物,主要是靶向抑制Bruton’s酪氨酸激酶。此酶在B细胞肿瘤(包括CLL和套细胞淋巴瘤)的生长和存活中发挥了重要作用。今年两个早期研究报道Ibrutinib在耐药的CLL和套细胞淋巴瘤患者中取得了令人鼓舞的疗效。这类患者亟需新的和有效的治疗方法,因为标准治疗方法——化疗和利妥昔单抗的疗效都不佳并具有明显的毒副反应。

第一个研究纳入了81名复发或者耐药的CLL或者小淋巴细胞淋巴瘤的患者,尽管他们平均都接受了4周期化疗治疗,病情仍在进展,患者接受了两种不同剂量的Ibrutinib治疗。超过三分之二的患者(71%),包括那些具有高危遗传标志的患者,肿瘤都缩小。经过了2年的中位随访时间,预计有75%的患者无疾病进展,83%的患者存活。不良反应较轻,包括腹泻、乏力和上呼吸道感染。这项Ⅰb/Ⅱ期研究表明:对于大部分之前有过常规化疗的小淋巴细胞淋巴瘤患者以及复发或耐药的CLL,靶向药物和Ibrutinib都能够起到长期缓解的作用。

第二项研究纳入了111名具有中危或者高危的复发或者耐药的套细胞淋巴瘤的老年患者,接受单剂量Ibrutinib治疗。套细胞淋巴瘤是淋巴瘤中一种罕见但是难治的类型,通常在老年人中发病。

参与研究的患者之前已经接受了平均3次的治疗。68% 的患者出现肿瘤缩小,其中21%的患者达到完全缓解(complete response,CR);平均治疗有效期达到17.5个月。重要的是,研究者在具有化疗耐药相关的临床危险因素的患者中观察到了疗效。研究中患者的无进展生存时间(progression-free survival,PFS)估计为13.9个月。在18个月时,58%的患者仍然存活。这些结果明显优于已有的挽救性治疗所能达到的结果。最常见的毒副反应是轻微的腹泻、乏力和恶心。很少一部分患者出现了与血细胞计数有关的严重不良反应。

总的来说,这两项研究表明对于小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤以及复发或者耐药的患者来说,Ibrutinib应该作为一种有效且低毒性的治疗选择且有待进一步深入研究。老年患者占CLL患者的大多数,低毒性的治疗选择对于老年患者尤其重要,考虑到相对温和的毒副反应,联合Ibrutinib和其他治疗如单克隆抗体来进一步提高疗效是可行的。针对CLL和小淋巴细胞淋巴瘤患者的Ibrutinib药物随机临床试验正在进行之中。

研究确认了血液肿瘤的一种新分子亚型,同时也为个体化治疗提供了一种有前景的选择

确认能够驱使癌症发展和生长的关键分子改变,对于新的靶向治疗药物开发以及个体化治疗计划的制定都是必须的。许多血液肿瘤的分子起源是未知的。一项基因组分析研究报道了两种疾病[慢性中性粒细胞白血病和非典型(BCR-ABL1阴性)慢性粒细胞白血病]的关键基因变化,为潜在的靶向药物的筛选提供了新思路。

研究者检测了来自27名患者的白血病细胞标本,发现16名患者(59%)集落刺激因子3受体(colony stimulating factor 3 receptor,CSF3R)基因出现特异突变。研究者确认了两种CSF3R的突变,每种突变都与两种不同通路的激活有关:分别是SRC 家族的TNK2通路和JAK通路。对CSF3R阳性的白血病细胞中酪氨酸激酶抑制剂的实验室检测表明,TKN2抑制剂达沙替尼和JAK抑制剂Ruxolitinib可以阻断CSF3R特异突变阳性细胞的生长。随后,研究者还探究了Ruxolitinib的抗肿瘤效果。一个具有JAK激活突变阳性的白血病患者经过Ruxolitinib治疗后临床获益明显。

以上发现表明CSF3R阳性的慢性粒细胞白血病和慢性中性粒细胞白血病代表了血液肿瘤的一个新的分子亚型。对于上述患者,把CSF3R突变诊断实验纳入诊断标准将会帮助鉴别哪些患者可能会从特异性的酪氨酸激酶抑制剂中获益。JAK抑制剂Ruxolitinib在一个JAK通路激活突变的白血病患者身上取得了令人鼓舞的疗效,使针对CSF3R阳性白血病患者的酪氨酸激酶抑制剂的深入研究得以继续进行。

早期研究表明经基因工程修饰的T细胞在具有侵袭性以及化疗耐药的ALL中是有效的

急性B-前体细胞白血病是ALL最常见的亚型。尽管应用了诸如造血干细胞移植等强化治疗方法,化疗耐药的ALL患者预后仍然较差。这个患者群体急需更多有效的治疗方法。一种被称为嵌合抗原受体修饰的T细胞新型免疫治疗在CLL患者中显示出较好的疗效。今年的一项小型早期研究报道称这项治疗对于成人复发和耐药的ALL患者可能也有效。这项治疗包括搜集患者的免疫T细胞,在实验室中对患者的T细胞进行基因工程修饰,使之可以附着于患者肿瘤细胞上的特异蛋白,然后再大规模培养这种修饰过的细胞,最后回输到患者体内。

这项研究中,所有5名入组的复发的成人B-细胞ALL患者,在接受了这种T细胞的免疫治疗后,都获得了CR(1名患者仅仅接受治疗8天后就获得了缓解)。之后,4名患者接受了造血干细胞移植,1名患者在接受T细胞治疗后2个月死亡,其他患者在本项研究发表时仍处于缓解状态。第5 名患者在接受T细胞治疗90天后复发。这项治疗中患者的耐受性较好。

这些早期研究发现表明,对于侵袭性、复发的且化疗耐药的ALL患者来说,嵌合抗原受体修饰的T细胞可能是一种有前景的新治疗选择,而且是有望通往治愈的桥梁。另一项关于耐药或者复发的儿童ALL的研究采用了相似的方法,也得到了令人鼓舞的结果(见儿童肿瘤部分)。

新的方法可能改善成人高危血液肿瘤脐带血移植的效果

血液干细胞移植是具有多种高危因素血液肿瘤患者的标准治疗方法。如果有可能的话,移植的干细胞通常源自亲属供者的骨髓或者外周血。由于可以允许更多的供受者间的不匹配,无关供者的脐带血移植可用于没有配对、相关供者的患者。但是,脐带血所含干细胞数量低于骨髓和外周血,而且增高了移植相关并发症的发生率并提高了医疗保险费用。今年一项研究报道了一种新方法,有望改善脐带血移植的效果。

传统的移植术中,为了促进植活,成人患者要输入两个单位的脐带血(血来自两根不同的脐带),植活是指移植的干细胞进入身体大骨骨髓并开始产生新的血细胞的过程(包括中性粒细胞和血小板)。这项研究中,为提高可供移植的干细胞数量,研究者采取一个单位的脐带血,在实验室中加入间充质细胞来刺激额外的脐带血细胞生长。2周后,31名患者接受了这些培养的脐血细胞以及第二个单位配型的未经处理的脐带血移植。研究者接着评估了植活的中位时间。

研究者以80名曾经接受过两个单位未处理脐带血的患者作为历史对照与试验组中成功植活的患者做对比。研究组的中位植活时间较历史对照组大幅度缩短(中性粒细胞研究组15天,历史对照组21天;血小板研究组42天,试验对照组49天),这导致研究组中的患者更快康复,两组严重毒副反应的发生率相似。

这项发现证明,这种移植前增加脐带血细胞数量的新方法是安全有效的。这项技术似乎也比标准方法提高了植活成功率,但是还需要真正能确认这一结果的头对头的研究。同时,一项比较两种策略的随机研究正在进行中。

FDA 批准了两种用于治疗成人慢性粒细胞白血病的新药

去年10月,FDA批准了高三尖杉酯碱用于治疗已经使用过至少两种TKI药物且病情进展的慢性期或者加速期慢性粒细胞白血病患者。新药物阻滞了某种促进癌细胞生长的蛋白质。这是由FDA优先批准计划授权的,该计划允许监督管理局根据临床数据显示药物在替代终点有效即非常有可能预示患者临床获益来批准一个药物治疗一种严重疾病。两个不同的研究队列中,14%~18%的患者对高三尖杉酯碱治疗有效。这种药物的批准给耐药或者不能耐受其他FDA批准药物的慢性粒细胞白血病患者提供了新的治疗选择。

去年12月,FDA批准纳替尼用于治疗耐药或者对先前的TKI治疗不耐受的慢性期、加速期和急进期成人慢性粒细胞性白血病以及费城染色体阳性的ALL的患者。该项批准是基于一项国际多中心单臂临床试验,该试验纳入的449名患者对之前的TKI治疗产生耐药或者不能耐受,其中54%的患者对纳替尼有效,根据这一结果,此药同样被FDA优先批准。这项批准很重要,因为它为两种对其他治疗耐药的罕见白血病患者提供了治疗选择。

FDA批准了泊马度胺用于治疗多发性骨髓瘤

去年2月,FDA批准了泊马度胺用于治疗接受了至少两种前期治疗(包括来那度胺和硼替佐米)病情仍然进展的多发性骨髓瘤患者。泊马度胺通过调节机体的免疫系统破坏癌细胞并抑制其生长。临床试验显示7.4%使用泊马度胺单药治疗的患者取得了部分缓解(partial response,PR)或者CR,基于这个结果此药同样被FDA优先批准。这个批准为那些对于其他药物无效的患者提供了另一种治疗选择。

FDA 批准来那度胺用于治疗套细胞淋巴瘤

去年6月,FDA批准了来那度胺用于治疗接受了两种前期治疗(其中一种包括硼替佐米)仍进展或者复发的套细胞淋巴瘤患者。来那度胺也能通过调节机体的免疫系统破坏癌细胞并抑制其生长。批准基于一项单臂、多中心的临床试验结果,134名对硼替佐米或者含有硼替佐米的方案耐药或者治疗后复发的套细胞淋巴瘤患者参与了这项试验。研究中,26%的患者对药物有反应并有7%的患者得到CR。这项批准为难治性套细胞淋巴瘤患者提供了一种新的治疗选择。此前,监督管理局批准了这项药物用于治疗多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征。

据估计,在美国大约有1/8的女性在其一生中会患浸润性乳腺癌。同时,乳腺癌也是美国女性肿瘤相关死亡的第二原因。研究人员一直致力于最长期生存的个体化治疗方法,同时尽可能地保证患者的生活质量。

今年有学者提出一项有望降低乳腺癌患者术后复发风险的新方法。该方法使用10年他莫昔芬(Tamoxifen)长期疗法治疗雌激素受体(estrogen receptor,ER)阳性早期乳腺癌患者,而不是传统5年他莫昔芬治疗。

另一研究对比针对早期乳腺癌的两种常用术后辅助化疗方法,结果发现其在减少术后复发方面疗效较好,但不良反应的严重程度不同,这意味着女性可以安全地选择不良反应少的治疗方法。

进展

长期他莫昔芬疗法有效地降低了乳腺癌的复发和死亡风险

全球大量的激素受体阳性早期乳腺癌女性患者在术后服用他莫昔芬,以降低癌症复发率及死亡率。这一结果来自两项大型的Ⅲ期随机临床试验,其结果显示,在这一患者人群中,使用他莫昔芬10年辅助治疗代替目前推荐的5年辅助治疗可以进一步降低乳腺癌的复发率及死亡率。

在这两项研究中,对已经进行他莫昔芬5年疗法的ER阳性乳腺癌患者进行随机分配,并在第5年末时继续服用他莫昔芬5年或者不服用。在第一个临床试验ATLAS(Adjuvant Tamoxifen, Longer Against Shorter)中,3 428名女性服用他莫昔芬10年,3 418名则服用5年。研究者发现他莫昔芬10年疗法相对5年疗法可降低癌症复发率(18% vs. 20.8%)及癌症死亡率(9.6% vs. 11.6%),同时还降低了总体死亡率(18.6% vs. 21.1%)。

第二项关于aTTom(辅助他莫昔芬)的研究,对随机分配继续接受他莫昔芬疗法或者不接受他莫昔芬疗法的约5 000名英国女性随访超过了10年。在诊断后的第5~9年,治疗时间的长短对乳腺癌复发率和死亡率没有影响。但是,在诊断后的第10~20年,继续服用他莫昔芬至10年比服用他莫昔芬5年者降低了25%的癌症复发率和23%的癌症死亡率。在这项研究中,10年疗法对总体死亡率没有显著性的影响。

