引用本文
阳婷婷, 唐轶洋, 张兴安. 瑞芬太尼与芬太尼复合丙泊酚全凭静脉麻醉用于神经外科手术的系统评价.循证医学,2014, 14(2):109-115
YANG Ting−ting, TANG Yi−yang, ZHANG Xing−an. Remifentanil−Propofol versus Fentanyl−Propofol during Total Intravenous Anesthesia for Neurosurgery： A Systematic Review. Journal of Evidence-Based Medicine, 2014,14(2): 109-115  
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瑞芬太尼与芬太尼复合丙泊酚全凭静脉麻醉用于神经外科手术的系统评价
阳婷婷1,2, 唐轶洋2, 张兴安1,2
1. 南方医科大学,广州 510515
2. 广州军区广州总医院麻醉科, 广州 510010
通讯作者:张兴安, Tel： 020-88653387; E-mail：zhangxingan01@gmail.com

作者简介:阳婷婷（1987-）,女,江西赣州人,南方医科大学在读硕士研究生,从事临床麻醉研究。

基金:广东省科技计划资助项目（2012B031800417）;
摘要

目的 系统评价瑞芬太尼与芬太尼复合丙泊酚全凭静脉用于神经外科手术的临床麻醉效果和安全性。方法 计算机检索Cochrane图书馆（2013年第3期）、 Cochrane协作网麻醉组专业协作组数据库、MEDLINE、EMBASE、Ovid、Springer、CBM、CNKI、VIP、Wanfang数据库;手工检索图书馆馆藏期刊,收集瑞芬太尼与芬太尼复合丙泊酚用于神经外科手术全凭静脉麻醉的随机对照试验,检索时限均为从建库至2013年10月。由2位研究者按照纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料和评价质量,然后采用RevMan 5.1软件进行Meta分析。结果共纳入8个随机对照试验,合计474例患者。Meta分析结果显示：①血流动力学：与瑞芬太尼组相比,芬太尼组插管时平均动脉压上升明显[加权均数差-4.58,95%可信区间（-6.84,-2.32）,P<0.000 1],两组差异有统计学意义。两组在诱导后、上头架、切皮和拔管时平均动脉压改变差异无统计学意义,诱导后、插管、上头架、切皮和拔管时心率改变差异无统计学意义。②药物用量：两组术中丙泊酚用量[加权均数差-0.71,95%可信区间（-2.08,0.66）,P=0.31] 差异无统计学意义。③苏醒时间及拔管时间：与瑞芬太尼组相比,芬太尼组苏醒时间[加权均数差 -6.83,95%可信区间（-7.83,-5.84）,P<0.000 01]及拔管时间[加权均数差-12.26,95%可信区间（-17.04,-7.48）,P<0.000 01]延长。④不良反应：两组患者术后恶心呕吐、拔管呛咳、心动过缓和低血压发生率差异无统计学意义。结论 与芬太尼组相比,瑞芬太尼复合丙泊酚用于神经外科手术时患者术后苏醒快、苏醒质量好,术中血流动力学指标、丙泊酚用量及术后不良反应发生率无明显差异。

关键词: 瑞芬太尼; 芬太尼; 丙泊酚; 神经外科手术; 系统评价
中图分类号:R614.2+4 文献标识码:A
Remifentanil−Propofol versus Fentanyl−Propofol during Total Intravenous Anesthesia for Neurosurgery： A Systematic Review
YANG Ting-ting1,2, TANG Yi-yang2, ZHANG Xing-an1,2
1. Southern Medical University, Guangzhou 510515, China
2. Department of Anesthesiology, General Hospital of Guangzhou Military Command of PLA, Guangzhou 510010, China
Abstract

