Engert A, Haverkamp H, Kobe C, et al. Reduced−intensity chemotherapy and PET−guided radiotherapy in patients with advanced stage Hodgkin’s lymphoma （HD15 trial）： A randomised, open−label, phase 3 non−inferiority trial[J]. Lancet, 2012,379（9828）：1791-1799.

1b。

采用ABVD方案治疗晚期霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma,HL）患者,5年无进展生存率（progression−free survival, PFS）仅为65%~70%, 8疗程增强BEACOPP方案能显著提高疗效,但毒性大。降低化疗强度为6疗程增强BEACOPP方案或8疗程基础BEACOPP方案 （14天1疗程）治疗晚期HL,是否能有相同的疗效,目前尚不清楚。

PET/CT对残留病灶的评价价值有待确认。

评价6疗程增强BEACOPP方案或8疗程基础BEACOPP方案治疗晚期HL的临床疗效。确定PET/CT对化疗后残留病灶的评估价值。

•研究条件：患者来自欧洲多个国家。

•研究时间：2003年1月28日至2008年4月18日。

•研究方法：多中心、Ⅲ期、随机、开放、非劣效性对照临床试验。

•研究对象：组织学确诊为HL患者,Ann−Arbor分期为ⅡB期有纵隔或结外大病灶、Ⅲ期和Ⅳ期患者。

•干预措施：入组患者随机分成3组并给予全身化疗。8疗程增强BEACOPP方案组患者705例,6疗程增强BEACOPP方案组患者711例,8疗程基础BEACOPP方案（14天1疗程）组患者710例。

化疗后肿块≥2.5 cm、PET/CT阳性者予局部侵犯野30 Gy放疗;PET阴性者观察,12个月后复查PET。

•评价指标：5年无治疗失败生存率（freedom from treatment failure,FFTF）,5年总生存率（overall survival,OS）。

5年FFTF分别为：8疗程增强BEACOPP方案组为84.4%、6疗程增强BEACOPP方案组为89.3%,而8疗程基础BEACOPP方案组为85.4%。

5年OS分别为：8疗程增强BEACOPP方案组为91.9%、6疗程增强BEACOPP方案组为95.3%,8疗程基础BEACOPP方案组为94.5%。

6疗程增强BEACOPP方案比8疗程基础BEACOPP方案生存率高的主要原因是化疗相关死亡率、第二肿瘤发生率低。

PET阴性预测准确率是94.1%（95%可信区间92.1%~96.1%）。

与8疗程比较,6疗程增强BEACOPP方案化疗FFTF高而毒性低,是治疗晚期霍奇金淋巴瘤更好的选择,化疗后行PET能够指导是否加用放疗。

作为对于放射线高度敏感的恶性肿瘤,放疗在HL的治疗中占有重要的地位,特别是对于局限期患者而言。虽然化疗是治疗进展期HL的主要手段,但以往的二项前瞻性随机研究结果显示,即便是化疗后获得完全缓解的患者,巩固放疗有可能改善预后,特别是对于治疗前含有大包块的患者^{[ 1, 2]}。但与Ann Arbor分期定义的大包块标准不同,著名的德国霍奇金淋巴瘤研究组采用最长径大于5 cm作为大包块的标准,直接导致在其HD9的研究中BEACOPP 组71%的患者接受了巩固放疗,令人不禁担心过度放疗的危害^{[ 3]}。果然,在随后的HD12研究中,基于同样大包块的标准,巩固放疗并不能改善这部分患者的预后^{[ 4]}。同样, EORTC 20884的研究结果也不支持巩固放疗的做法^{[ 5]}。该研究针对接受6~8个周期MOPP−ABV方案化疗后获得完全缓解的患者,随机接受巩固放疗或观察的后续处理,结果显示无论是不良事件生存还是总生存,二组的差异均没有统计学意义。但该研究并没有公布针对大包块患者的亚组分析的数据,另外放疗出人意料地有效挽救了化疗后仅获得部分缓解患者的不良预后,使得作者在讨论中甚至对于基于CT疗效评价的准确性产生了怀疑。总而言之,以往的研究表明,在化疗有效性不断改进的背景下放疗的地位在下降,但巩固放疗的个体化选择仍然是一个有待解决的问题。

本文评述的这篇文章来自于HD15的研究,主要比较了BEACOPP方案不同疗程和剂量密度之间的差别,结果显示6个周期增强剂量的BEACOPP方案是最佳选择^{[ 6]}。同时,该研究在后续巩固放疗的选择参照方面首次采用了基于PET的疗效评价标准,方案规定只有残留肿瘤最长径超过2.5 cm并且PET阳性的患者才需要接受放疗,使得仅有11%的患者符合这一标准。经过至少12个月的随访,未接受放疗组中仅有11%的患者疾病进展或复发,PET的阴性预测值高达94.1%。而对于PET阳性患者而言,即便接受了放疗,4年无进展生存期却显著低于PET阴性患者（86.2% vs. 96.2%, P=0.022）。应该说,该研究结果为进展期HL化疗后是否需要巩固放疗的问题提供了有说服力的参照标准,即完全缓解后的放疗是不必要的。虽然,这一证据并不是基于随机对照研究取得的,但要在如此低的治疗失败概率情况下去追求巩固放疗的获益,无疑需要超大的随机研究样本量或者说是不可行的。与此同时,该研究结果的另一个提示在于化疗后PET阳性患者的预后还有上升空间,似乎除了放疗以外还应该探索其他的治疗策略如自体移植的巩固、新靶向药物等。总而言之,HD15研究不但优化了化疗方案,更重要的在于确立了基于PET的评价标准,为后续的个体化处理提供了强有力的依据。