综合两项研究的结果,诊断乳腺癌后延长他莫昔芬使用时间可降低乳腺癌复发率和死亡率,且复发率降低显著。这有可能改变激素受体阳性乳腺癌患者的治疗模式,特别是复发风险高的年轻绝经前期女性。

每周紫杉醇疗法与每两周紫杉醇疗法疗效相当但副作用较少

紫杉醇是乳腺癌术后辅助治疗的长期药物。该药物一般为低剂量每周给药一次或者高剂量每两周给药一次。受联邦政府资助的一个协作组进行了一项随机Ⅲ期临床试验,首次正式地对这两种疗法的疗效和不良反应进行评估。

研究者发现,在该研究的2 716名患者中,两种疗法的PFS相当(82% vs. 81%)。但是,这两种疗法的不良反应的类型和严重程度不同,相对每周给药方案,每两周给药方案有较高的过敏反应发生率(1.4% vs. 0.6%)、骨骼肌肉疼痛率(11% vs. 3%)和外周神经病率(17% vs. 10%)。但是,每周给药方案的低白细胞计数发生率较高,该不良反应未能事先预知因为该设计并未加入升白细胞药物。这一结果可能会促使临床医生优先使用每周给药方案。

FDA 批准抗体偶联药物TDM-1应用在人类上皮生长因子受体2(HER2)阳性的转移性乳腺癌患者

去年2月,FDA批准接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物的HER2阳性转移性乳腺癌患者可单药应用TDM-1。该药物包含两种化学上相联系的抗肿瘤药物:抗HER2的曲妥珠单抗和化疗药物紫杉醇。批准该药物基于一项多中心、随机、开放的临床试验,其纳入991名HER2阳性的转移性乳腺癌患者。这为晚期HER2阳性乳腺癌女性患者提供了另一种治疗选择。

中枢神经系统的肿瘤包括脑和脊髓的肿瘤,今年在脑部肿瘤的基础和临床研究上取得了重要进展。

一项临床前研究提供的证据表明,针对突变异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)是减慢神经胶质瘤生长的一个现有策略。两个大范围分子模型研究表明脑膜瘤有新的突变,GBM有新的生物亚组。这些发现可能引导新的预后标志物和靶向治疗的发展。少突神经胶质瘤患者的两项临床试验长期随访结果均证实,对于1p/19q联合缺失的间变性少突神经胶质瘤(anaplastic oligodendroglioma,AO)患者,放化疗联合治疗比单纯放疗在生存时间方面明显获益。

进展

新的研究性药物可阻碍IDH1基因突变GBM细胞生长

许多肿瘤存在IDH1酶基因突变,特别是GBM和急性粒细胞性白血病。这些突变刺激基因表达模式改变,最终导致肿瘤的发生。IDH1突变阻碍GBM细胞多样性,未成熟细胞通过这个过程变成有特定功能的突变细胞。今年研究者报道的临床前研究的数据显示,一种新的研究药物或许能够逆转突变性IDH1的功能。

AGI-5198是选择性阻止IDH1突变体的药物,这种突变是实验室条件下生长的GBM细胞的一种特异性突变。这种阻碍干扰了IDH1酶的异常功能,因此它不再能作用于R-2羟戊二酸(一种能促使肿瘤生长的代谢物),而这反过来导致参与细胞分化基因的表达。即使突变性IDH1的阻碍减慢了特异性IDH1突变的GBM细胞生长,但对于正常(野生型)的IDH1 GBM细胞生长不起作用。这些研究结果提示,IDH突变是可治疗的靶点,针对这些突变引起的代谢异常可以影响并减慢胶质瘤的生长。

大型基因组分析确认脑膜瘤存在频发突变,一些现存的靶向药物是潜在的可针对突变的治疗药物

脑膜瘤是最常见的原发性脑肿瘤,肿瘤发生在脑膜,脑膜是围绕和保护脑和脊髓的薄膜。脑膜瘤通常生长缓慢,但是当它生长并且压迫脑或脊髓时,可能引起明显的症状。对有些脑膜瘤患者来说,脑膜瘤不能手术切除,并且化疗在很大程度上是无效的,这些患者急需新的治疗方案。今年一项大样本基因组研究确认常见的脑膜瘤亚型中存在许多新的突变,从而为这种疾病的靶向治疗提供了颇有前景的潜在的治疗机会。

研究者进行了一项300例非NF2型脑膜瘤患者的基因组分析,非NF2脑膜瘤是脑膜瘤的一种亚型,几乎占所有脑膜瘤病例的一半。这项研究中的脑膜瘤患者的病情几乎都是低分级、染色体稳定且来自内侧颅骨。TRAF-7基因突变出现在近四分之一的非NF2脑膜瘤患者中。这些突变通常同时与其它两个基因(KLF4和AKT1)突变同时存在。最后,大约5%的患者存在SMO基因突变。这4个基因涉及到肿瘤形成和生长相关的不同生物通路。这些结果提供了脑膜瘤的肿瘤生物学的新视角,确定了新的分子亚型并指明了靶向治疗的新途径。在当前临床发展中,其中的一些突变可以用靶向药物治疗(例如SMO抑制剂、AKT抑制剂)。

全面的分子分析证实在整个年龄谱中存在6种不同的GBM亚型

GBM是最常见和破坏性最强的恶性脑肿瘤,确诊后5年生存率低于10%。最近研究发现,年龄段的分子差异显示儿童GBM生物学行为不同于成人型。这些数据由以下结果得到证实:77例成人型和59例儿童型GBM的全面分子分析,TCGA中74例成人GBM标本的基因组资料的补充数据。

这些研究结果显示GBM可分为6个不同生物学亚组,显微镜下观察肿瘤组织不能区分这些亚组。这些亚组按不同的甲基化模式区分,在不影响DNA序列的情况下,甲基化过程可控制细胞的基因表达水平。甲基化序列与以下因素有关:特异性基因突变,基因拷贝数目改变和关键的临床参数。此外,调查发现30%~40%的儿童和年轻人GBM有复发性和相互排斥的H3F3A或IDH1基因突变以及异常的甲基化序列,证实儿童型GBM生物学行为不同于成人型。H3F3A的两种不同突变发现于GBM患者,每个都与不同的DNA甲基化序列和肿瘤的特定解剖学位置相关。这项研究显示对GBM生物学急需新的认识。这些结果可能引起新的预后生物标志物和亚组特异性治疗的发展。

最近的两组临床试验结果显示AO患者在放疗和化疗中均能获益

AO是成人中最常见的主要脑肿瘤类型,是一种小亚型胶质瘤。AO患者的化疗效果好,特别是1p 和19q染色体缺失的患者,但是仍不清楚增加放疗是否能进一步延长总生存期(overall survival,OS)。两项长期随访研究结果显示,虽然综合治疗在1p和19q染色体缺失的患者中疗效有限,但是它能抑制肿瘤的生长并延长OS。

在第一项研究中,AO患者随机分成两组,一组患者148例,治疗上予PCV(甲苄肼、环己亚硝脲和长春新碱)化疗序贯放疗,另一组患者143例,单纯放疗。中位随访时间为11.3年。对于整个入组的患者来说,两组患者的中位OS相似(4.6年vs. 4.7年)。然而,126例1p和19q联合缺失患者的亚组分析结果发现,在不考虑接受治疗方式的情况下,他们比其它患者生存时间更长。上述所有患者予PCV化疗序贯放疗的中位OS是14.7年,单纯放疗的中位OS是7.3年。对于1p/19q联合缺失的患者,不同治疗组的中位OS没有差异。另外一项在AO患者中进行的Ⅲ期临床试验经过长期随访后,其结果也支持以上结论。

在第二项研究中,368例新确诊的AO患者随机分为两组,一组单纯放疗,一组予放疗序贯PCV化疗。中位随访时间是11.7年,联合治疗组患者OS是42.3个月,单纯放疗组患者OS是30.6个月。联合治疗组的PFS比单纯放疗组长(24.3个月vs. 13.2个月)。联合治疗似乎可使这80例1p/19q染色体缺失的患者获益(联合治疗组OS未达到,单纯放疗组OS 112个月)。

最初发布这些研究结果是在2006年,当时并没有显示生存差异。然而经过较长时间的随访结果显示,1p/19q染色体缺失的患者采用化疗联合放疗,其中位OS显著增加。1p/19q联合缺失是影响生存的预后和预测因素。总之,这两项研究结果将改变1p/19q缺失的AO患者使用化放疗结合而不单纯使用放疗的治疗标准。

胃肠道肿瘤包括食管、胃、肝、胰腺、胆道、小肠、阑尾、结肠、直肠和肛门部位的肿瘤。今年,研究人员报道了某些难治性胃肠道肿瘤如神经内分泌肿瘤、结直肠癌和胰腺癌研究的重大进展。

一项研究证实,激素类药物奥曲肽可以改善某些晚期神经内分泌瘤患者的生存率,神经内分泌瘤是一种罕见的胃肠道肿瘤;一项具有里程碑意义的研究确立了卡培他滨联合贝伐单抗作为晚期不可手术的结直肠癌患者维持治疗的标准方案;一项回顾性研究分析了转移性结直肠癌患者的肿瘤遗传学改变,发现了新的突变,这些突变可以预测患者将不能从靶向药物帕尼单抗中获益。最后,两个有关胰腺癌患者的大型研究提出了能延长OS的新的治疗方案:纳米蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨和S-1(口服抗肿瘤药)。

进展

长效奥曲肽可以延长某些罕见胃肠道肿瘤患者的OS

神经内分泌肿瘤起源于人体神经内分泌系统的激素生成细胞。神经内分泌细胞遍布全身,包括胃肠道(胃、肠、阑尾、结肠及直肠),它们执行特定的功能,如控制食物通过胃肠道的速度。在美国,每年估计有8 000人被诊断为胃肠道起源的神经内分泌瘤。这些患者往往有严重的疾病负荷和症状,但是可选择的标准治疗方案却很少。

一项较早的研究表明,一种名为长效奥曲肽的药物可以显著延长转移性神经内分泌瘤患者的PFS。今年,研究者报道了该临床研究长期随访数据,发现长效奥曲肽可同时延长部分患者的OS。2001-2008年间,85名患者被随机分配到接受长效奥曲肽组或安慰剂治疗组,接受安慰剂治疗后病情进展的患者则改用长效奥曲肽治疗,后期的治疗由当地研究者自主决定。

截止2013年1月,安慰剂对照组的中位OS是84个月,未超过长效奥曲肽组,这意味着试验组的OS将超过84个月。试验组的OS还需要较长的随访来确定。入选研究时,肝脏负荷(即肝脏被肿瘤侵占的百分比)小于或等于10%(即扩散到肝脏的肿瘤范围局限)的患者从药物中的获益最大。在低肝脏负荷的64位患者中,安慰剂组的中位OS为80.5个月,未超过长效奥曲肽组。长效奥曲肽不能延长高肝脏负荷患者的OS。

奥曲肽对神经内分泌肿瘤患者的益处已经被讨论多次。这些振奋人心的结果将会促使许多医生开始在患者中尤其是较低肝脏负荷的患者中使用长效奥曲肽。

卡培他滨联合贝伐单抗进行维持治疗可延长不可手术的转移性结直肠癌患者的OS

化疗联合贝伐单抗是转移性结直肠癌患者的标准一线治疗方案。然而,如何更好地使用这些药物来优化疗效并降低毒性一直存在争议。

为解决这个问题,荷兰的研究者进行了一项Ⅲ期临床试验,将卡培他滨联合贝伐单抗维持治疗的疗效与观察到的558名以前未经治疗、经6周期CAPOX-B方案(卡培他滨、奥沙利铂、贝伐单抗)诱导化疗后未恶化的不可切除的转移性结直肠癌患者的疗效进行对比。与观察组相比,维持治疗组患者首次疾病进展时间显著延长(7.1 个月vs. 4.1个月)。病情进展后,两组患者均接受CAPOX-B方案治疗,此方案可使肿瘤生长暂时停滞。维持治疗组的病情再次进展时间比观察组更长(15.4个月vs. 11.5个月)。维持治疗组中位OS为21.7个月,观察组为17.9个月。维持治疗组的毒性较小。本研究确立了卡培他滨联合贝伐单抗作为结直肠癌患者的标准维持治疗方案。

伴有隐性NRAS突变的结直肠癌患者不能从帕尼单抗中获益

帕尼单抗是一种以EGFR基因为靶点的抗体类药物,它已被FDA批准用于治疗转移性结直肠癌,但仅限于无KRAS基因突变的患者。因为KRAS基因突变会使此药物无效。患者在使用帕尼单抗治疗前需常规检查KRAS基因突变情况。

