Engert A, Diehl V, Franklin J, et al. Escalated−dose BEACOPP in the treatment of patients with advanced−stage Hodgkin’s lymphoma： 10 years of follow−up of the GHSG HD9 study [J]. J Clin Oncol, 2009, 27（27）： 4548-4554.

1a。

•以ABVD（Doxorubicin、Bleomycin、Vinblastine、Dacarbazine交替）为基础的方案对晚期霍奇金淋巴瘤患者的5年肿瘤控制率为61%~66%,5年总生存率（overall survival,OS）为73%~83%。30%~40%的患者往往一线治疗失败,需挽救性化疗以及造血干细胞移植。

•来自于德国霍奇金研究组的HD9试验提示,增强BEACOPP方案组的5年无治疗失败生存率（freedom from treatment failure, FFTF）和5年OS分别高于基础BEACOPP组和COPP/ABVD组,但其毒性高于后两组。

•增强BEACOPP方案的长期疗效及安全性尚存在争议。

探讨增强BEACOPP方案对晚期霍奇金淋巴瘤的长期疗效及安全性。

•研究条件：基于德国霍奇金研究组HD9试验,德国、瑞士、澳大利亚以及捷克共和国的370家医院参与,随访10年。

•研究起止时间：1993年2月至2003年3月。

•研究方法：多中心随机对照研究。

•研究对象：初治晚期霍奇金淋巴瘤患者。

入组标准：①病理确诊的初治霍奇金淋巴瘤患者。②分期为ⅡB期或者含大包块（>胸腔最大直径的三分之一）的ⅢA期,或者结外病灶,或者多发脾脏浸润（弥漫性浸润或>5个局部病灶）;ⅢA期红细胞沉降率升高（无B症状患者>50 mm/h,有症状患者>30 mm/h）或者≥3个淋巴结区受累;ⅢB期或者Ⅳ期患者。③KPS评分>70%。④年龄16~65岁。⑤HIV检测阴性。⑥无合并其他疾病。⑦签署知情同意书。

•干预措施：研究设计流程见 图1。

图1

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	图1 研究设计流程图

•评价指标：主要终点指标为FFTF。次要终点指标包括OS和毒性反应。

中位随访时间111个月（3~167个月;A组122个月,B组111个月,C组107个月）。各组随访10年时的生存和二次肿瘤发生情况见 表1和 表2。

表1

表1

表1 各组的10年FFTF和OS的比较

表1 各组的10年FFTF和OS的比较

表2

表2

表2 各组的10年二次肿瘤发生率

表2 各组的10年二次肿瘤发生率

增强剂量BEACOPP方案的FFTF和OS明显优于ABVD为主方案。

对于晚期霍奇金淋巴瘤患者,增强BEACOPP方案仍具有较好的远期肿瘤控制率及总生存期。

对于进展期霍奇金淋巴瘤（ⅡB期~Ⅳ期）, ABVD为主方案或BEACOPP（增强或基础剂量）哪一个更好,目前没有定论。德国霍奇金淋巴瘤研究组的HD9研究,比较了COPP/ABVD交替方案、基础剂量BEACOPP方案、增强剂量BEACOPP方案的FFTF和OS。试验于1993-1998入组1 282例患者,经过10年随访,FFTF的结果：COPP/ABVD交替组64%,基础剂量BEACOPP组70%,增强剂量BEACOPP 组82%, P<0.000 1; OS的结果： COPP/ABVD交替组75%,基础剂量BEACOPP组80%,增强剂量BEACOPP组86%, P=0.005 3。无论FFTF或OS,增强剂量BEACOPP方案明显优于ABVD为主方案。第二肿瘤的发生率三组之间无差别。这是一项前瞻性、大样本、随机对照研究,经过长时间的随访,结果甚为可信。那么增强剂量的BEACOPP是否能成为进展期霍奇金淋巴瘤的标准治疗方案?2003年HD9试验早年的试验结果显示,增强剂量BEACOPP方案的3~4度粒细胞缺乏达98%,3~4度血小板减少70%,认为增强剂量BEACOPP方案的耐受性差,虽然相比COPP/ABVD交替组提高了11%的OS,仍难以成为临床标准治疗方案^{[ 1]}。

当我们仔细阅读这篇文献的结果部分,进一步分层分析三种不同方案的结局时发现,患者的国际预后评分（international prognostic score, IPS）影响患者的生存。IPS低积分（0~1分）及高积分（4~7分）患者,三种不同方案的总生存无差异,即对低危和高危的患者,低剂量COPP/ABVD交替组因血液毒性低,更适合这类病人。而IPS 2~3分患者,增强剂量的BEACOPP方案与COPP/ABVD交替组更具生存优势。根据年龄分组,发现60~65岁患者,三种不同方案的FFTF和OS得到一致结果,在此年龄段低剂量COPP/ABVD交替组因血液毒性低,更适合这类病人。

通过年龄及IPS分层分析发现,并不是所有进展期霍奇金淋巴瘤患者都适用增强剂量的BEACOPP方案。但是要知道此项研究始于1993年,这篇文献发表于2009年,总结了10年长期随访结果。这是一个非常“旧”的临床研究。在这20年里,进展期霍奇金淋巴瘤临床预后的指标发生了哪些变化?其中最重要的是化疗中期PET/CT的阳性/阴性结果对于生存的预示作用。2007年JCO的一篇文章提示,化疗中期PET/CT 的阳性/阴性疗效预测明显优于IPS^{[ 2]}。这项研究共入组260例进展期霍奇金淋巴瘤患者,行ABVD方案化疗,化疗2个疗程后采用PET/CT评价疗效;无论IPS低积分（0~2分）或高积分（3~7分）,只要PET/CT阴性,其长期无进展生存率均超过90%,PET/CT阳性患者的长期无进展生存率只有 10%。因此化疗中期PET/CT评价已成为比IPS更加重要的预后因素。

那么通过化疗中期PET/CT 阳性/阴性作为分层指标,区分患者的预后,PET/CT 阳性病例给予增强剂量的BEACOPP方案,PET/CT 阴性病例给予ABVD方案即可。目前已有小样本量的回顾性研究报道。2011年Br J Haematol报道154例进展期霍奇金淋巴瘤,ABVD化疗2个疗程后复查PET/CT,阳性者转为增强剂量的BEACOPP方案,阴性者继续应用ABVD方案。2年无进展生存率：2 疗程后PET/CT阳性者65%,阴性者95%,明显好于历史对照^{[ 3]}。2010年Ann Oncol报道45例进展期霍奇金淋巴瘤（IPS≥3分）,2个疗程增强剂量的BEACOPP方案后PET/CT评价,阳性结果者继续原方案,阴性结果者改为ABVD方案化疗。4年无进展生存率：2个疗程后PET/CT阳性者53%,阴性者87%^{[ 4]}。从上述研究发现,根据化疗中期PET/CT评价结果指导化疗方案的改变,可以提高疗效、减轻化疗副作用,使化疗方案更加量体裁衣,既避免化疗不足,又可避免化疗强度过大。但仍需要大规模临床试验验证,著名的德国霍奇金淋巴瘤研究组正在进行的HD18试验正是进行这方面研究,几年后也许会有确切的答案。

总之,从目前的证据来看,进展期霍奇金淋巴瘤的标准化疗方案更倾向于增强剂量的BEACOPP方案。但随着更多临床研究结果问世,化疗中期PET/CT结果也许可以确定,患者适用于增强剂量的BEACOPP方案或COPP/ABVD交替ABVD方案。