Objective To carry out a meta−analysis to evaluate the efficacy and safety of Remifentanil−Propofol versus Fentanyl−Propofol during total intravenous anesthesia for neurosurgery.Methods Databases including the Cochrane library（Issue 3,2013）, the database of the Cochrane anesthesia group, MEDLINE, PubMed, EMBASE, Ovid, Springer, CNKI, VIP database and Wanfang data were electronically searched from inception to October 2013 for the randomized controlled trials （RCT） of Remifentanil−Propofol versus Fentanyl−Propofol during total intravenous anesthesia for neurosurgery. Two reviewers independently screened literature according to the inclusion and exclusion criteria, extracted data, and assessed the quality of the included studies. Then, meta−analysis was performed using RevMan 5.1 software.Results 8 trials involving 474 patients were included. The results of meta−analysis showed that： ① Hemodynamic changes： Compared with Fentanyl−Propofol group, the MAP changes during intubation period （WMD= -4.58, 95%CI -6.84 to -2.32,P<0.000 1） were more stable in Remifentanil−Propofol group, but with no significant differences in the induction, headpins insertion, incision and extubation period. There were no significant differences between the two groups for HR in the 5 periods. ② Drug dosage： There were no significant differences in the Propofol dosage （WMD=-0.71, 95%CI -2.08 to 0.66,P=0.31） between the two groups. ③ Emergence time and Extubation time： Compared with Fentanyl−Propofol group, emergence time （WMD=-6.83, 95%CI -7.83 to -5.84,P<0.000 01） and extubation time （WMD=-12.26, 95%CI -17.04 to -7.48,P<0.000 01） were significantly shorter in Remifentanil−Propofol group.④ Side effects： There were no significant differences in side effects （such as nausea and vomiting, cough, bradycardia and hypotension between the two groups.Conclusion Remifentanil provides patients with the quicker and better postoperative awakening quality, but there were no differences in the incidence of side effects or the Propofol dosage.

Key words: Remifentanil; Fentanyl; Propofol; neurosurgery; systematic review

瑞芬太尼为超短效的阿片受体激动剂,具有镇痛效果强、长时间应用无蓄积等优点。传统的阿片受体激动剂如芬太尼对脑血流和颅内压影响小,但是由于其半衰期较长,长时间使用易导致苏醒延迟。瑞芬太尼、芬太尼复合丙泊酚全凭静脉麻醉具有起效快、诱导平稳、不增加颅内压、术后不良反应较少等优点,适用于神经外科手术麻醉。不同研究对两种阿片类药物应用于神经外科手术静脉麻醉的血流动力学变化、麻醉苏醒质量、术后不良反应发生率有不同的报道[ 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8],且没有系统的研究加以评价。为给其临床合理应用提供更可靠的证据,本研究采用系统评价方法对瑞芬太尼与芬太尼用于神经外科手术的随机对照试验（randomized controlled trial,RCT）进行评价。

1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 有关两种麻醉方式的RCT。

1.1.2 纳入标准 择期行神经外科开颅手术,实施全凭静脉麻醉机械通气的患者,年龄18~75岁,美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologists,ASA）分级Ⅰ~Ⅲ级。

1.1.3 排除标准 ①有严重心、肺、肝、肾障碍者;②术前严重颅内高压,已有脑疝者;③术前有精神异常、失语,听力、认知功能障碍、癔症者;④术前1周内曾大量服用镇静、镇痛药或药物成瘾者;⑤对手术极度恐惧,术中可能不合作者;⑥病理性肥胖,体重指数>35 kg/m2,合并有肥胖性低通气量综合征者;⑦有酗酒史并成瘾者。

1.1.4 干预措施 试验组：瑞芬太尼复合丙泊酚诱导和维持手术;对照组：芬太尼复合丙泊酚诱导和维持手术。

1.1.5 观察指标 ①血流动力学（诱导后、插管、上头架、切皮和拔管时平均动脉压（mean arterial pressure,MAP）和心率（heart rate,HR）改变;②药物用量（术中丙泊酚用量）;③苏醒时间（从手术结束停止丙泊酚输注至患者呼之能睁眼的时间）;④拔管时间（从手术结束停止丙泊酚输注至拔除气管导管的时间）;⑤术后常见不良反应发生率（恶心呕吐、拔管呛咳、心动过缓、低血压、胸壁僵硬、躁动）。

1.2 检索策略

计算机检索Cochrane图书馆（2013年第3期）、Cochrane协作网麻醉组专业协作组数据库、MEDLINE、EMBASE、Ovid、Springer、CBM、CNKI、VIP、Wanfang数据库;同时手工检索图书馆馆藏期刊,收集芬太尼与瑞芬太尼复合丙泊酚用于神经外科手术全凭静脉麻醉的RCT。同时手工检索纳入文献的参考文献。检索时限均为从建库至2013年10月。