然而,今年的新研究成果表明,一种相关蛋白基因NRAS的突变也会干扰帕尼单抗的疗效。研究者对一项比较帕尼单抗联合FOLFOX(静脉滴注氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂)化疗与单独FOLFOX化疗的Ⅲ期临床试验进行了回顾性分析,评估了641名转移性结直肠癌患者KRAS、NRAS、BRAF基因突变对OS的影响。在512名没有NRAS及KRAS基因突变的患者中,增加帕尼单抗的使用可以同时改善中位OS(26.0个月vs.20.2个月)和中位PFS(10.1 个月vs. 7.9个月),但存在KRAS或NRAS突变的患者不能从帕尼单抗中获益。事实上,具有基因突变的患者联合治疗的效果要比FOLFOX单独化疗的效果更差,其OS分别为15.6个月(帕尼单抗联合FOLFOX组)和19.2个月(FOLFOX组)。这项研究中,BRAF基因突变与生存时间无

相关性。这些结果表明,患者在接受帕尼单抗治疗前需检测KRAS与NRAS基因以避免联合治疗的药物副作用及无效治疗。

一项大型Ⅲ期研究确立了一种新的转移性胰腺癌患者的标准治疗方案

在美国,肿瘤相关性死亡中,胰腺癌位居第四。超过一半的患者就诊时已是晚期,5年生存率低于2%。吉西他滨化疗是晚期胰腺癌的标准治疗方案。吉西他滨联合其他药物,如厄洛替尼、卡培他滨已被证实可延长某些患者的生存时间。今年公布的一项国际性研究结果确立了针对此类患者的一种新的吉西他滨联合治疗方案。

该项研究中,861名伴有肝转移的胰腺癌患者被随机分配到纳米蛋白结合型紫杉醇(紫杉醇蛋白结合粒子)联合吉西他滨治疗组或者吉西他滨单药治疗组。与单独使用吉西他滨治疗的患者相比,接受联合治疗患者的缓解率更高(23% vs. 7%),中位OS更长(5.5个月vs. 3.7个月)。这些结果确立了吉西他滨联合蛋白结合型紫杉醇作为转移性胰腺癌的一种新的标准治疗方案。今年九月,根据此项研究的结果,FDA批准蛋白结合型紫杉醇用于转移性胰腺癌患者。

术后S-1辅助化疗可降低亚洲胰腺癌患者的复发率,并可延长生存期

晚期胰腺癌患者手术后一般需使用吉西他滨辅助化疗,与单独手术相比,辅助化疗可延长生存期几个月。今年报道的一项纳入385名Ⅰ至Ⅲ期胰腺腺癌患者的Ⅲ期临床试验的中期研究结果表明,一种新的化疗药物S-1与吉西他滨相比可以显著延长亚洲患者的生存期。

在日本进行的此项研究中,患者在术后被随机分配到吉西他滨组或者S-1组。与吉西他滨组相比,S-1组患者的死亡风险降低44%。S-1组与吉西他滨组的2年生存率分别为70%与53%。S-1组的复发率也较低,两组的2年无复发生存率分别为49%与29%。

这些研究结果表明S-1辅助化疗优于当前的晚期胰腺癌术后辅助化疗。我们有理由考虑将S-1作为此类患者的一种新的标准治疗方案。

在日本以及其他国家,S-1已被批准用于许多恶性肿瘤,包括胃癌、结直肠癌、胰腺癌、胆道肿瘤、头颈部肿瘤、非小细胞肺癌及转移性乳腺癌。尽管在美国S-1还未被批准使用,有关S-1的多项临床研究也正在进行之中。S-1的活性成份为喃氟啶,在血液中可转化为氟尿嘧啶,而氟尿嘧啶已被FDA批准用于治疗胰腺癌。早先的研究已经证明S-1对欧洲人群具有较强毒性,需使用较低的剂量。

泌尿生殖器肿瘤包括发生在前列腺、睾丸、肾、膀胱、输尿管和尿道的肿瘤。前列腺癌是迄今为止最常见的泌尿生殖器肿瘤,因此也是临床研究的重点。

今年有两项进展值得关注,这两项进展可能影响去势治疗耐药的前列腺癌的处理:第一,早期临床结果意味着一种对这类疾病有希望的新的治疗选择。第二,对化学去势治疗耐药的分子机制的关注。今年肾癌研究也有重要进展。一项大样本比较疗效的研究发现,靶向药物帕唑帕尼和舒尼替尼生存获益相似,但是毒副作用不同。 一项小样本早期研究确认了一种对晚期肾细胞癌患者新的有应用前景的免疫治疗。最后,一项大规模肾透明细胞癌的综合分子分析显示基因和通路的常见改变,也是与预后相关的分子特征。这些研究结果将告知这类疾病新的治疗策略的进展。

进展

多靶点药物Cabozantinib对晚期前列腺癌有显著的抗肿瘤活性

晚期前列腺癌患者常发生骨转移。骨转移对治疗去势治疗耐药的前列腺癌是重大挑战。今年发表的两项Ⅱ期研究结果显示一种新的酪氨酸激酶抑制剂Cabozantinib,可以延缓疾病进展并使肿瘤病灶(骨扫描上的)迅速缩小,也可以迅速减轻疼痛并降低CTC的水平。

Cabozantinib是一种口服药物,阻断MET和血管内皮生长因子受体2 (VEGFR2),这两种蛋白在去势治疗耐药的前列腺癌的发生发展中起重要的作用。第一项研究入组了171例进展的去势治疗耐药的前列腺癌患者。所有患者在前12周口服Cabozantinib治疗。9例(5%)患者在前12周获得经确认的肿瘤缓解,127例(75%)患者肿瘤稳定,18 例(11%) 患者疾病进展。为了探索患者接受连续的Cabozantinib治疗是否延缓疾病进展,31例患者在治疗12周获得疾病稳定后,再随机分配到Cabozantinib治疗亚组或者安慰剂组。在这个亚组中,Cabozantinib治疗亚组显著延长PFS(23.9周vs. 5.9周)。因为观察到Cabozantinib有显著的治疗效果,这项研究基于该药有显著的抗肿瘤活性提前终止,并且57例患者在未揭盲前继续接受该药治疗。

研究者同时观察到Cabozantinib对缩小去势耐药前列腺癌骨转移病灶有显著的疗效,并且可以减轻骨痛。研究开始时期,149例患者有骨转移。治疗后,79例 (68%)患者骨扫描显示骨转移病灶缩小,其中12%患者骨转移灶完全消失。67%患者同时有骨痛减轻,56%患者止痛药剂量降低或者停止止痛药物治疗。超过70%患者有软组织肿瘤病灶的缩小。

一项独立的非随机的Ⅱ期研究使用Cabozantinib治疗144例多西紫杉醇治疗后疾病进展的去势治疗耐药的前列腺癌患者,回顾性数据分析显示OS和骨扫描上骨转移灶减少、疼痛减轻以及CTC减少相关。这两项Ⅱ期研究中Cabozantinib的剂量为每日100 mg,这导致部分患者有严重的毒副作用,需要降低药物剂量。为了明确是否低剂量能在减轻副作用的同时确保疗效,另一项研究探索Cabozantinib三个低剂量(60 mg、 40 mg和20 mg)的疗效,研究发现每日40 mg剂量和骨扫描上骨转移减少显著相关,并且比先前研究中的100 mg剂量耐受性更好。这些结果带来很多试验设计的启示,两项正在进行的Ⅲ期研究评价Cabozantinib对去势治疗耐药的前列腺癌患者OS的影响。研究者需要开展更多研究去探索如何平衡减轻疼痛和治疗副作用以及副作用的处理策略。

创新研究模式发现前列腺癌化学去势耐药的分子基础:个体化治疗的新良机

雄激素是促进前列腺癌生长的男性激素。前列腺癌一般对化学去势治疗有效,但是部分患者仍对该治疗模式产生耐药,雄激素不敏感前列腺癌也叫做去势治疗耐药前列腺癌。为了深入研究去势耐药前列腺癌发展过程中潜在的分子改变,研究者开展了一项创新的临床协作方法,整合遗传工程鼠前列腺癌模型和去势耐药前列腺癌的组织标本的临床数据。

今年发表的这项研究,数百个遗传工程鼠接受化学去势治疗,使用PET/CT和/或MRI扫描观察,研究者进行了肿瘤的遗传、分子和病理分析,检测出三种预测去势耐药前列腺癌预后的基因标志(XAF1、XIAP和SRD5A1),重要的是,使用靶向药物联合阻断XIAP、SRD5A1和雄激素受体通路可以逆转前列腺癌患者对去势治疗产生的耐药。研究者接着在人体中验证了同样的分子标志和化学去势耐药的相关性。这些结果有助于在未来的临床试验中进行基于患者遗传和分子标准的分层,同时也可能给晚期前列腺癌患者发展新的个体化治疗提供了可能性。

转移性肾癌患者中,帕唑帕尼和舒尼替尼有相似的疗效,但舒尼替尼有更多的副作用

晚期肾癌通常对化疗耐药,因此这些患者需要新的治疗手段。舒尼替尼和帕唑帕尼都是酪氨酸激酶抑制剂,最近批准用于转移性肾癌的一线治疗。比较不同的临床研究显示,两药疗效相似,但副作用的类型及严重程度不同。研究者开展了第一项在这部分人群中头对头比较舒尼替尼和帕唑帕尼疗效和安全性的研究,今年,发表了这项Ⅲ期研究的结果,1 110例患者诊断为转移性肾透明细胞癌,随机分组接受帕唑帕尼或舒尼替尼治疗。31%的帕唑帕尼组和24%的舒尼替尼组患者获得肿瘤缩小,60%的帕唑帕尼组和58%的舒尼替尼组患者出现肿瘤进展,两组的PFS相似(8.4个月vs. 9.5个月),两组的中位OS没有显著不同(28.4个月vs. 29.3个月)。与帕唑帕尼组患者相比,舒尼替尼组患者有显著高的严重手足综合征的发生率,实验室检测数据发生异常的风险也增高(低血细胞计数)。相反,帕唑帕尼组患者出现肝功能异常风险增高。接受治疗的前6个月,与舒尼替尼治疗组患者相比,帕唑帕尼治疗组患者有更好的健康相关的生活质量。总之,这些研究结果显示帕唑帕尼可以为患者提供与舒尼替尼相似的生存获益,但是严重不良事件发生率降低,这些转化为患者生活质量的提高,并且节省了处理副作用的费用。

新的抗PD-L1药物在晚期肾癌中显示出有前景的抗肿瘤活性

今年,研究者报告了一项正在进行的扩大的Ⅰ期研究结果,该研究在先前接受数次治疗但是疾病仍进展的转移性肾癌患者中比较试验药物(一种遗传工程靶向PD-L1抗体,MPDL3280A)的抗肿瘤活性。PD-L1是一种位于癌细胞上的蛋白,一些癌细胞依靠其逃避患者自身免疫系统的攻击。当MPDL3280A 与PD-L1相结合,肿瘤无法逃避患者免疫系统的监视,进而被自身T细胞杀灭。53例患者接受4种不同剂量的MPDL3280A治疗。所有剂量水平都可以观察到肿瘤缩小,至数据分析时仍持续缓解。肿瘤缓解与癌细胞PD-L1和白介素-17标志物的表达相关。治疗24周时,50%患者没有疾病进展。新药耐受性好,没有发生药物相关的死亡。这些早期发现显示在晚期肾癌患者中值得开展MPDL3280A的进一步研究。

分子分型显示肾透明细胞癌有潜在的新的治疗靶点

肾透明细胞癌是最常见的肾癌类型。研究者最近发现了可能参与肾透明细胞癌发生发展的几条信号通路。今年报道了一项超过400例肾透明细胞癌患者综合基因分析的结果。

这项综合研究评价临床病理特征、基因改变、DNA甲基化的资料(继发变化)、RNA及蛋白质标志,研究者发现了19个显著突变的基因。VHL/HIF、PI3K/AKT和DNA甲基化通路最常发生变化,表明这些通路可能是有活力的治疗靶点。这项研究同时显示很多分子特征与生存相关。涉及细胞代谢的基因水平异常可能与较差的生存相关。这些结果意味着肾透明细胞癌靶向治疗发展的新途径。

