引用本文
沈永华, 陈敏, 朱浩, 邹晓平. 甲磺酸加贝酯治疗急性胰腺炎的系统评价.循证医学,2014, 14(1): 52-56
SHEN Yong-hua, CHEN Min, ZHU Hao, ZOU Xiao-ping. Gabexate Mesilate in Treating Acute Pancreatitis: A Systematic Review. Journal of Evidence-based Medicine, 2014, 14(1): 52-56  
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甲磺酸加贝酯治疗急性胰腺炎的系统评价
沈永华, 陈敏, 朱浩, 邹晓平
南京大学医学院附属鼓楼医院消化科, 南京 210008
通讯作者:邹晓平,Tel: 025-83106666-20602; E-mail:zouxiaoping795@hotmail.com

作者简介:沈永华(1986-),男,江苏东台人,住院医师,医学硕士,主要研究方向为急慢性胰腺炎的药物和内镜治疗。

摘要

目的系统评价甲磺酸加贝酯治疗急性胰腺炎的疗效和安全性。方法计算机检索CBM(1978年至2012年9月)、CNKI(1979年至2012年9月)、万方数据库(1999年至2012年9月)和VIP数据库(1989年至2012年9月),手工检索《中华消化杂志》(1990年至2012年9月)并进行参考文献追溯。收集比较联用甲磺酸加贝酯(加贝酯组)和不联用甲磺酸加贝酯(对照组)治疗急性胰腺炎的随机对照试验,由两位研究者根据纳入和排除标准独立进行资料提取,并依据Cochrane Handbook 5.0评价纳入文献质量后,采用RevMan 4.2软件进行Meta分析。结果共纳入6个随机对照试验,合计475例患者,其中加贝酯组243例,对照组232例,纳入研究均为高偏倚风险或偏倚风险不确定。Meta分析结果显示:加贝酯组治疗急性胰腺炎的有效率与对照组相比差异无统计学意义[加权均数差1.15, 95%可信区间(0.96, 1.38)],但可以更有效地缓解腹痛[加权均数差-2.08, 95%可信区间(-2.88, -1.28)]和促进血淀粉酶恢复[加权均数差-1.81, 95%可信区间(-2.73, -0.90)]。此外,其不良反应发生率较低。结论甲磺酸加贝酯较对照组在治疗急性胰腺炎患者时能更有效地缓解腹痛和促进血淀粉酶恢复。

关键词: 急性胰腺炎; 甲磺酸加贝酯; Meta分析
中图分类号:R576 文献标识码:A
Gabexate Mesilate in Treating Acute Pancreatitis: A Systematic Review
SHEN Yong-hua, CHEN Min, ZHU Hao, ZOU Xiao-ping
Department of Gastroenterology, Drum Tower Hospital, The Affiliated Hospital of Nanjing University Medical School, Nanjing 210008,China
Abstract

Objective To assess the efficacy and safety of Gabexate Mesilate in treating acute pancreatitis.Methods Databases such as CBM (1978 to September 2012), CNKI (1979 to September 2012), WanFang Database (1999 to September 2012) and VIP database (1989 to September 2012) were searched on computer, and the relevant journals such as Chinese Journal of Digestion (1990 to September 2012) were also hand researched to investigate references. We collected randomized controlled trials (RCTs) about Gabexate (experimental group) compared with non-Gabexate (control group) in treating acute pancreatitis. The data were extracted according to the inclusion and exclusion criteria by two reviewers independently, the quality of the included studies was assessed according to the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.0, and meta-analysis was conducted by using RevMan 4.2 software.Results Among 6 RCTs involving 475 patients, 243 patients were in Gabexate group and 232 patients were in control group. The quality of the included studies was in high bias risk or uncertainty bias risk. The results of meta-analyses showed that the experimental group was more effective than the control group in easing abdominal pain (WMD= -2.08, 95%CI -2.88 to -1.28) and promoting serum amylase recovery (WMD=-1.81, 95%CI -2.73 to -0.90). There were no significant differences in effective rate (WMD=1.15, 95%CI 0.96 to 1.38). Additionally, the adverse reactions incidence in experimental group was low.Conclusion For treating patients suffering from acute pancreatitis, the Gabexate Mesilate is much more effective than the control group in easing abdominal pain and promoting serum amylase recovery.

