引用本文
评价者:赵明芳, 刘云鹏, 文献合成者:邓伟. HER2突变非小细胞肺癌患者的临床特征和疗效.循证医学,2014, 14(1): 48-51
Reviewers:ZHAO Ming-fang, LIU Yun-peng, Literature Co-worker:DENG Wei. The Clinical Characteristics and Efficacy of Non-Small Cell Lung Cancer Patients with HER2 Mutation. Journal of Evidence-based Medicine, 2014, 14(1): 48-51  
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HER2突变非小细胞肺癌患者的临床特征和疗效
评价者:赵明芳1, 刘云鹏1, 文献合成者:邓伟2
1. 中国医科大学附属第一医院肿瘤内科, 沈阳110001
2. 广东省人民医院肿瘤中心、广东省医学科学院、广东省肺癌研究所, 广州 510080
赵明芳,女,中国医科大学附属第一医院肿瘤内科博士,教授、主任医师,硕士研究生导师。主要从事实体肿瘤的诊断与治疗以及肿瘤的生物免疫治疗,同时掌握超声诊断及超声或CT引导下实体肿瘤的微创治疗等新技术。现任中国胸部肿瘤治疗协作组(CTONG)成员,中国临床肿瘤学会(CSCO)青年委员,国际肺癌研究协会(IASLC)会员,中国抗癌协会老年肿瘤专业委员会执行委员,辽宁省抗癌协会肺癌专业委员会常委,辽宁省抗癌协会肿瘤标志物委员会常委,辽宁省细胞生物学会常务理事等。
关键词: 非小细胞肺癌; HER2; 突变; 靶向治疗; 流行病学
中图分类号:R734.2 文献标识码:A
The Clinical Characteristics and Efficacy of Non-Small Cell Lung Cancer Patients with HER2 Mutation
Reviewers:ZHAO Ming-fang1, LIU Yun-peng1, Literature Co-worker:DENG Wei2
Reviewers’ address:Medical Oncology, The First Hospital of China Medical University, Shenyang 110001, China
Key words: non-small cell lung cancer; human epidermal growth factor 2; mutation; targeted therapy; epidemiology
1 文献来源

Mazières J, Peters S, Lepage B, et al. Lung cancer that harbors an HER2 mutation: Epidemiologic characteristics and therapeutic perspectives[J]. J Clin Oncol, 2013,31(16):1997- 2003.

2 证据水平

2b。

3 背景

•HER2在肺癌形成中的作用已经被知晓多年,但是相关的临床试验进展很缓慢,很少有数据描述HER2突变的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者的临床过程。

•单个案例报道,HER2突变相对其扩增或过表达更能预测其靶向治疗的疗效,但相关临床研究甚少。

4 目的

分析HER2突变NSCLC患者的临床特征及HER2靶向治疗的疗效。

5 研究设计

•研究条件:法国图卢兹大学医疗中心、里尔大学医疗中心、斯特拉斯堡大学医疗中心、昂热大学医疗中心、法国格勒诺布尔大学医疗中心、洛桑佛多斯大学医学研究中心、卢塞恩州医院等参与。

•研究方法:多中心回顾性临床研究。收集至2012年7月止所有进行HER2突变检测的病例,进行患者临床特征和治疗情况分析。

•研究对象:病理确诊为NSCLC的患者。

•干预措施:通过测序法检测,筛选出携带HER2突变的NSCLC患者,有足够标本的另进行免疫荧光原位杂交(FISH)检测是否有HER2扩增或过表达,并收集这部分患者的临床病理数据、治疗方案以及治疗结果。

•评价指标:主要终点指标总生存期(overall survival, OS),无疾病进展生存期(progression-free survival, PFS),疾病控制率(disease control rate, DCR)。

6 主要结果
6.1 患者HER2突变的基因特点

HER2突变发生率为1.7%(65/3 800),除了1名患者同时具有HER2 20外显子与KRAS 2号外显子突变,其他基因检测如EGFR、ALK、BRAF、PI3KCA均与其相互排斥。所有突变均表现为20号外显子775密码子处插入一段重复的氨基酸序列(主要是3个或者12个氨基酸)。

6.2 患者的临床特点

65名患者病理诊断全部为肺腺癌,具体临床特点见 表1。所有患者的中位OS为40个月,见 图1;Ⅰ~Ⅲ期和Ⅳ期患者的中位OS分别为89.6个月和22.9个月,二者差异有统计学意义,见 图2。

表1 HER2突变患者的临床及生物学特点(n=65)

图1 所有使用HER2靶向药物患者的OS

图2 Ⅰ~Ⅲ期和Ⅳ期使用HER2靶向药物患者的OS

6.3 HER2突变患者服用靶向药物的疗效

22名可评估的服用过靶向药物的患者,根据RECIST v1.1 标准,4名患者疾病进展,7名患者疾病稳定,11名患者部分缓解(总有效率50%,DCR 82%)。15名一线使用HER2靶向药物患者的中位PFS为5.1个月,见 图3。

图3 一线使用HER2靶向药物患者的PFS

7 结论

该项目是目前为止最大样本量的对HER2突变的NSCLC患者的临床特征和疗效进行分析的研究,表明HER2靶向药物对这一人群具有潜在功效,提示应重视对肺腺癌患者进行HER2基因突变的检测。