FDA 批准醋酸盐阿比特龙治疗晚期去势治疗耐药的前列腺癌

2013年12月,FDA批准醋酸盐阿比特龙联合泼尼松治疗晚期去势治疗耐药的前列腺癌,该药可减少睾酮的生成。该药获得FDA的批准基于一项研究结果,该研究纳入1 088例先前没有接受化疗的晚期去势治疗耐药的前列腺癌患者,受试者接受泼尼龙联合阿比特龙或者联合安慰剂治疗。接受阿比特龙的患者有35.3个月的中位OS,而安慰剂组仅30.1个月。FDA先前批准该药用于多西紫杉醇治疗后疾病进展的前列腺癌患者的治疗。这个药批准后患者可以在治疗早期接受阿比特龙治疗。

FDA批准223Ra治疗晚期去势治疗耐药的前列腺癌

2013年5月,FDA批准223Ra二氯化物治疗有症状和疼痛的骨转移及没有已知内脏转移病灶的去势治疗耐药的前列腺癌患者。这项批准基于一项大样本、随机临床研究。该试验中,与安慰剂相比,转移性去势治疗耐药的前列腺癌患者接受223Ra治疗后OS改善显著(14.0个月vs. 11.2 个月)。这项批准为这类患者提供了新的标准治疗方法。

妇科癌症包括宫颈、子宫、卵巢、输卵管、腹膜、阴道和外阴的癌症。今年的进步开始于兑现承诺的精准施药,遗传工具和分子靶向疗法在几个不易治愈的癌症可以增多治疗选择并提高疗效。一个全面的“内在”的分子分析为癌症提供了详细深入的生物学探索,帮助改善肿瘤分类和指导治疗选择。一个小型早期研究报告了一个有前景的、新的靶向治疗药物,该药用于治疗对化疗无效的卵巢癌。最后,研究人员还首次报道了延长晚期宫颈癌和复发宫颈癌患者生命的疗法,但全球每年仍有25万人死于宫颈癌。

进展

全面的子宫内膜癌的分子分析改进肿瘤分类,帮助指导个性化的治疗选择

子宫内膜癌在美国女性中是最常见的妇科癌症(子宫)和第四个最常见的女性恶性肿瘤。子宫内膜癌组织学上属于一种种类繁多的癌症,分为子宫内膜样癌、浆液性透明细胞癌、神经内分泌癌、混合癌和未分化癌。子宫内膜样腺癌进一步组织分类分为三级:1级(低)、2级(中)和3级(高)。子宫内膜癌的分类可能是一个挑战,通常在组织学亚型诊断方面病理学家有分歧。组织学分类在预测临床和基因特征方面也是不完美的。正因为如此,组织学分类系统在决定治疗选择和指导患者参加临床试验时有所限制。

为改善当前的分类系统,TCGA的研究网络对373名患者的子宫内膜癌基因组和蛋白质组进行了全面的分析,包括低级子宫内膜样癌、高级子宫内膜样癌和浆液性肿瘤。这个分子分类提供了一个附加的生物特征层,该分类是对目前仅根据组织学分类的补充。

分析鉴别四个浆液性癌的子类和子宫内膜肿瘤的基因特点:POLE额外的变异,微卫星灶不稳定高变异,拷贝数低,拷贝数高。

大约有25%的肿瘤病理学家认为高级别子宫内膜肿瘤的分子特征实际上是类似于子宫浆液性癌,包括频繁TP53基因突变和基因拷贝数变化。这一发现表明,这个子宫内膜癌子类患者可能受益于类似用于浆液性癌的治疗模式。本研究收集的分子数据也为未来的临床试验和药物开发提供了机会。

Ⅱ期研究显示司美替尼对低级的浆液性卵巢癌有效

卵巢上皮癌是一种从输卵管、卵巢、子宫内膜或腹腔出现的肿瘤。有几种不同的组织学类型的卵巢上皮癌,包括高级别浆液癌、低级别浆液癌、透明细胞癌、黏液癌、子宫内膜癌。低级的浆液癌的治疗特别具有挑战性,因为它往往抵抗化疗和激素治疗。

第二阶段随访研究报告指出:司美替尼对低级浆液性卵巢癌复发的女性有疗效。司美替尼是阻碍蛋白激酶(MAPK)通路中MEK1和MEK2激酶作用的一种口服药物。

这项研究中,8/52(15%)的女性可测量的肿瘤缩小,1名达到CR。此外,34名(65%)女性有稳定的疾病状态。药物一般能耐受,没有治疗相关的死亡。虽然需要大样本研究确认MEK的作用,这些发现表明, 针对这组患者MAPK通路的靶向治疗是一种有前途的治疗策略。

贝伐单抗联合治疗的研究发现女性的转移或复发宫颈癌的生存受益

在发达地区,宫颈癌诊断通常是在早期阶段,当患者适合单独手术或综合性治疗时,大多数能取得好的治疗结果。另一方面,晚期宫颈癌患者的选择有限,用标准治疗方法,其中位OS大约是1年。在美国每年大约4 000名妇女死于此疾病。

具有里程碑意义的研究报告显示(我们首次知道),贝伐单抗靶向治疗大幅延长了转移或复发宫颈癌的OS。由联邦政府资助的妇科肿瘤组Ⅲ期研究中,452名妇女被随机分配两个标准化疗方案之一(单独化疗)或接受任一标准化疗方案联合贝伐单抗。贝伐单抗能通过阻断肿瘤血管的生长发挥作用。这两个化疗方案是顺铂联合紫杉醇和拓扑替康联合紫杉醇。

在生存结局方面,两个化疗组没有显著差异,两组的中位OS是17.0个月(联合组)和13.3个月(仅接受化疗组)。贝伐单抗联合组的肿瘤缩减率也高于单独化疗(48% vs. 36%)。贝伐单抗是目前FDA批准的治疗几种晚期癌症的药物,迄今为止还没有批准用于治疗任何妇科癌症。

头颈部肿瘤是指出现在鼻腔、鼻窦、口腔、唇、唾液腺、咽和喉(喉头)的肿瘤,而且大多是鳞状细胞癌。这些癌症在美国比较少见,占所有癌症病例的5%。然而,HPV感染、吸烟和酗酒等原因导致发病率呈上升趋势。在世界范围内,头颈部肿瘤是第六大常见的癌症,占发展中国家门诊病例的70%以上。

甲状腺癌发生在甲状腺。甲状腺是咽喉基部的一个小器官,它分泌的激素有助于控制心率、血压、体温和体重。虽然甲状腺癌也属罕见,但在过去的20年里,甲状腺癌在美国的总发病率有所增高。事实上,它的发病率的上升趋势超过其他所有癌症,而且女性比男性高发。据说,这部分是早期检测的结果,然而,上升的死亡率以及增高的肿瘤发生率表明在增高的趋势背后可能有其他的因素。

今年迎来了甲状腺癌和头颈部肿瘤的重要进展,以及HPV阳性口咽癌风险治疗的新的见解。一个具有里程碑意义的研究结果表明靶向药物索拉非尼可能是在近40多年确定的第一个治疗一种罕见形式的难治性甲状腺癌的有效药物。研究人员发现HPV阳性的口咽癌患者的配偶口腔HPV感染发生率低,减少了HPV相关癌症的风险的担心。头颈部鳞状细胞癌组织中的基因组分析确定了几个值得进一步探索的有前途的新的药物靶标。

进展

索拉非尼抑制难治性甲状腺癌生长

分化型甲状腺癌发生在甲状腺滤泡细胞中,占每年在美国确诊的60 000名甲状腺癌患者的85%病例。多数分化型甲状腺癌患者可以用手术和放射碘联合治疗的方法治愈。不幸的是,大约5%~15%的早期分化型甲状腺癌患者会发生治疗耐药和疾病恶化。此前,对于这些患者没有有效的治疗方法,一项Ⅲ期研究发现,索拉非尼能延缓这类患者疾病的恶化。

索拉非尼是一种口服药物,能阻止两种癌症相关的信号通路:VEGFR和Raf激酶。目前美国FDA批准该药用于晚期肾癌和肝癌的治疗。

有417例晚期或转移性或放射性碘抵抗的分化型甲状腺癌患者被随机分配到索拉非尼或安慰剂治疗组,疾病恶化时安慰剂组患者允许交叉到索拉非尼组。索拉非尼组的中位PFS为10.8个月,安慰剂组为5.8个月。30%以上的肿瘤缩小发生在12%的接受索拉非尼组患者中,但在安慰剂组中只有0.5%的患者发生肿瘤缩小。索拉非尼组另外42%患者没有6个月或更长的疾病进展。需要更长时间随访来确定索拉非尼对OS的影响。进一步分析这项研究的数据来寻找标志物,用于识别可能对索拉非尼反应良好的或需要额外治疗的患者。如果被FDA批准,索拉非尼将成为近40年内第一个对抗此类型甲状腺癌的新型

活性药物。

HPV阳性的口腔癌患者的配偶不增加口腔HPV感染

口腔癌开始在喉咙的中间区域,从扁桃体到喉头。男性发生口腔癌的概率大约是女性的2倍,而研究表明,感染HPV是口腔癌的危险因素。HPV最常见的传染方式是性活动,包括口腔性交。因此,HPV阳性的口腔癌患者和他们的配偶经常担心口腔HPV的传播并想了解配偶患癌症的风险。然而,一个新的研究结果确定配偶感染HPV的概率低。

该研究共纳入147例HPV阳性的口腔癌患者和83例配偶或伴侣。口腔癌的患者以男性为主,而配偶或伴侣以女性为主。研究人员收集了在诊断过程中的口腔冲洗样品,1年后再次收集。66%的HPV阳性的口腔癌患者诊断时检测出HPV-DNA, 但1年后只有7%的患者仍然有口腔HPV感染。在伴侣之间HPV总的感染率为7.2%。与妇女在一般人群中的患病率相比,75名女性伴侣的患病率为5%(4%基于以前出版的资料)。其中在这项小样本研究中评估的患病率接近普通人群中男性的患病率,虽然它高于女性人群的比例。HPV-16导致大多数的HPV阳性的口腔癌,它在HPV阳性的口腔癌患者中的检出率为54%,但仅2.7%的女性伴侣检测到HPV-16,而男性伴侣则为0。这些结果表明HPV阳性的口腔癌患者的男性或女性伴侣患HPV阳性的口腔癌的风险仍然偏低。在一起几年的夫妻可以放心,他们不需要因为配偶的HPV阳性口腔癌诊断后改变他们的亲密行为。

基因组分析确定了在头颈部鳞状细胞癌的几种潜在的新的药物靶点

大多数头颈部癌是鳞状细胞癌,这意味着他们开始于头部和颈部由平坦、鳞状上皮细胞组成的结构的表皮(称为上皮)。对于这种类型的癌症,靶向治疗效果很有限,因为很少有人知道助长这种疾病发展的基因变化。今年,一个基因组分析研究确定现有的药物有可能靶向治疗并阻止常见的遗传异常。

研究组筛选肿瘤并从120名患者中挑选正常组织来匹配60个癌症相关的蛋白激酶基因。45%的肿瘤检测出新的突变和基因拷贝数变化,包括FGFR1、FGFR2、DDR2、EPHA2和PI3K通路异常。这些结果证明需在临床试验中对这些潜在的新目标进一步调查。阻断这些途径的药物已经可以在临床中应用,但仍需要在目前的治疗方案背景下研究。先前报道的肺鳞状细胞癌的类似突变,现已经作为治疗靶点探索。

FDA 批准卡博替尼用于甲状腺髓样癌患者

2013年11月,FDA批准卡博替尼用于治疗转移性甲状腺髓样癌。卡博替尼阻止骨髓癌细胞的发展和异常激酶蛋白的增长。这项批准是基于在去年的CCA报告中强调一个国际随机、安慰剂对照招募330例转移性甲状腺髓样癌试验中观察到PFS的改善。药物的批准为这一罕见疾病提供了另一个治疗选择。

肺癌是一组疾病,每种类型由其临床表现及治疗反应的具体生物学过程来定义。在美国男性和女性中,肺癌是导致癌症相关死亡的首要原因,每年有超过220 000名成人被确诊为肺癌,但只有16%的患者能生存至5年。虽然大部分肺癌是由吸烟引起的,但今年确诊的患者80%以上从未吸烟、或已停止吸烟或已戒烟十多年。

肺癌发生发展的关键基因和蛋白质(如驱动基因)的发现,使肺癌治疗的重心转向靶向治疗。今年,有研究报道了肺癌基因变化的筛选策略和为患者匹配合适的靶向治疗,有望实现个体化治疗。早期的结果显示出达拉菲尼、LDK378和AF802有着可观的疗效,前者针对BRAF阳性肺癌患者,LDK328和AF802则针对ALK阳性的肺癌患者。

