Shaw AT, Kim DW, Nakagawa K, et al. Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer[J]. N Engl J Med, 2013,368(25):2385-2394.

1b。

•5%的肺癌患者存在ALK基因融合(阳性),也就是说每年新增60 000名ALK阳性的肺癌患者。

•两个单中心的研究结果显示,在ALK融合的非小细胞肺癌患者中,克唑替尼的客观有效率高达60%左右,中位无进展生存期(progression-free survival,PFS)分别为8.1个月和9.7个月。而单药化疗在总人群中的有效率不足10%,中位PFS仅2~3个月。

•在ALK阳性患者中,化疗与克唑替尼的疗效孰优孰劣尚无结论。

比较克唑替尼和化疗在ALK阳性肺癌患者中的疗效。

•研究条件:美国麻省理工大学、韩国首尔大学、日本近畿大学医学系、意大利佩鲁贾医院等237个研究中心参加。

•研究起止时间:2009-2013年。

•研究方法:多中心、非盲、前瞻性随机对照试验。

•入组标准:ALK阳性的非小细胞肺癌患者;仅接受过一线含铂化疗且疾病进展;有可评价病灶。排除标准为接受过克唑替尼治疗。

•干预措施:符合入组标准的患者随机分入克唑替尼治疗组和培美曲塞或多西紫杉醇化疗组。克唑替尼用法为250 mg/d bid口服,化疗方案为培美曲塞500 mg/m²或多西紫杉醇75 mg/m² 每3周一次静脉给药。化疗组患者在疾病进展后可交叉接受克唑替尼治疗。

•评价指标:主要终点是PFS,次要终点包括总生存率、6个月和12个月生存率、客观有效率、6 周疾病控制率等。

两组患者的疗效和毒副反应见 表1和 表2。

表1

表1

表1 克唑替尼组与化疗组的疗效比较

表1 克唑替尼组与化疗组的疗效比较

表2

表2

表2 克唑替尼组和化疗组3度以上毒副反应比较

表2 克唑替尼组和化疗组3度以上毒副反应比较

克唑替尼对既往接受过治疗的ALK阳性肺癌患者的疗效优于化疗。

克唑替尼可以通过抑制ALK基因从而发挥遏制肿瘤生长的作用,是第1个针对间变性淋巴瘤激酶(ALK)进行靶向治疗的药物,用于治疗通过FDA批准的检测方法诊断为ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。克唑替尼是ALK和c-MET基因或其变异体的双重阻断剂。两项多中心单臂临床试验显示,对于ALK阳性的非小细胞肺癌患者,克唑替尼疗效令人鼓舞。但是其疗效是否优于标准二线化疗药物仍然未知。美国波士顿 Massachusetts总医院癌症中心Shaw等学者的研究发现,对于ALK发生重排的晚期非小细胞肺癌患者,二线使用克唑替尼治疗效果优于标准化疗方案。相关论文发表于具有国际权威的新英格兰医学杂志。

该研究为一项开放的随机对照的Ⅲ期临床研究,共入组347例既往一线接受含铂方案失败的局部晚期或转移性ALK阳性非小细胞肺癌患者,随机接受克唑替尼和二线化疗。克唑替尼用法为250 mg/d口服,二线化疗方案为培美曲塞(500 mg/m²)或多西紫杉醇(75 mg/m²)每3周一次静脉化疗方案。化疗组患者在疾病进展后可交叉接受克唑替尼治疗,并作为独立研究的一部分。该研究的主要终点指标是PFS。

结果显示,克唑替尼组的PFS为7.7个月,化疗组为3.0个月(风险比0.49,95%可信区间 0.37~0.64, P<0.001)。克唑替尼治疗组的客观有效率为65% (95%可信区间58%~72%),而化疗组为20%(95%可信区间14%~26%, P<0.001)。而在ALK阳性患者中,培美曲塞亚组的疗效,缓解率和PFS均明显优于多西紫杉醇亚组。中期分析提示两组总生存期无显著差异(风险比1.02,95%可信区间0.68~1.54, P=0.54)。与克唑替尼相关的常见不良事件包括视觉障碍、胃肠道反应、肝脏转氨酶升高。而与化疗相关的常见不良事件包括脱发、疲劳和呼吸困难。患者接受克唑替尼治疗后生活质量有较大的改善。研究表明,对于ALK基因发生重排的晚期非小细胞肺癌患者,二线使用克唑替尼治疗优于标准化疗。但该研究的局限在于很难比较两组的总生存期,这是因为标准化疗组的患者在疾病进展后有部分交叉到了克唑替尼治疗组。

这项研究不仅奠定了克唑替尼在ALK基因发生重排的晚期非小细胞肺癌患者二线治疗中的地位,也证明了检测肺癌组织ALK基因重排具有价值,同时也强调了癌症基因组学对癌症个体化靶向治疗的重要作用。在肺癌中,ALK基因已经成为除了化疗药物治疗之外能够成功进行靶向治疗的第二个驱动基因。2011年8月美国FDA批准克唑替尼用于局部晚期或转移性ALK阳性非小细胞肺癌的一线治疗。2012版NCCN指南推荐对于ALK阳性的非小细胞肺癌患者一线治疗可选择克唑替尼。近年来,EML4-ALK已成为靶向治疗研究的新宠。在非小细胞肺癌患者中,ALK重排的阳性率约为3%~5%,在腺癌、从未吸烟或少量吸烟的患者中EML4-ALK融合的几率高,且与ALK阴性的非小细胞肺癌患者相比,ALK阳性患者年龄相对较轻,预后较差。

克唑替尼一线治疗疗效的更多数据有待于Profile 1014这项Ⅲ期临床研究的结果。克唑替尼是否可用于二线治疗?新英格兰医学杂志发表的这项研究作了部分解答。

Shaw等学者在另一研究中报道了1例使用克唑替尼治疗ROS1阳性的非小细胞肺癌患者。由于该患者的最初基因分析并没有发现任何一种当时已知的肿瘤相关突变基因,所以该患者接受了化疗。当疾病出现了持续进展后再次进行分子检测发现该患者具有ROS1基因重排,在接受不到1周的克唑替尼治疗后,该患者就出现了症状改善。该研究证实了克唑替尼可以用来瞄准ROS1基因重排。

克唑替尼获批治疗肺癌无疑是非小细胞肺癌患者靶向治疗的一项重大突破,但是尽管有效率高,治疗有效的患者通常在用药1年左右就会发生耐药。于新英格兰医学杂志发表的研究中,研究者对一位初始使用克唑替尼有效后发生耐药患者的肿瘤组织进行检测,发现了导致耐药发生的突变位点,这一位点的突变直接导致了ALK激酶结构域编码区2032位的甘氨酸转变成精氨酸。研究人员称,对克唑替尼产生耐药的患者,可能需要更新的靶向治疗药物。探明克唑替尼耐药机制及如何克服耐药仍有待进一步研究探索。