8 评论

HER2 /neu是erbB受体酪氨酸激酶家族的成员之一,是EGFR癌基因的同源序列,通过激活下游的PI3K-AKT和MEK-ERK信号通路,促进细胞增殖,是细胞生长分化的重要调节因子[ 1]。20号外显子插入突变(HER2YVMA)可引起HER2受体及其下游AKT、MEK信号通路的组成型激活[ 2]。但是HER2突变在肺癌的检出率低,约占NSCLC的2%~5%[ 3, 4, 5, 6],因此关于HER2突变NSCLC的流行病学和病理学特征数据较少,相关靶向药物研究就更少。该文是目前HER2突变NSCLC样本量最大的临床研究,对伴有HER2突变NSCLC的临床病理学特征进行了分析,同时初步评估了HER2突变NSCLC采用靶向HER2治疗的疗效。

该研究在3 800名NSCLC患者中检测出65名HER2突变,检出率为1.7%,65名患者均为HER2基因20号外显子插入突变(775密码子处重复出现YVMA为主)。除1名患者同时伴有HER2和KRAS突变外,其余患者HER2 突变都与ALK重排、EGFR、BRAF和PI3KCA突变互斥。且在西方人群,HER2 突变多发生在女性、不吸烟、肺腺癌患者中,这与我国学者和日本学者的报道是一致的[ 5, 7]。上海复旦大学陈海泉教授检测中国224例肺腺癌患者发现,HER2突变率是3.57%(8/224),主要发生在女性不吸烟肺腺癌患者,EGFR、KRAS、HER2突变三者是互斥的[ 7]。大多数HER2突变的患者伴有HER2基因拷贝数增加(copy number gains,CNG),所有HER2突变患者都伴有HER2或者EGFR的CNG,但EGFR和HER2基因扩增则互相排斥。因此,HER2突变NSCLC可能会从EGFR/HER2双靶点抑制剂或者泛HER抑制剂治疗获益。未来针对中国人群的HER2突变NSCLC的研究还有很长的路要走。

该研究分析了接受HER2靶向治疗的16例患者共计22次可评价的靶向治疗,有效率50%,DCR 82%。尽管曲妥珠单抗早期临床试验对HER2阳性NSCLC患者没有显示出生存获益[ 8],但该研究联合曲妥珠单抗治疗的DCR达到96%(n=15),阿法替尼的DCR 100%(n=4),而拉帕替尼(n=2)和玛沙替尼(n=1)的DCR均为0。值得关注的是1例一线拉帕替尼治疗失败的患者,二线曲妥珠单抗联合长春瑞滨获得部分缓解,三线阿法替尼获得疾病稳定,四线曲妥珠单抗联合卡铂仍获得疾病稳定;另外2例一线曲妥珠单抗联合长春瑞滨获得部分缓解,疾病进展后接受阿法替尼二线治疗,1例部分缓解,1例疾病稳定。尽管样本量很小,但同样是EGFR/HER2抑制剂,拉帕替尼(可逆的抑制剂)和阿法替尼(不可逆的抑制剂)的疗效差之甚远,到底是巧合还是真相?原因何在?

HER2突变是NSCLC的预后因素还是预测因素?与HER2过表达和CNG有何相关性?目前的研究结论不一[ 3, 9, 10]。我国学者束永前教授的Meta分析显示,HER2突变和基因CNG及扩增是彼此不相关的,HER2 过表达与NSCLC预后不良相关,相反HER2扩增与预后无相关性[ 10]。显然,这个回顾研究不能证实HER2突变是预后因素还是预测因素。但是基于该研究令人鼓舞的有效率和中位生存时间,可以推测HER2突变可能既是预测因素又是预后因素,但需要前瞻性的研究证实。

尽管是目前样本量最大的关于HER2突变NSCLC的临床研究,但HER2突变病例数仍然较少(n=65),接受抗HER2靶向治疗的患者更少(n=16),不能客观反应不同靶向药物的治疗效果,且遗憾的是,该研究没有对这些有效患者的HER2扩增和CNG状态进行分析,而且没有收集患者的PS评分,无法评估PS状态对靶向药物疗效的影响。

该研究的抗HER2治疗结果给我们以怎样的启示呢?首先,需要基础研究的深入。拉帕替尼和阿法替尼对EGFR/HER2双靶点抑制的机制有何不同,且需深入探讨与HER2突变肺癌发生的相关性。拉帕替尼主要应用于HER2基因扩增的乳腺癌患者,而本研究中HER2突变肺癌患者仅9%伴有HER2扩增。但另外一个Ⅱ期多中心的临床研究显示,HER2扩增的NSCLC患者似乎没能从拉帕替尼治疗获益[ 11]。美国学者最新研究显示,HER2突变导致停泊蛋白GAB1过度磷酸化,但激酶的ATP结合空间构象没有变化,这与EGFR突变肺癌发生空间构象改变不一样,HER2突变并没有明显改变ATP的Km值和对拉帕替尼的敏感性[ 12]。比利时学者De Grève 关于阿法替尼的探索性Ⅱ期研究显示,在5个不吸烟的患者中检测到HER2突变,其中3个可以评价疗效,阿法替尼的有效率为100%,即使是经过其它抗EGFR和HER2治疗失败的患者,提示阿法替尼是HER2突变NSCLC潜在的新的治疗药物选择[ 13]。另外,曲妥珠单抗在HER2突变NSCLC的靶向治疗中发挥着怎样的作用?治疗的靶点是什么?目前还不得而知。其次,在临床实践中,需要更多的HER2突变NSCLC的小样本靶向治疗研究结果或者个案报道,为基础研究提供更多的思路和方向。第三,需要更多的大样本前瞻性多中心的临床研究证实。

总之,因为HER2突变肺癌的发生率低,招募足够的患者进行临床研究困难重重,因此HER2突变肺癌的发生机制及相关靶向药物治疗的研究道路还很漫长。

The authors have declared that no competing interests exist.

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