进展

基因检测有助于临床医师为患者选择靶向治疗和临床试验,这将有助于提高肺癌患者的生存率

2009年,NIH使用美国的救援和重建法案基金创立了肺癌突变联盟,这个联盟是世界上的首创,它前瞻性探寻肺腺癌患者可靶向治疗的基因突变并基于这些结果来帮患者匹配最好的治疗方案。这个联盟现已包括了16个美国的癌症中心。今年,研究人员报告了这个项目的结果,在我们所知范围内第一次显示出这种治疗方法能延长肺癌患者的生存期。

共有1 007名转移性肺腺癌(非小细胞肺癌的最常见亚型)患者至少进行了一个基因突变检测,其中733例患者检测了所有已知的10个肺癌驱动基因,包括KRAS、EGFR、HER2、BRAF、PIK3CA、AKT1、MEK1、NRAS、ALK和MET基因。在那些至少进行一个基因检测的1 007名患者及10个基因检测的733名患者中,分别有622例(62%)和465例(63%)检测出1个驱动基因,其中KRAS、EGFR及ALK突变则占了所有检测出驱动突变的近一半,29例(4%)患者存在2个驱动基因突变。

这些结果随后被用于在279名有驱动基因突变患者中选择有效的靶向治疗或合适的临床试验来测试新的靶向治疗方法。研究人员对938名患者进行临床随访和疗效评估,622名有驱动基因突变的患者中,接受靶向治疗(264例)患者的中位OS为3.5年,未接受靶向治疗(313例)患者的中位OS为2.4年,361名未检测出驱动基因突变患者的中位OS为2.1年。这项研究表明,有将近三分之二的肺腺癌患者存在已知的肺癌驱动基因突变,针对驱动突变进行特定的靶向治疗可改善患者的生存。

法国对全国肺癌患者6个驱动基因突变进行的筛查取得成功

今年,另一项研究肯定了对全国肺癌患者常规进行驱动基因突变筛查的可行性和价值。法国国家癌症研究所最近常规筛查晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者的6个突变基因,包括EGFR、ALK、 HER2、KRAS、BRAF和PI3KCA基因。在最初10 000名患者的筛查中,研究报告了令人鼓舞的基因检测结果,同时报告了流行病学、临床以及治疗的结果。这些患者大部分是吸烟者(83%)且病情处于Ⅳ期。KRAS和EGFR基因突变占了所有基因改变的大部分,分别占了27%和9%。在这些突变患者中,有57%接受了根据其肿瘤基因分析结果而选择的靶向治疗。迄今为止,在所有对晚期NSCLC患者分子标志物进行的研究中,这项法国的研究是规模最大的。研究结果为全国常规多方位筛查NSCLC患者基因突变的可行性和价值提供了有力的证据,其长期数据将显示这些靶向治疗方法对患者结局的影响。

一项Ⅱ期研究结果表明,达拉菲尼对BRAF V600E突变的NSCLC患者有抗肿瘤的作用

在美国,每年有将近3 000名肺腺癌患者的肿瘤携带BRAF V600E的突变基因。BRAF基因能产生一种影响肿瘤细胞分裂及生长的蛋白质,而达拉菲尼能阻止BRAF蛋白质的生成,对BRAF V600E阳性的转移性黑色素瘤患者有显著的疗效。据我们所知,今年研究人员公布了首个临床试验的早期结果,显示达拉菲尼对肺癌患者有作用。

13名患者中有7名患者的肿瘤缩小了很多。目前,最好的传统单药化疗药物使肿瘤缩小15%的同时导致了严重的不良反应如脱发、呕吐和神经损伤。迄今,对达拉菲尼最长的缓解时间达到11个月。在报告此数据时,仍有11名患者在接受达拉菲尼治疗。与传统化疗相比,达拉菲尼有更好的耐受性,其不良反应与被观察的黑色素瘤患者相似(如食欲下降、乏力、衰弱和恶心)。基于这些早期结果,这项研究继续进入第二阶段,正在筛选Ⅳ期NSCLC患者入组。

新的筛查策略确定晚期肺癌患者存在RET和ROS1基因改变

RET和ROS1基因能刺激肺腺癌的发生和发展,其最常见的异常类型是基因融合,即两个无关的基因序列连接在一起,导致了杂合蛋白质的生成。在所有肺癌患者中,约有2 000~3 000名患者存在RET和ROS1基因融合。虽然针对这种基因异常的靶向药物已经在接受临床试验且已被批准用于其他肿瘤的治疗,但RET和ROS1基因融合的筛查仍未成为诊治常规。

今年两项研究报告了筛选的新模式,即着重于筛选最有可能携带RET和ROS1基因融合的患者:从不吸烟以及无其他癌症驱动基因的个体。筛选方法用的是一种常用的诊断技术,即荧光原位杂交技术,特别经过改进后用于检测基因融合。

第一项研究中,研究人员在51例无EGFR、KRAS、ALK和ROS1基因突变的肺腺癌患者中筛选携带特定的RET基因融合患者,其中大部分患者为非吸烟者。共有8例(15%)患者有RET基因异常,包括基因融合和基因扩增。本研究证实使用FISH方法能有效地检测出肺腺癌患者的多种RET异常,还显示RET基因异常在无其他驱动基因的肿瘤患者中更为常见。

第二项研究筛选非吸烟者做RET和ROS1基因融合的检测,运用方法为FISH和两种其他分子技术。筛选的晚期肺腺癌患者均无EGFR、KRAS、NRAS、BRAF、HER2、PIK3CA、MEK1、AKT和ALK突变。在筛选的32例患者中,有10例(31%)患者检测出RET或ROS1基因融合,其中RET阳性患者入组卡博替尼的Ⅱ期临床试验,而ROS1阳性患者则入组克唑替尼的Ⅰ期临床试验,克唑替尼能同时阻止ROS1、ALK及MET蛋白质的形成。卡博替尼能阻止包括RET的多个酪氨酸激酶,并已被批准用于甲状腺髓样癌的治疗。在5例接受卡博替尼治疗和5例接受克唑替尼治疗的患者中,分别有2例和1例患者的肿瘤有所缩小。在2013年美国肿瘤学会的年度会议中,进一步提出了ROS1阳性肺癌患者从克唑替尼获益的证据,即25例患者中,有14例(56%)患者的肿瘤有大幅度缩小。

总而言之,这些研究结果证实,与一般人群中的肺癌患者相比,RET和ROS1基因融合在无其他已知肺癌基因突变的患者中更为常见。这些结果说明未携带其他肺癌基因突变的患者应筛查RET及ROS1基因融合,并考虑使用阻断这些靶点的药物治疗。本研究进一步阐述了如何继续发现新的驱动基因,并使个体化治疗的概念运用于更多的肺癌患者。

FDA 批准白蛋白结合型紫杉醇、厄洛替尼和阿法替尼用于转移性NSCLC患者

白蛋白结合型紫杉醇被批准与卡铂联合用于治疗不宜行根治性手术或放疗的NSCLC患者。这项批准基于一项Ⅲ期临床试验,结果表明这种新疗法比标准的卡铂治疗能使更多患者的肿瘤缩小。FDA分别在今年五月和七月批准厄洛替尼和阿法替尼用于EGFR突变肺癌患者的初始治疗。这项批准是基于一项随机、多中心、非盲法研究的结果,这项研究比较了厄洛替尼与联合铂类双药化疗治疗EGFR突变的转移性NSCLC的疗效,其结果显示厄洛替尼组患者的肿瘤进展时间比化疗组延缓了5.2个月。阿法替尼的批准是基于一项随机临床试验,其结果显示阿法替尼组患者肿瘤进展时间比化疗组延缓了4.2个月。阿法替尼和厄洛替尼都是酪氨酸激酶抑制剂,它们能阻止刺激肿瘤细胞生长的蛋白质的合成。

晚期黑色素瘤是皮肤癌及其死亡的首位原因。今年针对晚期和不可手术的黑色素瘤的靶向治疗和免疫治疗取得了重要进展。

一项重要研究显示,同时阻断BRAF和MEK通路是针对BRAF突变黑色素瘤安全有效的治疗措施。几项早期研究证明,在大部分患者中,靶向抑制PD-1和PD-L1通路有助于患者自身免疫系统抵抗肿瘤,从而使快速持续增长的肿瘤缩小。一种新的免疫治疗方式采用基因构建病毒在肿瘤内产生抗肿瘤的药物,这种药物在一项Ⅲ期临床研究中显示出持续有效的抗肿瘤疗效。

进展

两种新药被批准用于某些不可手术或转移的黑色素瘤患者:在早期研究中联合用同一种药显示出较好的应用前景

几乎一半黑色素瘤存在BRAF基因突变,从而激活MEK通路激活。一般情况下,有BRAF基因突变的患者对标准治疗方案是耐药的,今年5月,FDA批准了两种新的治疗药物。

BRAF蛋白抑制剂Dabrafenib已被批准用于治疗不可手术或转移的有BRAF V600E基因突变的患者。 MEK抑制剂 Trametinib被批准用于治疗晚期或不可手术的BRAF V600E或V600K基因突变的患者。这两种药都批准仅作为单药治疗。

此外,今年有研究者报道了一个Ⅰ/Ⅱ期研究,评估在BRAF突变阳性对Dabrafenib或Trametinib耐药的黑色素瘤患者,或者从未使用过BRAF抑制剂的黑色素瘤患者联合使用Dabrafenib和Trametinib的疗效。

在这69名BRAF抑制剂耐药的患者中,38%的患者使用单药化疗后肿瘤缩小,但是疾病加重。Dabrafenib与Trametinib联合使用患者的中位肿瘤缩小率高达15%,中位PFS是3.6个月。在这78名既往未使用过BRAF抑制剂的患者中,中位肿瘤缩小率高达76%,中位PFS 10.8个月。这些早期研究发现,与BRAF获得性耐药的患者相比,两药联合使用作为一线治疗更有效。这些早期研究表明,对于既往未使用BRAF抑制剂的患者,BRAF抑制剂联合MEK抑制剂优于BRAF抑制剂单药。

用于晚期黑色素瘤的新的靶向PD-1免疫治疗获得了令人鼓舞的结果

PD-1/PD-L1信号通路在人体免疫系统抗肿瘤中起着重要作用。阻断PD-1(位于免疫细胞表面)或PD-L1蛋白(位于某种肿瘤细胞表面)的新的靶向治疗药物目前在多种肿瘤治疗中显示出重要的作用。在黑色素瘤中,有两项早期研究提供了令人鼓舞的结果,该试验结果显示通过阻断PD-1可以增强免疫系统的抗肿瘤能力。

一项扩大的Ⅰ期临床试验经过长期随访,结果显示研究性药物Nivolumab用于Ⅳ期黑色素瘤的患者,能使肿瘤持续性缩小。在这项研究中,107名患者使用5种不同剂量的Nivolumab。尽管大范围地提前使用标准治疗方案,所有患者病情恶化。总体来看,31%(33/107)的患者出现肿瘤缩小(缩小30%或更多)。所有剂量组都有获益。2年生存率是44%。所有剂量患者的中位OS是16.8个月;随后的Ⅲ期药物剂量选择研究中患者的中位OS是20.3个月。

尽管这是一项早期、非随机的研究,这项研究涉及大量患者,并且疗效的维持时间较长预示着潜在的临床活性,其中位OS超出目前大多数已批准的黑色素瘤药物。

另外一种PD-1靶向药Lambrolizumab在晚期黑色素瘤也显示出令人鼓舞的抗肿瘤疗效,包括用Ipilimumab治疗后疾病进展的患者。这项研究中总共有135名转移或不可手术的黑色素瘤患者接受不同剂量的Lambrolizumab治疗。其中有48名患者既往接受过Ipilimumab治疗。

所有剂量的总体有效率(肿瘤缩小)是38%,最高有效率是58%。在绝大多数患者中疗效是持续的,平均持续时间为11个月。优先使用Ipilimumab治疗的有效率并无差异。中位PFS长于7个月。毒副作用较轻。早期研究显示,晚期黑色素瘤患者(包括对目前标准免疫治疗药物Ipilimumab耐药的患者)使用Lambolizumab安全性好,同时显示出较强且持续的抗肿瘤疗效。

Ⅰ期研究显示Ipilimumab和Nivolumab两药联合使用可能优于单药使用

Ipilimumab和Nivolumab都是靶向免疫细胞上信号传导者PD-1和检测点CTLA-1的抗体药物,从而阻断免疫系统抗黑色素瘤。既往研究显示Ipilimumab能延长OS,在Ⅰ期研究中显示与Nivolumab联合使用能获得持续的抗肿瘤疗效。今年一项研究报道显示,在晚期黑色素瘤患者同时使用两种抗体可引起快速持续的肿瘤缩小,最高达50%。