Key words: acute pancreatitis; Gabexate Mesilate; meta-analysis

急性胰腺炎是多种病因导致胰酶在胰腺内被激活后引起胰腺组织自身消化、水肿、出血甚至坏死的炎症反应。临床上以急性上腹痛、恶心、呕吐、发热和血胰酶增高为特点。病变程度轻重不等,轻者常呈自限性,预后良好,又称为轻症急性胰腺炎。少数患者的胰腺出血坏死,常继发感染、腹膜炎和休克等多种并发症,病死率高,称为重症急性胰腺炎。甲磺酸加贝酯是一种非肽类蛋白酶的抑制剂,可抑制胰蛋白酶、激肽释放酶、纤维蛋白溶酶、凝血酶等蛋白酶的活性,从而制止这些酶所造成的病理生理变化。目前,临床上广泛应用加贝酯治疗急性胰腺炎,然而,加贝酯能否被推荐作为急性胰腺炎的常规治疗,关键在于其临床有效性和安全性。我们对加贝酯治疗急性胰腺炎的临床有效性和安全性进行系统评价,以期为加贝酯的临床应用和进一步研究提供证据。

1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

随机对照试验(randomized controlled trial,RCT),无论是否采用分配隐藏及盲法;研究文献为中文全文文献。

1.1.2 研究对象

急性胰腺炎患者,诊断标准:①具有急性胰腺炎特征性腹痛;②血清淀粉酶≥正常值3倍;③急性胰腺炎特征性的CT表现。种族、年龄、性别、病程不限。排除慢性胰腺炎患者,对甲磺酸加贝酯过敏者,妊娠、哺乳期妇女以及其他影响指标测定的疾病患者。

1.1.3 干预措施

试验组使用甲磺酸加贝酯治疗,甲磺酸加贝酯可与常规治疗(禁食、胃肠减压、抑酸药等)联用,对照组除不使用甲磺酸加贝酯外,其他干预措施与试验组一致。

1.1.4 结局指标

主要测量指标为总有效率。次要测量指标为血淀粉酶恢复时间和腹痛缓解时间。

1.2 文献检索

计算机检索CBM(1978年至2012年9月)、CNKI(1979年至2012年9月)、万方数据库(1999年至2012年9月)和VIP数据库(1989年至2012年9月)。手工检索《中华消化杂志》(1990年至2012年9月)。并追溯已找到全文的参考文献。中文检索词:急性、胰腺炎、加贝酯、随机、对照。

1.3 质量评价和数据提取

文献质量评价采用Cochrane协作网系统评价手册5.0评价纳入研究的质量。由两名研究者独立筛选文献、评价文献质量、提取数据并交叉核对,不同意见提交第三方讨论解决。两名研究者先阅读所获文献的题目和摘要,在排除明显不符合纳入标准的文献后,阅读可能符合纳入标准的文献全文,以确定是否真正符合纳入标准。使用自拟资料提取表提取资料信息。

1.4 统计分析

对收集的资料,进行定性和定量分析。采用Cochrane协作网RevMan 4.2软件进行Meta分析。先对纳入研究的临床异质性和方法学异质性进行分析,采用χ2检验和 I2统计量。当 P>0.1, I2<50%时,表明各研究之间无统计学异质性,采用固定效应模型进行Meta分析;当 P<0.1, I2>50%时,表明各研究间有统计学异质性,则采用随机效应模型进行Meta分析,并谨慎解释所得结果。二分类变量以相对危险度(relative risk,RR)表达,连续型变量用加权均数差(weighted mean difference,WMD)表达,区间估计采用95%可信区间(confidence interval,CI),假设检验则采用 u检验,用 Z和 P表示, P≤0.05为两组差异有统计学意义,区间估计和假设检验的结果在森林图中列出。

2 结果
2.1 文献检索结果

通过计算机检索和手工检索共检出相关文献69篇,通过剔除重复文献、阅读标题和摘要,排除不合格文献62篇,初步筛选出文献7篇。进一步阅读全文,排除不符合纳入标准的文献,最后纳入6 篇RCT[ 1, 2, 3, 4, 5, 6],见 图1。

图1 文献筛选流程和结果

2.2 纳入研究的基本特征

各纳入研究的基本特征见 表1。

表1 各纳入研究的特征

2.2.1 研究对象

纳入的6个RCT总共包含急性胰腺炎患者475例,其中加贝酯组243例,对照组232例,3篇文献提供了患者的年龄情况。

2.2.2 干预措施

5个研究均为加贝酯加常规治疗与常规治疗组比较,仅1个研究为加贝酯+生长抑素+常规治疗与生长抑素+常规治疗组相比较。在6个研究中,有1个是在善宁+加贝酯+常规治疗、加贝酯+常规治疗与常规治疗组3组之间进行比较,可将其中的加贝酯联合常规治疗与单独使用常规治疗的比较数据纳入本研究。

2.2.3 纳入研究的方法学质量评价

纳入研究的方法学质量评价情况见 表2。

表2 纳入研究的方法学质量评价
2.3 疗效及安全性分析

2.3.1 对总有效率的影响

3个研究比较了加贝酯组与对照组对总有效率的影响,其中加贝酯组137例,对照组129例,各研究结果间有统计学异质性( I2=71.8%, P= 0.03)。由于各研究具有临床同质性(患者的病程等基线情况在两组间基本一致),故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示加贝酯组与对照组相比不能显著提高治疗急性胰腺炎的总有效率[RR=1.15, 95%CI (0.96, 1.38), P=0.12](见 图2)。