运用逻辑符制定检索式,所有检索均采取主题词与自由词相结合的方式。英文数据库以Remifentanil AND Fentanyl AND Propofol AND （Neurosurgery OR Craniotomy）为检索式,辅助检索词为Remifentanil Hydrochloride、 Fentanyl Citrate、Diprivan,计算机检索PubMed、MEDLINE、Cochrane图书馆、EMBASE、Ovid、Springer;中文数据库以（瑞芬太尼 OR 雷米芬太尼）AND 芬太尼AND（丙泊酚OR异丙酚）AND （神经外科手术OR脑外科手术OR开颅手术）为检索式,辅助检索词为盐酸瑞芬太尼、瑞捷、雷米芬太尼、瑞米芬太尼、枸橼酸芬太尼、得普利麻、乐维静、静安。

1.3 文献筛选与质量评价

由2名研究者（阳婷婷、唐轶洋）独立筛选文献、提取资料和评价文献质量,而后交叉核对,如有分歧则通过讨论解决或由第三位研究者（张兴安）决定是否纳入。资料提取内容主要包括：①一般信息：如文题、第一作者、文献编号、原始文献出处、发表时间等;②研究特征：包括各组样本量、年龄等;③结果测量：收集每项指标的均数和标准差或标准误等。所有数据资料均要输入系统评价管理软件（RevMan 5.1）以进行文献结果的分析和报告。

采用Cochrane系统评价员手册5.1.0 RCT的偏倚评估风险评估工具评价纳入研究的方法学质量。评价内容包括：①随机方法是否正确;②是否实施分配方案隐藏;③是否采用盲法;④是否存在缺失数据所致偏倚;⑤是否存在选择性报道所致偏倚;⑥是否存在其他类型的偏倚。

1.4 统计分析方法

统计软件采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.1软件进行Meta分析。首先对纳入研究进行异质性检验,试验间异质性采用 􀱽2检验 （检验水准 P=0.1）。当各研究结果间不存在异质性时（ P>0.1）,采用固定效应模型进行Meta分析;当各研究结果间存在异质性时,分析异质性产生的原因,对可能导致异质性的因素进行亚组分析,若两个研究组之间存在统计学异质性而无临床异质性时,采用随机效应模型;若异质性源于低质量研究时则进行敏感性分析。对二分类变量采用相对危险度（relative risk,RR）,度量衡单位相同的连续性变量采用加权均数差（weighted mean difference,WMD）,不同则采用标准化均数差（standardized mean difference,SMD）,两者均以95%可信区间（confidence interval,CI）表示, P≤0.05表示差异有统计学意义。若临床对照试验提供的数据不能进行Meta分析时,只对其进行描述性的定性分析。

2 结 果
2.1 检索结果

初检获得相关文献163篇,其中英文文献55篇,中文文献108篇,通过阅读文题、摘要及全文,排除不符合纳入标准的文献,最终纳入8篇文献[ 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8],均为RCT,包括474例患者（试验组/对照组为237/237）。

2.2 纳入研究的基本特征和质量评价

纳入研究的基本特征见 表1,纳入研究的方法学质量评价见 表2。最终纳入6项国内研究,2项国外研究,共474例患者。2项研究未描述ASA分级[ 1, 4],其余6项研究均ASA分级Ⅰ~Ⅲ[ 2, 3, 5, 6, 7, 8]。所有8项研究均报道采用“随机分组”,未报告具体的随机方法;8项研究均未描述是否采用隐蔽分组和盲法。

表1 纳入研究的基本特征
表2 纳入研究的方法学质量评价
2.3 Meta分析结果

2.3.1 血流动力学

5项研究报告了两组在插管时MAP的改变[ 3, 5, 6, 7, 8],Meta分析结果显示,两组差异有统计学意义[WMD=-4.58,95%CI（-6.84,-2.32）, P<0.000 1],与瑞芬太尼组相比,芬太尼组在插管时MAP上升明显;两组在诱导后插管前[WMD=-0.60,95%CI（-5.48,4.28）, P=0.81]、上头架[WMD=3.16,95%CI（-4.02,10.33）, P=0.39]、切皮[WMD=-2.11,95%CI（-5.78,1.55）, P=0.26]和拔管[WMD= -1.88,95%CI（-30.59,26.84）, P=0.90]时MAP改变及诱导后[WMD=-1.30,95%CI（-3.63,1.02）, P=0.27]、插管[WMD=-4.42,95%CI（-9.83,0.99）, P=0.11]、上头架[WMD=-4.17, 95%CI（-13.82,5.47）, P=0.40]、切皮[WMD=-6.77,95%CI（-16.33,2.79）, P=0.17]和拔管[WMD=8.58,95%CI（-4.51,21.66）, P=0.20]时HR改变差异无统计学意义,见 表3。