不可手术的Ⅲ期或Ⅳ期、已经接受三种药物治疗的黑色素瘤患者纳入研究。总共53名患者接受两药同时治疗,33名患者接受两药序贯治疗。两药同时治疗患者的总体肿瘤缩小率为40%,接受两药最高剂量患者的最高肿瘤缩小率为53%。两药序贯治疗组患者的肿瘤缩小率为20%。31%(16/53)的接受两药同时治疗的患者在第12周时出现肿瘤缩小高达80%。这项研究中的绝大多数患者毒副作用是可控制的,并且未影响治疗活性。

以上这些研究结果为Ipilimumab和Nivolumab两药联合用于晚期黑色素瘤患者的一线治疗提供了有力依据。一项随机Ⅲ期评估Ipilimumab和Nivolumab两药联合对比单药使用的临床研究已经正式启动。

早期研究确认PD-L1为一种用于难治性黑色素瘤的重要的新靶点

转移的黑色素瘤患者的肿瘤中通常出现PD-1蛋白水平升高。当PD-L1蛋白结合到免疫细胞上的PD-1受体时,肿瘤细胞就能逃避免疫系统;靶向PD-L1或PD-1的药物都能阻断以上这种交互作用。MPDL3280A是一种用于晚期黑色素瘤阻断PD-L1和PD-1结合的合成抗体,一项Ⅰ期扩大的研究的中期报道结果评价了MPDL3280A的安全性和活性。

总共45名转移的黑色素瘤患者接受不同剂量的抗PD-L1治疗。26%(9/35)患者肿瘤缩小,其中一些患者在治疗开始的一段时间内出现肿瘤缩小。在这项研究中,在肿瘤标本中检测过PD-L1的患者疗效更好。药物耐受性较好,未出现治疗相关性死亡。这些研究结果为进一步评价MPDL3280A作为单药或联合其他药物治疗提供了有力依据。

不可手术的黑色素瘤患者,肿瘤疫苗治疗可能优于粒细胞-巨噬细胞-集落刺激因子

粒细胞-巨噬细胞-集落刺激因子(GM-SCF)通常是一种用于化疗后刺激白细胞恢复或干细胞移植的生长因子。近几年来,这种药物被研发作为黑色素瘤的一种免疫治疗。一项Ⅲ期研究的中期分析比较了GM-SCF和T-VEC(一种 GM-SCF疫苗),结果显示在不可手术的黑色素瘤中GM-SCF 疗效更好。

T-VEC是一种源于Ⅰ型单纯疱疹的免疫疗法。当病毒注射到肿瘤中,这种基因构成的病毒复制并产生GM-CSF。在这项研究中,295名不可手术的Ⅲ期或Ⅳ期黑色素瘤患者接受T-VEC治疗,141名患者接受GM-CSF治疗。接受T-VEC治疗患者的肿瘤缩小率明显高于接受GM-CSF治疗患者(26% vs. 6%)。16%接受T-VEC治疗的患者观察到持续有效,而接受GM-CSF治疗患者仅有2%。中期OS数据显示T-VEC组患者略显优势。T-VEC通常耐受性较好,但严重的毒副反应发生在T-VEC组患者比GM-CSF组患者多。尽管有总体生存获益的趋势,仍需要成熟的OS数据进一步确定T-VEC在晚期黑色素瘤治疗中的作用。

尽管癌症在儿童中不常见(每年10 000个儿童中有1或2个患癌症),癌症仍然是14岁以下儿童疾病相关死亡的首位原因。儿童肿瘤总的长期生存率已经得到稳定的提高。19世纪50年代,患儿治愈率不足10%,现今治愈率接近80%。不幸的是,有相当比例的癌症患者仍然对可得到的治疗产生耐药,迫切需要新的治疗方法。

今年,来自两项早期临床试验报告的结果显示,治疗耐药的ALL、大细胞淋巴瘤和某些实体肿瘤有新的治疗方法。此外,儿童肿瘤的基因组分析有重要的进展。大规模测序结果发现不同肿瘤类型和不同组织的肿瘤中存在一些相同的突变。这些结果使得一些新的分子靶向药物得到发展,可按基因变化而不是显微镜下不同的肿瘤组织形态对肿瘤进行新的分类。

在理想的情况下,肿瘤的不同组织亚型可能包含相同的突变基因,例如CML发生的基因突变。在这种情况下,靶向治疗可用于该类疾病的所有患者。迄今为止,一些人类肿瘤相当个体化,例如个体患者包含特定基因类型会产生特定组织亚型肿瘤,而一些肿瘤类型,如黑色素瘤,很多患者中存在相同的基因突变。

被高度重视的研究验证了这些观察结果。一项基因组研究发现高危神经母细胞瘤发生再次基因突变是不常见的,表明该类疾病的新的靶向药物的发展受到挑战。另一项基因组研究关注ALL患者化疗耐药的生物学原因,揭示了一个潜在的新的治疗靶点。一项研究最终发现儿童低级别神经胶质瘤存在新的遗传改变,并且低级别的胶质瘤可能提示新的分子靶向治疗的进展。

进展

在复发和治疗耐药的儿童ALL患者中,试验治疗显示出颇有前景的疗效

ALL是儿童肿瘤中的常见类型。该类疾病标志是前体淋巴细胞不受控制地生长(通常B淋巴细胞占85%、T细胞占15%)。尽管目前的治疗方法有较长的长期生存率(85%患者生存超过5年),大约5名患者中有1名会复发。复发和化疗耐药的B和T前体细胞ALL患者预后差。侵袭性肿瘤需要接受高剂量放化疗,包括造血干细胞移植。这些积极的方案不能治愈大多数患者,因此需要寻找新的治疗方法。在一项接受新的治疗方法的试验中,前2名患儿的早期结果意味着该类患者存在潜在的有效替代治疗方法。

这项新的治疗方法首次用于治疗儿童ALL,实验室采集1例患者血液中的T细胞,经确认并且与CD19结合,CD19蛋白仅存在B细胞表面。这些修饰过的T细胞回输后,在患者体内复制并且攻击肿瘤B细胞。前2例接受该治疗的儿童获得CR。第一名患者维持缓解11个月,该治疗不需要供体干细胞移植。第二名患者治疗后大约2个月复发。这些早期的结果显示经修饰的T细胞可能成为晚期治疗耐药的ALL患者的未来有希望的新的根治方法。

大规模研究显示高危神经母细胞瘤遗传改变

科学家越来越多使用基因组测序来揭示难治恶性肿瘤像高危神经母细胞瘤的新的药物靶点。神经母细胞瘤占早期儿童肿瘤的大部分,2/3发生在5岁以内的儿童。仅30%~50%儿童高危神经母细胞瘤患者诊断后仍然生存5年。

今年,研究者报告了一项在240例高危神经母细胞瘤患者中全面性评估遗传改变的结果,尽管一些基因包括ALK、PTPN11、ATRX、MYCN和 NRAS发生二次改变,该类患者的基因突变的总的发生频率相当低。

这在DNA时代是一个让人头脑清醒的发现,也是对目前依靠常见基因改变的靶向治疗方法的一个挑战。然而,个别突变可能集中在常见通路,并且需要进一步开展一些工作来探索这种可能性。

研究显示Crizotinib对年轻患者和未分化大细胞淋巴瘤有抗肿瘤活性

在很多肿瘤中检测到ALK基因改变,包括间变大细胞淋巴瘤、炎症性肌成纤维细胞瘤、NSCLC和神经母细胞瘤。靶向药物Crizotinib可阻断ROS1、 MET和ALK蛋白,最近FDA批准用该药治疗ALK阳性的NSCLC患者。为了进一步研究验证Crizotinib在ALK阳性儿童神经母细胞瘤中的活性,研究入组79例患者,年龄1~22岁。这些患者是治疗耐药或复发的实体瘤或中枢神经肿瘤,或是对标准治疗耐药的间变大细胞淋巴瘤。

试验观察到79例患者中14例出现肿瘤缩小(9例间变大细胞淋巴瘤患者中8例,7例炎症性肌成纤维细胞瘤中3例,2例NSCLC患者中有1例,34例神经母细胞瘤患者中2例)。9例间变大细胞淋巴瘤中7例获得CR。

ALK 基因异常的患者中抗肿瘤活性高(9例ALCL患者中8例,11 例神经母细胞瘤患者中1例, 7例炎症性肌成纤维细胞瘤患者中3例, 2例NSCLC中1例)。该研究证实ALK靶向治疗是儿童肿瘤有前景的治疗方法,特别是间变大细胞淋巴瘤和炎症性肌成纤维细胞瘤这类含ALK基因异常频率高并且依赖ALK激活的肿瘤。如果这些早期发现在大型临床试验中得到证实,Rizotinib 可能成为含ALK基因异常的儿童肿瘤的一线治疗方案之一。临床前研究显示Crizotinib在小部分含ALK突变的儿童神经母细胞瘤患者中显示出有希望的抗肿瘤活性,两项正在进行的临床试验拟探索该药在这部分人群的安全性。

基因组研究揭示使部分ALL患者对化疗耐药的突变基因

5例儿童ALL患者中约有1例没有获得CR或者尽管接受密集化疗仍然出现复发,这些患者预后差。治疗耐药和复发是治疗该疾病的重大挑战。导致耐药的生物因素仍然未知。今年,研究者报告了两项研究结果,发现ALL对化疗耐药可能与编码NT5C2蛋白的基因突变相关。

第一项研究,研究者发现在103例复发T细胞ALL患者中20例(19%)和35例复发B前体细胞ALL患者中1例 (3%) NT5C2突变与化疗药物6-Mercaptopurine 和6-Thioguanine 失活相关。另一项研究在10例复发儿童B前体细胞ALL患者中有2例(20%)检测到NT5C2改变;研究者接着在其余的61例中发现5例标本有NT5C2改变。所有含这些改变的患者在诊断后36个月出现疾病复发。两项研究提供了化疗耐药的生物学基础以及可能的新的治疗方法。

研究显示儿童低级别神经节肿瘤新的基因改变

低级别神经节肿瘤是最常见的儿童脑肿瘤,在美国每年诊断出超过1 000例新发病例。低级别神经节肿瘤通常在脑或者脊髓很多部位缓慢生长,可以手术完全切除的患者10年生存率大约90%。不能手术切除的肿瘤通常需要联合的放化疗。

迄今为止,驱动低级别神经节肿瘤形成的分子异常仍然知之甚少。今年发表的新的基因组研究发现一类基因改变可能与这些肿瘤也包括罕见亚型低级别神经节肿瘤的进展相关。在151例肿瘤标本中有39例检测到涉及BRAF、RAF1、FGFR1、MYB、MYBL1、H3F3A和ATRX基因的新改变。这些发现意味着针对儿童最常见脑肿瘤全序列的基因突变,可能存在新的靶向治疗。例如BRAF抑制剂成功用于成人肿瘤,尤其是黑色素瘤。

肉瘤包括来源于软骨、肌肉、脂肪、血管及其他连接或支持组织的近50种不同肿瘤。这种疾病尤其复杂,因为每一种肉瘤的生物学和分子亚型截然不同,并且这类肿瘤普遍对化疗耐受。由于它是一种罕见的疾病——仅占成人恶性肿瘤的1%,因此投入肉瘤的新的治疗方案的研究经费是相当有限的,同时治疗肉瘤的研究也很难取得进展。今年有三个相关的研究进展将改善胃肠道间质瘤和软组织肉瘤患者的疗效和预后。一项研究证明患者CTC DNA检查有可能指导靶向药物的选择,这或许可以减轻胃肠道间质瘤患者多次肿瘤活检的痛苦。一项随机研究表明,经伊马替尼和舒尼替尼标准治疗失败的胃肠道间质瘤患者,可能从伊马替尼再治疗中获益。一项Ⅲ期临床研究的结果表明,晚期软组织肉瘤患者一线化疗使多柔比星单药的疗效与多柔比星联合异环磷酰胺相似,但毒性更低。此外,FDA批准了两个新的肉瘤治疗药物:治疗晚期不可手术的难治性胃肠道间质瘤的瑞戈非尼和治疗骨巨细胞瘤的德尼单抗。这些新兴药物使针对此类疾病的靶向药物的选择范围更广。