图2 加贝酯组与对照组总有效率比较的Meta分析

2.3.2 对血淀粉酶恢复时间的影响

5个研究比较了加贝酯组与对照组对血淀粉酶恢复时间的影响,其中加贝酯组228例,对照组217例,各研究结果间有统计学异质性( I2=84.8%, P<0.000 1)。由于各研究具有临床同质性(患者的病程等基线情况在两组间基本一致),故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示加贝酯组与对照组相比可以显著缩短血淀粉酶恢复时间[WMD=-1.81, 95%CI (-2.73, -0.90), P <0.000 1](见 图3)。

图3 加贝酯组与对照组血淀粉酶恢复时间比较的Meta分析

2.3.3 对腹痛缓解时间的影响

5个研究比较了加贝酯组与对照组对腹痛缓解时间的影响,其中加贝酯组228例,对照组217例,各研究结果间有统计学异质性( I2=66.7%, P=0.02)。由于各研究具有临床同质性(患者的病程等基线情况在两组间基本一致),故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示加贝酯组与对照组相比可以显著缩短腹痛缓解时间[WMD=-2.08, 95%CI(-2.88, -1.28), P<0.000 01](见 图4)。

图4 加贝酯组与对照组腹痛缓解时间比较的Meta分析

2.3.4 不良反应

有3个研究报道了加贝酯的不良反应,发生率均较低,包括血压轻度下降,皮疹,注射局部皮肤发红、疼痛,静脉炎。

3 讨论

有研究证实[ 7],蛋白酶抑制剂可以预防急性胰腺炎,在急性胰腺炎发作后减轻胰腺损伤,并可通过多种机制减少全身并发症。而且,在中国急性胰腺炎诊治指南(草案)中提出[ 8],蛋白酶抑制剂应早期、足量应用,可选用加贝酯等制剂。但是,在美国急性胰腺炎诊治指南中,未提及是否需要应用蛋白酶抑制剂[ 9]。甚至英国急性胰腺炎诊治指南认为[ 10],尽管有报道发现蛋白酶抑制剂如加贝酯在急性胰腺炎治疗中有一定疗效,但在大规模临床研究中其疗效并不令人满意,所以认为加贝酯等蛋白酶抑制剂的疗效并不确切。因此,对于加贝酯在急性胰腺炎治疗中的作用,目前尚不能十分肯定,有必要进一步研究。

在我们纳入的6篇研究中,评价甲磺酸加贝酯疗效的指标主要包括总有效率、腹痛缓解时间、血淀粉酶恢复时间、白细胞恢复正常时间、住院天数、不良反应等,但对评价重症急性胰腺炎时的重要指标病死率未进行描述。我们选取了其中有较大意义的三项指标——总有效率、腹痛缓解时间和血淀粉酶恢复时间进行Meta分析,并且描述了不良反应的发生情况。在加贝酯治疗急性胰腺炎的研究中,加贝酯组治疗急性胰腺炎的有效率与对照组相比差异无统计学意义,但可以更有效地缓解腹痛和促进血淀粉酶恢复。此外,其不良反应发生率较低。由于仅少数试验能提供可进行Meta分析的数据,故没有进行预先设定的加贝酯对重症急性胰腺炎与轻症急性胰腺炎疗效的亚组分析。研究中纳入的文献均为偏倚风险不确定或高偏倚风险,因此由此得出的结论也需谨慎使用。临床上,重症和轻症在临床表现、病变进展和预后方面的差别都十分明显,因此评价急性胰腺炎的干预措施的疗效应分别记录其对重症和轻症急性胰腺炎的疗效,以提高临床应用和推广的价值。

本系统评价存在以下不足:①考虑到国情不同,且本研究旨在解决国内临床问题,故未纳入以其他语言发表的文献,这可能会对研究结果造成影响;②由于纳入文献的数量较少、资料不足,未对其进行轻症和重症的分层研究,为了更有效地评价加贝酯治疗急性胰腺炎的结局指标,需要加大样本并作好分层,进一步分析其疾病并发症的影响。

综上所述,甲磺酸加贝酯在治疗胰腺炎时,患者的症状和生化指标有所缓解,显示出较好的疗效。同时,目前研究也发现它是一种安全的治疗措施,表明甲磺酸加贝酯是治疗急性胰腺炎较为安全有效的药物,值得临床上运用推广。建议今后的研究应充分克服目前临床试验存在的局限性,改进设计,尤其要注意采用客观、国际认可的且利于交流的终点疗效指标,更好地评价其疗效,从而指导临床治疗。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献
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