Federico M, Luminari S, Iannitto E, et al. ABVD compared with BEACOPP compared with CEC for the initial treatment of patients with advanced Hodgkin's lymphoma： Results from the HD2000 Gruppo Italiano per lo Studio dei Linfomi Trial [J]. J Clin Oncol, 2009,27（5）：805-811.

1a。

包含阿霉素、博来霉素、长春花碱、达卡巴嗪在内的ABVD方案是目前治疗霍奇金淋巴瘤的标准方案。

为了进一步提高霍奇金淋巴瘤的治疗效果,1990年德国霍奇金协作小组制定了由博来霉素、依托泊苷、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、甲基苄肼及泼尼松组成的BEACOPP方案,并根据不同情况增加剂量,同时联合放疗治疗霍奇金淋巴瘤,HD9临床试验对比了COPP/ABVD与标准剂量或增强剂量BEACOPP方案的疗效,发现增强剂量BEACOPP方案在总生存率（overall survival,OS）及无失败生存率（failure−free survival,FFS）上均有优势。

BEACOPP方案毒性较强,如何制定出使患者获益最大的方案成为研究人员的研究重点。

本研究拟对比HD2000临床试验中运用ABVD方案、BEACOPP方案及包含环磷酰胺、洛莫司汀、美法仑、泼尼松、表柔比星、长春地辛、甲基苄肼、长春花碱、博来霉素的COPPEBVCAD[CEC]方案联合限制剂量放疗的患者生存率及并发症的差异。

•研究条件：HD2000临床试验,33个中心参与。

•研究起止时间：2000年4月至2007年6月。

•研究方法：多中心、前瞻性、随机对照临床试验。

•研究对象：初治患者,≥16岁,经典型霍奇金淋巴瘤,临床分期ⅡB期~Ⅳ期,PS评分0~3 分。

•干预措施：研究共纳入307名患者,随机分为3组,分别接受6个周期的ABVD方案,4个周期增强剂量联合2个周期标准剂量BEACOPP方案或6个周期的CEC方案。化疗结束后,巨块型或反应慢、无反应病灶将接受放疗,推荐剂量为30~36 Gy,并对持续存在病灶另加6 Gy。

•评价指标：FFS,无进展生存率（progression−free survival,PFS）,OS,无复发生存率 （relapse−free survival, RFS）,完全缓解率（complete remission,CR）,反应率,毒性。

•数据分析：将所有入组的患者以意向性治疗（intention to treat, ITT）进行数据分析, 􀱽²检验、Fisher’s检验、 t检验及 K−W检验被用于比较变量。生存曲线运用Kaplan−Meier方法绘制,曲线之间的比较用log−rank检验方法。

共入组307名患者,1名自动退出,1名被诊断为非霍奇金淋巴瘤退出,10名因资料不全未纳入分析。最终ABVD组99例、BEACOPP组98例,CEC 组98例纳入研究。

化疗及放疗结束后,三组CR均相似,详见 表1。

表1

表1

表1 化疗及放疗结束后三组的CR

表1 化疗及放疗结束后三组的CR

中位随访时间为41个月（范围4~91个月）,共有73例治疗失败,包括9例早期治疗失败,33例不完全反应,30例复发,以及1例CR期间死亡。59名患进展性疾病,24名本病进展,30名复发,5名死亡。ABVD组12名进展,BEACOPP组2名进展,CEC组10名进展。ABVD组14名复发,BEACOPP组8名复发,CEC组8名复发。ABVD组8名死亡,BEACOPP组8名死亡,CEC组7名死亡。

BEACOPP 组及CEC组3~4级粒缺发生率更高（54%及48%）,ABVD组为34%（ P=0.016）。BEACOPP组发生感染率（14%）较ABVD组（2%）及CEC组（4%）更高（ P=0.003）。3~4级贫血BEACOPP组（16%）及CEC组（15%）较ABVD组（5%）更高（ P=0.038）。三组间非血液学毒性基本相似,仅有CEC组（6%）3~4级神经毒性较ABVD组（0%）及BEACOPP组（1%）更为常见（ P=0.013）。BEACOPP组患者因病毒感染（n=1）、念球株菌病（n=1）及肝功异常（n=1）停止化疗,CEC组患者因反复肺部感染（n=1）、深静脉血栓（n=1）及严重的持续性中性粒细胞缺乏（n=1）停止化疗。

多重变量分析显示,BEACOPP组在FFS上的优势不因国际预后评分（international prognostic score, IPS）调整而变化。PFS分析经IPS调整风险比为0.46（95%CI 0.24~0.88）,疾病进展风险较ABVD组下降了54%。BEACOPP及CEC较ABVD的优势在IPS较高（3~7分）时更为明显。

BEACOPP方案较ABVD方案PFS更佳,尤其是在高IPS人群中更为明显。但考虑到BEACOPP方案的毒性更大,基于PET/CT评价的治疗方案可能使得患者获益更大,仅在那些对ABVD方案早期反应不佳的患者中运用BEACOPP方案可避免低复发风险患者遭受不必要的血液学毒性。

霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma, HL）是累及淋巴结和淋巴系统的恶性肿瘤,在北美和西欧高发,亚洲较少见。HL发病率约占所有淋巴瘤的18%,近年来其发病率较稳定。经典型霍奇金淋巴瘤（classical Hodgkin lymphoma, CHL）是HL中最常见的类型,约占所有HL患者的95%。过去的几十年里,HL的治疗取得了明显进步,超过80%的HL患者可获得治愈。治疗方法的选择主要取决于HL患者的分期及有无不良预后因素。IPS主要用于预测晚期HL患者的预后^{[ 1]}。