进展

CTC DNA检测有可能替代肿瘤活检作为分析胃肠道间质瘤标志物的方法,此方法还可以预测疗效

我们可以通过确定患者肿瘤的基因构成选择最优的靶向治疗手段来治疗各种肿瘤。今年,研究者报道患者血液循环肿瘤DNA标志物分析有可能让难治性胃肠道间质瘤患者减少进行肿瘤活检的次数,甚至免去肿瘤活检。这些标志物与疗效相关。

分别采集163名患者的循环肿瘤DNA与102名患者的肿瘤组织DNA标本,进行KIT、PDGFRA 和 KRAS基因的突变情况分析。研究证明基因突变的类型和频率在循环肿瘤DNA和肿瘤活检标本提取的DNA中是类似的。比如,KIT基因突变率在循环肿瘤DNA标本与肿瘤组织标本中分别为58%与66%。

循环肿瘤DNA与肿瘤组织DNA中检测到的某些突变提示患者对靶向治疗有较好缓解。具体来说,具有特定的KIT突变的患者对舒尼替尼的反应不如伊马替尼。其中唯一一个KRAS基因突变的患者对舒尼替尼、伊马替尼及瑞戈非尼的反应皆较差。这些研究结果表明,在那些可以检测循环肿瘤DNA的患者中,这种无创性KIT基因分析的方法可以替代活检,并且可以用来预测和筛选最优的治疗手段。

研究证实,晚期胃肠道间质瘤患者使用伊马替尼复治仍可适度获益

胃肠道间质瘤患者在一线治疗采用标准的酪氨酸激酶受体抑制剂类药物伊马替尼与舒尼替尼病情恶化后,常使用伊马替尼进行再治疗,因为胃肠道间质瘤患者在所有酪氨酸激酶受体抑制类药物停用后很快进展。今年,韩国首尔的研究人员报道了第一项研究的结果,正式评估了使用伊马替尼复治的疗效。

81例伴有转移的和或不可手术的胃肠道间质瘤患者被随机分配到支持治疗联合伊马替尼组和支持治疗联合安慰剂组。所有患者都对一线伊马替尼治疗有效,但最终病情进展,并且对舒尼替尼耐药,此类患者不能使用瑞戈非尼。安慰剂组患者在病情进展后可以进入伊马替尼组治疗。研究者观察到了小幅度但是具有统计学意义的PFS的改善(1.8个月vs. 0.9个月)。安慰剂组与伊马替尼组的中位OS分别为7.5个月与8.2个月。这些结果证明胃肠道间质瘤患者经一线伊马替尼和舒尼替尼治疗病情进展后,若没有其他更好的治疗方案,继续使用伊马替尼仍可有临床获益。

软组织肉瘤患者使用多柔比星联合高剂量异环磷酰胺化疗与单独使用多柔比星化疗相比,并不能提高生存率

非随机化研究表明,标准多柔比星联合高剂量异环磷酰胺化疗可以改善软组织肉瘤患者的疗效。然而,欧洲的一项Ⅲ期随机临床研究的结果表明,这种联合方案与单独使用多柔比星相比并不能提高OS,并且有一系列的副作用。

此项研究中,455名局部晚期或者转移性软组织肉瘤患者被随机分配到一线多柔比星单药治疗组与一线多柔比星联合异环磷腺癌治疗组。2年OS没有显著差异(阿霉素组31% vs. 联合治疗组28%),但联合治疗组的PFS比单药组显著延长(7.4个月vs. 4.6个月),缓解率(CR和PR)也比单药组高(26% vs. 14%)。同时,严重不良事件的发生率,包括贫血(35% vs. 5%)和发热性中性粒细胞降低(46% vs. 14%),也是联合治疗组较高。

这项研究表明,这种高剂量的联合治疗方案不应常规应用于姑息治疗,因为此种治疗方案具有高毒性且不能改善患者的生存率。这些结果提示,以后对晚期软组织肉瘤患者一线化疗方案进行随机研究时,仍应将多柔比星单药作为对照组的治疗方案。

FDA 批准瑞戈替尼用于晚期不可手术的难治性胃肠道间质瘤患者

今年2月,FDA批准瑞戈替尼用于晚期不可手术和经FDA批准的其他药物治疗后病情进展的胃肠道间质瘤患者。瑞戈替尼可以抑制某些促进肿瘤生长的酶。研究者对199名晚期不可手术的经伊马替尼或舒尼替尼治疗后病情进展的胃肠道间质瘤患者进行了一项随机、安慰剂对照的临床研究,用以评估瑞戈非尼对此肿瘤的疗效及安全性。瑞戈非尼组患者的PFS近乎安慰剂组的4倍(4.8个月vs. 0.9个月)。这项证据为对其他治疗方法耐受的胃肠道间质瘤患者提供了一个新的治疗选择。

FDA 批准德尼单抗用于骨巨细胞瘤患者

骨巨细胞瘤是一种罕见且通常为非癌病变的肿瘤,今年6月,FDA批准德尼单抗用于治疗骨巨细胞瘤。多数情况下,骨巨细胞瘤不会扩散到身体的其他部位,但它会破坏正常的骨骼生长并引起疼痛、活动范围受限和骨折。少数情况下骨巨细胞瘤会转变为具有癌的特征并转移到肺。德尼单抗是一种针对健康骨质维持关键蛋白的抗体。研究人员进行了两项纳入305名成年或青少年患者的临床研究来评估德尼单抗的有效性及安全性,其中47名患者正处于肿瘤缩小阶段。德尼单抗被批准用于不可手术切除肿瘤的患者或者需要进行截肢或关节切除的患者。这项证据为此类患者提供了新的治疗选择。

对患者和幸存者治疗的研究,解决了所有关心癌症患者的人面临的许多重大挑战,研究包括患者和幸存者的最佳治疗选择、评估治疗的短期和长期风险、疼痛控制及生活质量的改善。

今年的一项重要研究阐明了静脉注射钙和镁预防感觉性神经障碍(奥沙利铂化疗引起的使人衰弱的毒副作用)的效果。对于需接受胸部放疗的女性霍奇金淋巴瘤患者,另一项重要的研究为其每年接受一次胸部MRI筛查以及乳房X线摄片的益处提供了第一手前瞻性证据。最后,一项关于美国青少年肿瘤患者的大型调查为肿瘤对各方面生活质量的有害影响提供了新视角,并确定了特别容易受影响的亚组人群。这项调查结果将为未来针对这一年龄组患者的研究以及定向干预的发展提供重要信息。

进展

静脉注射钙和镁不能减轻奥沙利铂引起的感觉神经毒性

奥沙利铂常用于结肠癌的辅助和姑息治疗,例如FOLFOX方案(含奥沙利铂、亚叶酸钙及5-氟尿嘧啶)。不幸的是,奥沙利铂偶尔会引起感觉神经毒性,致使一些患者早期终止治疗。急性感觉神经毒性的症状包括下颌痉挛、肌肉痉挛以及手足僵硬。慢性感觉神经毒性表现为手足麻木和刺痛以及全身烧灼痛或者刺痛。

之前的一项随机试验表明,结肠癌患者静脉输注钙和镁可能会减少奥沙利铂所引起的感觉神经毒性。但是,由于这是一项小型研究而且过早终止,一些外科医生仍对这项结果持怀疑态度。今年,研究者报道了一项更大型并设置安慰剂对照试验结果,表明静脉输注钙和镁未使患者免受奥沙利铂相关感觉神经毒性的影响。353名接受FOLFOX方案治疗的结肠癌患者随机分为三组接受不同的治疗方法:使用奥沙利铂前后均静脉注射钙和镁,使用奥沙利铂前静脉注射钙和镁但使用后注射安慰剂,使用奥沙利铂前后均注射安慰剂。研究组间的神经病理评分差异无统计学意义。这项研究结果平息了争议,也避免了患者接受这项既无效又浪费时间的治疗。

有研究提供证据支持在霍奇金淋巴瘤幸存者中用MRI和乳房X线摄片对乳腺癌进行双重筛查

年轻时接受过胸部放射治疗的霍奇金淋巴瘤的女性患者,此后罹患乳腺癌的风险明显增高。据估计,在25岁时曾治疗霍奇金淋巴瘤的患者,到35~45岁分别有10.7%和 24.6%患乳腺癌的风险。这个风险可以和携带BRCA1 和BRCA2突变相提并论。

对于具有乳腺癌家族史或者遗传易感性的女性患者,乳腺MRI在发现早期疾病方面比乳房X线摄片更敏感。肿瘤和放射协会当前也推荐MRI作为曾接受过胸部放疗的女性霍奇金淋巴瘤幸存者进行乳腺癌筛选的方法,但是这一推荐大多源于一致的专家意见而不是临床证据。

今年,研究者报道了据我们所知的第一个前瞻性临床试验结果,比较了这一患者群中MRI和乳腺X线摄片的筛查效果。这项研究纳入148名≤35岁的女性霍奇金淋巴瘤患者,她们都曾在8年前或者更早的时候接受过胸部放疗。这些患者连续3年接受了每年一次的乳腺X线摄片和乳腺MRI筛查。基于筛查结果,研究者进行了63例活检,检出18例乳腺癌阳性。其中,5例恶性肿瘤患者仅通过MRI检出,6例患者仅通过乳腺X线摄片检出,7例患者经两种方法均能检出。乳腺X线摄片漏检、由MRI筛检出的5例患者中4例都是早期患者(侵袭前期)。尽管这项研究没有证明对所有霍奇金淋巴瘤幸存者的筛查MRI均比乳腺X线摄片更敏感,但是MRI可能更加有助于检出早期患者这一事实支持在该类女性患者群中除了应用乳腺X线摄片外,还应进行MRI筛查。确认哪个亚组患者进行持续筛查效果最佳,还需要更多的研究。因为该类患者群人数较少,所以难以进行能提供最确切证据的随机临床试验。

研究帮助确认弱势的青少年癌症幸存者需要额外的支持

在美国,每年有接近70 000名青少年被确诊为癌症,并且这一数字还在增长。虽说该年龄组总的预后情况较更年轻或者更年长年龄组患者的预后更差,青少年癌症患者还面临着独特的挑战,比如生活环境的重大变化(例如完成学业、搬出父母家、经济独立),这都意味着青少年需要专门的社会心理支持。

为了对这一问题有更深入的理解,研究者调查了523名15~39岁之间被确诊为肿瘤的青少年患者,此研究(又名青少年希望调查)结果今年已公布。总的来说,与已出版的有关总体和健康同龄人的数据相比,青少年肿瘤患者的生活质量明显较低。因为当前或者近期的症状或者是缺乏健康保险,令处于治疗期的患者的生活质量所受影响尤为严重。特别的是,研究者们观察到:西班牙籍患者、肉瘤患者以及文化水平为高中或者更低水平的患者身体情况更差;与年长患者相比,未成年患者身体情况以及工作或学习能力均较差;未婚患者心理健康情况较差。

研究结果还提示,青少年罹患肿瘤对于疲劳、身体和社交能力、情绪角色局限和心理健康都有重要影响。研究者推断经本研究确认的弱势亚组群体需要更多的特殊关注。为了对青少年肿瘤患者采取合适干预措施提供更多信息,还需要进行更多有关肿瘤对生活质量长期影响的研究。

确保始终如一提供患者高质量的癌症治疗是现今肿瘤学实践和政策考虑的事。努力认识所有患者的独特特征(不仅包括他们的病情而且包括他们关于治疗的价值观和优先意愿)能保证个性化和适当的共同决策。

针对这些目标,一系列的措施已经开发和测试,包括临床实践指南、决策辅助和教育规划。在提高生命质量和加强医护人员和患者的沟通方面已经取得重大进步,然而,仍需要继续努力。

过去一年的许多研究评估了肿瘤临床治疗过程中的护理问题,护理过程的系统性改善能提高为患者提供服务的能力。评估临床实践指南的使用情况,发现遵照指南能改善治疗结果,但是指南常常不被遵循。即使有一半的临床实践是遵循指南推荐,没通过临床试验的药物仍被广泛使用,导致国家医疗费用的大量增加。过去几年里,有利于晚期癌症患者的临终关怀服务已被广泛认知,缺医少药人群未得到充分治疗。患者常常误解治疗意义,提示需要教育和交流。国家已发布新的健康信息教育标准,有望将来改善患者治疗水平。