表3 部分Meta 分析指标

2.3.2 药物用量

3项研究报告了两组术中丙泊酚的用量[ 1, 4, 7],Meta分析结果显示,两组差异无统计学意义[WMD=-0.71,95%CI（-2.08,0.66）, P=0.31],见 表3。2.3.3 苏醒时间及拔管时间 5项研究报告了两组术后苏醒时间[ 1, 3, 5, 6, 7],Meta分析结果显示,两组差异有统计学意义[WMD=-6.83,95%CI（-7.83,-5.84）, P<0.000 01],与芬太尼组相比,瑞芬太尼组的苏醒时间明显缩短,见 图1。

图1 两组术后苏醒时间的Meta 分析

4 项研究报告了两组术后拔管时间[ 3, 5, 7, 8],Meta分析结果显示,两组差异有统计学意义[WMD= -12.26,95%CI（-17.04,-7.48）, P<0.000 01],与芬太尼组相比,瑞芬太尼组的拔管时间明显缩短,见图2。

图2 两组术后拔管时间的Meta 分析

2.3.4 术后不良反应

5项研究[ 1, 3, 4, 5, 8]报告了术后恶心呕吐发生率[WMD=0.85,95%CI（0.39,1.86）, P=0.69],4项研究[ 1, 2, 3, 6]报告了拔管呛咳发生率[WMD=0.66,95%CI（0.23,1.88）, P=0.44],2项研究[ 3, 5]报告了术后心动过缓发生率[WMD=2.87, 95%CI（0.73,11.28）, P=0.13],2项研究[ 3, 5]报告了术后低血压发生率[WMD=2.09,95%CI（0.50,8.69）, P=0.31],Meta分析结果显示上述不良反应发生率差异无统计学意义,见 图3。

图3 两组术后不良反应的Meta分析

1项研究[ 3]报告了瑞芬太尼组发生术后胸壁僵硬2例（2/41）,芬太尼组1例（1/41）,两组间差异无统计学意义（ P=0.56）。1项研究[ 3]报告了瑞芬太尼组发生术后躁动2例（2/41）,芬太尼组1例（1/41）,两组间差异无统计学意义（ P=0.56）。

3 讨 论

理想的神经外科手术麻醉要求麻醉诱导平稳,维持镇静、镇痛充分,维持较低颅内压和脑代谢,术后能早期恢复意识状态以利于神经系统功能的评估,无呼吸抑制和残余药物作用。大多数的吸入麻醉药有不同程度脑血管扩张、增加脑血流量、升高颅内压的作用,且有文献报道,全凭静脉麻醉因具有降低颅内压作用可能更适宜在神经外科手术中应用[ 9]。丙泊酚为静脉麻醉最常用的镇静药物,诱导迅速,有效地降低脑灌注压,持续输注半衰期短,苏醒过程平稳,复合阿片类药物适合于神经外科手术的麻醉。瑞芬太尼作为新一代超短效μ受体激动剂,通过血液和组织中非特异性胆碱酯酶水解代谢;而传统的阿片类药物如芬太尼作用时间较长,易蓄积而导致苏醒延迟和术后不良反应的发生。客观评价瑞芬太尼与芬太尼复合丙泊酚用于神经外科手术的安全性和有效性,为临床合理应用提供一定参考。