晚期HL通常指Ⅲ/Ⅳ期患者,有些研究已将部分预后不良的Ⅰ/Ⅱ期患者归入晚期HL,主要指伴有巨大肿块或B症状的患者。晚期HL患者治疗上应以化疗为主,现ABVD方案仍是一线治疗的标准化疗方案^{[ 2]}, CR可达70%以上,5年FFS为60%~70%,约1/3的患者会治疗失败。为了进一步延长患者生存和减少复发,ABVD方案一直受到更大强度化疗方案的挑战。

先前的一项意大利随机对照研究对比了ABVD方案、Stanford Ⅴ方案以及MEC方案治疗晚期HL的疗效,结果显示ABVD方案和MEC方案在CR和FFS上均优于Stanford Ⅴ方案^{[ 3]}。最近E2496研究也提出ABVD方案与StandfordⅤ方案的疗效和毒性无差别,ABVD方案仍是北美晚期HL的标准化疗方案^{[ 4]}。德国霍奇金淋巴瘤研究组设计出BEACOPP方案和强化的BEACOPP方案,并进行了一系列的研究。HD9研究发现强化的BEACOPP方案在FFS、OS和疾病进展方面要优于BEACOPP基础方案和COPP/ABVD方案,特别是IPS≥4分的患者,但强化的BEACOPP方案具有严重的血液学毒性,限制了其在临床的广泛应用^{[ 5, 6]}。欧洲癌症研究和治疗组织开展的一项Ⅲ期随机临床研究也比较了晚期HL患者接受ABVD方案与BEACOPP方案治疗的疗效,结果显示两组无事件生存（event−free survival, EFS）没有显著差异,ABVD组有更多患者出现疾病进展和复发,但BEACOPP方案并不能给高危患者带来OS的获益^{[ 7]}。Viviani等^{[ 8]}研究发现若挽救治疗时患者有条件接受大剂量化疗,一线治疗采用BEACOPP方案对HL的肿瘤控制率优于ABVD方案,其长期生存并无明显差别,且毒性比ABVD方案更明显。

本文献是来自意大利 HD2000试验唯一的一项对比BEACOPP方案的多中心随机对照试验。共入组307例确诊为CHL的晚期患者,103例予ABVD方案6周期,102例予4周期强化的BEACOPP方案和2周期BEACOPP基础方案,另外102例予6周期CEC方案,通过前瞻性研究对比三组的疗效和毒性。最终结果显示BEACOPP方案组患者的5年PFS优于ABVD方案组,且对于IPS≥3分的患者差异有统计学意义,但5年FFS并未显示出优势。三组患者在CR、OS和FFS方面均无显著差异。这一结论与EORTC同类研究的结果类似,即BEACOPP方案并未改善晚期HL患者的OS,可能是由于挽救治疗的疗效^{[ 7]}。本研究的另一结论为BEACOPP方案组3~4级血液学毒性和重度感染的发生率明显高于ABVD方案组,但其毒性低于HD9研究的报道^{[ 6]}。该研究设计合理,其重要意义在于提出改良的BEACOPP方案（4周期强化BEACOPP方案联合2周期BEACOPP基础方案）并未从本质上影响传统BEACOPP方案的疗效,CR和FFS均与既往研究相似^{[ 5]},且在一定程度上降低了化疗毒性。除此之外,GHSG HD12研究的结果也支持该结论^{[ 9]}。

本研究的不足之处在于：首先,相比HD9研究,总病例数较少;在研究设计上该研究有一组患者接受CEC方案（MEC方案中的氮芥被环磷酰胺替代）治疗,其疗效介于ABVD方案与BEACOPP方案之间,但由于病例数有限结果未显示出差异,若该研究仅比较两组化疗方案可能会使有限的病例更为集中而其结果可能具有更好的参考价值。其次,该研究较GHSG HD12等研究减少了强化的BEACOPP方案化疗周期数,虽然可能降低了一些治疗相关的毒性,但可能这也是高危晚期HL患者的疗效相较于ABVD方案未显示出优势的原因之一。第三,约1/3患者伴有巨大肿块,而这些患者化疗后均接受巩固放疗,可能会影响最终的临床疗效。最后,近来一些研究显示治疗中期PET/CT的疗效评价对指导HL的临床转归和治疗方案选择具有重要的指导意义,其对HL患者的个体化治疗也至关重要,而该研究仅常规使用传统CT进行评价。分别或联合PET/CT和IPS将成为今后晚期HL患者临床研究的分层因素,以寻求晚期HL患者的个体化治疗。

随着本研究及其一系列类似研究结果的呈现,BEACOPP 方案对比以ABVD方案为代表的其他化疗方案的研究时代已进入谢幕阶段,而HL的靶向治疗也随之登上历史舞台。小规模的临床试验发现利妥昔单抗联合ABVD方案作为一线化疗方案可改善CHL患者的EFS^{[ 10]}。Brentuximab Vedotin（SGN−35）联合ABVD方案或AVD方案的Ⅲ期多中心临床试验正在进行中。2013年底美国血液病学会会议提出了Targeted BEACOPP方案,联合SGN−35的BRECAPP方案对比BRECADD方案的临床试验也正在进行,提示HL的治疗已由探索化疗方案孰优孰劣的时代进入探索靶向治疗与化学治疗如何优化组合的时代。

综上所述,晚期HL是一个治愈率较高的疾病,已有相对成熟的治疗模式,目前HL关注的主要问题是远期毒副反应,因此临床医生需权衡疗效与毒性的关系,除根据患者的分期、预后因素和中期PET/CT结果来选择适合的化疗方案外,还应综合考虑患者的生活质量、经济承受力、生育问题以及远期复发风险等因素。