进展

遵守抗生素指南改善发热性中性粒细胞减少症的结果

研究评估了2000-2010年间25 000例医源性发热性中性粒细胞减少症的资料,在遵守指南推荐使用抗生素的情况下患者发生发热伴随异常低水平的中性粒细胞即出现发热性中性粒细胞减少症。在过去的10年期间,指南推荐的抗生素应用于79%的患者,其中经验性使用万古霉素(一般不推荐)是37%,粒细胞集落刺激因子(一般也不推荐和增加费用)是63%。实际上万古霉素的使用在随访期间从17%增加到55%, 粒细胞集落刺激因子从73%下降到55%。在发热性中性粒细胞减少症低危患者中,抗生素指南的启用能明显减少护理设施的使用且提高生存率。研究表明遵守抗生素实践指南与更好结果相关,这种遵守作为一种质量指标是合理的,或许可通过电子订单输入系统中的教育节目和自动提醒得到提高。

许多临床实践指南不遵照国家方法学标准

分析2005-2010年制定的癌症临床实践指南,检查其是否符合最近由国家医学研究所出版的方法学标准。只有一半指南提到利益冲突问题,大部分指南并没有患者纳入标准,在评审过程中没有考虑公众的意见,没有详细说明指南的更新过程。值得肯定的是,大部分指南遵循透明性、推荐的清晰性并接受外部审查。指南发布者之间没有相互比较。这项分析建议指南发布者和使用者需要特别关注方法学问题,国家医学研究所发布的标准也需要重新审核以评估它的实际操作性,如果无实操性必须再修订。

使用没通过临床试验的药物占化疗处方药的1/3,其中大约有一半药物的使用遵循NCCN指南

评估一组社区肿瘤实践中使用没通过临床试验的药物的情况,包括费用和是否遵从NCCN指南。没通过临床试验的药物占处方药的30%,其中大约有一半药物的使用遵循NCCN指南。国家大约花费了120亿元用于化疗药,使用没通过临床试验的药物占45亿元(其中有25亿元的化疗药不是NCCN指南推荐的)。美国的政策制定者、支付者和患者群已开始关注使用没通过临床试验药物的费用和安全性问题。建议开展进一步的调查,评估这些未经NCCN指南支持的化疗的使用频率的不合理性和潜在危害。

患者未充分利用临终关怀服务

晚期癌症患者的临终关怀服务价值得到越来越多的认可,以前的研究已显示肺癌患者的生存期和生命质量的获益。ASCO以前发布了临时的临床意见,建议扩大晚期癌症患者的姑息治疗。一项比较入选医疗保险和医疗补助的加利福尼亚和纽约患者使用临终关怀的临床研究显示,入选医疗补助的患者使用临终关怀的比例非常低,医疗保险计划组中大约一半Ⅳ期肺癌患者使用临终关怀,而医疗补助计划组中大约只有四分之一患者使用临终关怀。大部分入选医疗补助的患者死于无急性病治疗措施(增加费用)或者家里无临终关怀(增加死亡率)。研究表明,应该发展基础设施,把临终关怀提供给医疗保险和医疗补助计划组中的患者,尤其是后者。

当患者面临晚期癌症的诊断时,ASCO推荐医生立即展开全面的讨论,讨论一系列的治疗方案,包括姑息治疗,确保患者在最后的日子里活在舒适和尊严中是癌症治疗提供者的主要职责。ASCO的推荐声明,患者有权力选择治疗方法,肿瘤学者必须在讨论全方位的治疗选择中尊重患者的意愿。

ASCO 提供一个指导以帮助主管医师与晚期癌症患者进行非常困难的讨论,包括预后、治疗和姑息治疗的选择。

患者常常不能理解癌症治疗的目标

与晚期癌症患者有效沟通治疗目标是癌症治疗的重要组成部分。一项研究涉及全国范围内1 000多例患者的研究发现,大约70%肺癌患者和80%结直肠癌患者不知道他们患了无法治愈的疾病、该病的治疗目标是缓解。不清楚患者在理解治疗目标上为何存在这么大的脱节,但是提出了一个问题,即如何沟通交流和是否充分告知患者目前的治疗决策。非白种人和西班牙患者的理解水平很糟糕,尽管教育水平、功能状态和患者参与作出决定不影响结果。

新卫生信息技术利用大量数据支持临床决策

人们越来越对收集和快速分析大型数据库提高医疗质量感兴趣。连接电子健康记录、完善并使用实践指南并更好地理解患者,能在临床实践中促进癌症治疗水平的提高。据统计医学期刊和电子病历中可利用的医学信息数量每5年增加1倍。正在进行一些举措来制定信息技术战略,以快速分析这些大型数据帮助每个患者做出决定。

2013年初,ASCO宣布颁布命名为CancerLinQ的快速学习卫生系统,目标是为医生的临床决策提供支持,提供实时质量报告,并且允许挖掘数据发展新的见解和假设。其它组织正在开发相关资源,比如IBM的沃森项目,目标是在收集患者案例、实践模式、指南和出版文献的基础上,提供个性化治疗计划。

尽管总体上近几十年来肿瘤治疗水平有很大的提高,但不是每个患者都能从肿瘤预防、筛查、治疗的进展中获益。引起这种差异的原因很复杂,包括从社会经济学到生物学因素。今年几个重要的进展减少了这种差异。

一项来自印度的里程碑式的研究证明,由社区基层卫生工作者进行的一种简单廉价的宫颈癌筛查策略可能可以有效地减少印度和全球的宫颈癌负担。美国特拉华州进行了一项基于全州的筛查和治疗研究,报道非洲裔美国人结肠癌的发病率和死亡率在10年内急剧下降。另外,美国俄亥俄州的研究报道,在低收入患者中,根据癌症筛查检测的异常结果或癌症相关症状,显著地缩短了诊断时间。一项大规模的基因组分析找出了非洲裔美国儿童神经母细胞瘤生存差异的潜在生物学原因。最后,新的研究结果显示,当前推荐的积极监测可能不适合部分低风险的非洲裔美国前列腺癌患者。

进展

在印度和其他医疗资源不足的国家,廉价且容易实施的宫颈癌筛查策略能拯救成千上万妇女

自从常规宫颈涂片筛查应用之后,发达国家宫颈癌的发病率和死亡率下降了80%。但是,在很多医疗资源不足的国家,由于没有实验室设备和医学专业人员,无法进行宫颈涂片筛查,所以宫颈癌仍然是女性癌症死亡的首要原因。仅仅在印度,每年因宫颈癌死亡人数达77 000人。今年发布结果的一项大型临床试验将方向指向成本效益好且可广泛实施的第一个筛查策略,其最终可减少印度1/3的宫颈癌死亡。

研究人员使用一个简单廉价的筛查方法,称为乙酸着色视觉检查(visual inspection with acetic acid,VIA),通过棉拭子将乙酸涂在子宫颈部。60秒后,裸眼检查子宫颈部,乙酸涂在癌前病变组织上会变白,而正常组织则不变色。VIA由基层卫生工作者实施,他们是当地社区的年轻妇女,接受过至少10年教育,在印度的偏远或者农村地区,实际上她们是唯一能进行VIA的医学专业人群。在该研究开始前,这些卫生工作者接受了4周的严格训练。

随机将既往没有肿瘤病史的女性分配至筛查组(75 360名妇女)每2年进行一次VIA,对照组(76 178名妇女)不进行VIA。对两组患者均进行至少一次有关宫颈癌和筛查的教育。所有参加研究的女性若诊断宫颈癌,都可免费接受治疗。VIA筛查减少了31%的宫颈癌死亡率(由16.2/10万降至11.1/10万)。另外,与对照组比较,筛查组中更多女性诊断为早期宫颈癌。

在印度和其他医疗资源不足的国家,这一发现意味着向减少宫颈癌负担迈了一步。研究人员估计该策略在印度每年可以预防22 000例宫颈癌死亡,在全球则至少为73 000例。

美国特拉华州一项革新性的癌症筛查和治疗研究明显地减少了非洲裔美国人患结肠癌的差异

结肠癌在美国常见癌症中排名第三位,每年确诊至少102 000个新发病例。然而,结肠癌仍然是为数不多的几种预防效果好的癌症。但是,非洲裔美国人跟其他种族相比,其结局仍然要差。当前有多个假设解释这种差异的原因,比如:非洲裔美国人筛查率低,并且发现异常结果后随访率低。

今年特拉华州的一项研究认为该项目在全州内消除了非洲裔美国人结肠癌结果差异,而且并没有增加总体卫生保健支出。2002年特拉华州癌症协会启动了一项覆盖全州的结肠癌筛查综合项目,包含了患者导诊、病例管理、结肠癌筛查费用补偿、未参加医保或医保金额不足者2年的癌症治疗。特拉华州50岁以上居民的结肠癌总体筛查率从2001年的57%提高到2009年的74%。同期非洲裔美国人的筛查率从48%上升至74%,并与白种人相等。所有人群的结肠癌发病率都有所下降,并且以非洲裔美国人更明显(从66.99/10万降至44.3/10万)。非洲裔美国人的结肠癌死亡率下降了42%,几乎与白种人相当。另外,非洲裔美国人早期结肠癌比例由2001年的15%升至2009年的50%。研究人员估计该研究通过降低需要积极治疗的癌症发病率,为该州节约了850万美元。该综合研究的成功可以为其他州消除结肠癌差异提供模式。

患者导诊项目减少了癌症筛查结果异常或有症状的低收入人群的健康差异

1990年为了减少医疗保健差异引入患者导诊作为一种干预手段,于是在复杂的癌症治疗系统中,患者有人引导以保证及时诊断及治疗。患者导诊有多种模式,但是都没有经过详细评估。2012年,研究人员报道了俄亥俄州一项有关美国癌症协会患者导诊模式的研究,该结果振奋人心,该模式可缩短有症状的乳腺癌、宫颈癌、结肠癌筛查结果异常的患者接受诊断性检查时间。

总共有来自18个临床中心的862名患者随机进入患者导诊组或常规处理组。病历记录患者从出现异常检查结果至确定诊断所用时间。与常规处理组相比,第15个月时患者导诊组的诊断率(确定/排除诊断用时)高出65%。低收入人群在最初6个月所受影响最大。结果显示,标准地进行患者导诊,能缩短分辨异常结果或症状所用时间,进而改善癌症相关结果,但仍需更多研究来评价患者导诊对临床结果的影响。该研究还为进一步研究患者导诊提供了的证据,以提高成本效益和患者针对性。

基因组分析确定引起非洲裔美国人神经母细胞瘤生存差异的生物学原因

神经母细胞瘤是起源于肾上腺神经组织的癌症,是儿童最常见的癌症之一,美国每年大约有650个新发病例。与白种人相比,患神经母细胞瘤的非洲裔美国人常伴随其他高风险疾病且结果差。目前对于影响神经母细胞瘤的人种和民族生存差异的潜在原因知之甚少。2013年发表的一项基因组研究深入探讨了神经母细胞瘤结果中遗传变异和人群差异的关系。

在这项研究中,2 709名神经母细胞瘤患者根据基因组种族血统(欧洲、非洲、西班牙和亚洲)进行分类。研究人员确定非洲血统与高风险神经母细胞瘤、无事件生存期短相关。而且SPAG16这一特殊的遗传变异与欧洲、非洲血统的高风险疾病相关,并且在非洲裔美国人中更常见。这些结果表明,常见遗传变异引起了不同民族神经母细胞瘤的生存差异。该研究确认了基因组分析在确定引起癌症生存差异的潜在生物学机制中的价值,最终有可能用于研发更有效的新疗法。

研究认为当前积极推荐的监测可能不适合部分低风险的非洲裔美国前列腺癌患者

非洲裔美国人前列腺癌的发病率高,且不管癌症分期如何,其初次治疗后的效果相对差。总体上有19%的前列腺癌患者在诊断时伴随有低风险疾病。

目前的NCCN指南对于所有人种,推荐期望寿命低于20年的低风险前列腺癌进行积极监测(观察性等待),而不进行治疗,因为这样不仅可以降低缓慢生长癌症过度治疗的风险,在癌症变化时还有时间进行干预。但是,这一推荐是基于一个少数民族的小规模患者队列,因此可能不适用于少数民族人群。2013年发表的一项回顾性研究核对了1 473名白种人和256名非洲裔美国人前列腺切除术后的病理结果,这些人符合NCCN有关低风险疾病的标准。

研究人员发现与白种人相比,非洲裔美国人前列腺术后的癌症相关结局更差。另外,他们术后癌症等级(Gleason评分)升高、前列腺以外的癌症播散、复发(术后PSA回升)的可能性比白种人大。但是,中位随访3年后,各人种之间的无转移生存、癌症特异生存和总体生存无差别。尽管不知道这些结果能否修改NCCN指南,但是有关人种特异性积极监测的推荐需要更多研究来阐明。该研究强调了未来研究组中进行恰当的人种和民族区分的重要性,以便指南在特定人种和民族中的应用。