3.1 纳入研究的质量评估

本系统评价纳入6项国内研究、2项国外研究,共474例患者。从以下几个方面对纳入研究进行质量评估：①随机方法：纳入的8项研究都提及随机但不清楚具体采用何种随机方法,故发生选择性偏倚的可能性为中等。②隐蔽分组：8项研究的隐蔽分组不清楚,发生选择性偏倚的可能性为中等。③盲法：8项研究均未提前告知患者阿片类药物的种类,是对患者进行设盲,应视为单盲。值得说明的是由于手术治疗的特殊性,很难做到分组隐藏和双盲,有发生实施偏倚和测量偏倚的可能性。本系统评价的观察指标MAP、HR、术后不良反应是客观数据,很少存在测量者主观因素的影响,测量偏倚为低度。④结果数据的完整性：全部的研究随机分组后各组剔除、退出及失访率均低于5%,认为存在不完整资料偏倚的可能性低。⑤选择性报告结果：8项研究均对结果报告的完整性描述不清楚,故选择性报告结果为中度偏倚。⑥其他潜在偏倚来源：大多数研究均较为详细地描述了纳入标准、排除标准,两组患者年龄、性别等基线情况,排除了基线不可比的干扰,其他偏倚来源为低度偏倚。

3.2 结果分析

本系统评价从术中血流动力学、药物用量、苏醒时间、拔管时间、术后不良反应方面进行分析。

分析血流动力学发现,芬太尼组在插管时MAP上升明显,与瑞芬太尼组相比差异有统计学意义,其余各时点两组MAP、HR差异无统计学意义。神经外科手术在麻醉诱导、气管插管、剧烈手术操作及拔管时常引起患者血流动力学的剧烈波动。而剧烈的血流动力学波动不但会引起麻醉管理困难,不利于手术操作,甚至会使已有不同程度颅内压升高和颅内血液循环改变的神经外科患者诱发颅内出血、脑疝等严重后果。由Meta分析可知,瑞芬太尼与芬太尼复合丙泊酚均可维持正常的手术麻醉要求,总体来说两组血流动力学波动差异不大。瑞芬太尼、芬太尼复合丙泊酚的麻醉血流动力学维持在满足手术要求的正常范围之内,说明提供了充分的镇痛镇静。两组术中丙泊酚用量无明显差异,说明两组镇静程度相似。

分析苏醒时间及拔管时间发现,与芬太尼组相比,瑞芬太尼组苏醒时间及拔管时间明显缩短。神经外科手术通常持续时间比较长,容易发生药物蓄积导致苏醒延迟。瑞芬太尼为超短效阿片类药物,且被组织和血浆中非特异性酯酶迅速水解,不随给药时间延长而产生蓄积的优势,可能为瑞芬太尼组患者苏醒时间、拔管时间缩短的主要原因。芬太尼消除半衰期长,主要依赖肝脏代谢,苏醒质量与手术持续时间、停药时间密切相关。瑞芬太尼半衰期短,能够缩短拔管时间及苏醒时间,这有利于术者及时对患者术后早期临床效果判断、神经功能检查[ 10]。正是瑞芬太尼消除快,术后疼痛时间早,应尽快使用镇痛药物。

分析不良反应发现,两组患者的术后恶心呕吐、拔管呛咳、心动过缓、低血压、胸壁僵硬和躁动发生率差异无统计学意义。不良反应中恶心呕吐的发生率比较常见,这与以往很多研究结果相符,发生率高的原因包括手术操作牵拉或损伤脑组织,手术部位如颅咽管瘤、脑室肿瘤和后颅窝肿瘤手术明显高于其他部位的手术,年轻患者发生率高,提倡手术结束前预防性使用止吐药[ 11, 12]。

3.3 研究的局限性

本系统评价纳入的研究未对随机方法、隐蔽分组和盲法进行详细描述,存在中度选择、实施偏倚的可能性。本系统评价所纳入文献均为中文和英文已发表文献,缺乏灰色文献,如未发表的资料等,发表偏倚不可避免。由于纳入文献数量的限制,本文未能将不同类型手术、输注方式等进行亚组分析,可能会影响本系统评价的论证强度。

3.4 系统评价结果的意义和对未来研究的启示

综上所述,通过对8篇文献、474例患者采用Cochrane系统评价方法进行分析,发现瑞芬太尼复合丙泊酚运用于神经外科手术麻醉具有优势,与芬太尼相比,瑞芬太尼复合丙泊酚用于神经外科手术时患者术后苏醒快、苏醒质量好,血流动力学指标、丙泊酚用量及术后不良反应发生率无明显差异。瑞芬太尼在神经外科手术是否具有上述优势,仍需未来进行高质量的大样本随机对照试验来进一步明确。

The authors have declared that no competing interests exist.

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