Dunleavy K, Pittaluga S, Maeda LS, et al. Dose−adjusted EPOCH−Rituximab therapy in primary mediastinal B−cell lymphoma [J]. N Engl J Med, 2013,368（15）：1408-1416.

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原发纵隔大B 细胞淋巴瘤（primary mediastinal B−cell lymphoma, PMBL）是弥漫大 B 细胞淋巴瘤（diffuse large−B−cell lymphoma, DLBCL）的一种亚型,与结节硬化型霍奇金淋巴瘤密切相关。目前尚无标准治疗方法,利妥昔单抗联合现有化疗方案的疗效不佳,多数需要联合纵隔放疗巩固治疗,但是纵隔放疗可引起较严重的远期副作用。因此,进一步探讨疗效更好的免疫化疗方案、避免纵隔放疗具有重要意义。

探讨剂量调整的EPOCH−R（dose−adjusted EPOCH−Rituximab, DA−EPOCH−R）方案治疗PMBL是否能够提高治愈率并可以避免放疗。

•研究条件：美国国立癌症研究所（National Cancer Institute,NCI）。

•研究起止时间：1999年11月至2012年8月。

•研究方法：单组前瞻性Ⅱ期研究。

•研究对象：入组标准为确诊的PMBL初治Ⅰ期患者,纵隔病灶直径≥5 cm。排除标准为人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus,HIV）阳性,WHO体力状况评分为3~4分,妊娠,重要脏器功能损害。

•治疗方案：51 例初治 PMBL患者,给予 DA−EPOCH−R治疗 6~8 周期,同时预防性给予粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor,G−CSF）支持治疗。 治疗结束后患者接受¹⁸FDG−PET−CT 扫描,PET−CT阳性者 6 周后重复扫描。所有患者均不接受放疗。

DA−EPOCH−R方案：

利妥昔单抗 375 mg/m² d1

依托泊苷 50 mg/m² d1~d4持续输注

长春新碱 0.4 mg/m² d1~d4持续输注

阿霉素 10 mg/m² d1~d4持续输注

泼尼松 60 mg/m² bid d1~d5 小壶注入

环磷酰胺 750 mg/m² d5 小壶注入

G−CSF 5 μg/kg d6直至中性粒细胞超过5×10⁹/L

每3周重复。

剂量调整方案：

如果中性粒细胞最低点≥0.5×10⁹/L,下一周期剂量增加20%;

如果中性粒细胞最低点<0.5×10⁹/L, 下一周期剂量不变;

如果血小板最低点<25.0×10⁹/L,下一周期剂量减少20%。

剂量水平上调限于依托泊苷、阿霉素和环磷酰胺三种药物。剂量水平下调仅限于环磷酰胺。

•评价指标：研究终点指标为完全缓解率（complete remission,CR）,无事件生存率（event−free survival, EFS） 和副反应。

入组患者的中位年龄30岁（19~52岁）,肿块中位直径11 cm,59%为女性。

中位随访 63个月（3~156个月）,51例患者的 EFS 为 93%,总生存率为 97%。51 例患者治疗结束时均接受CT评价,其中36例患者有肿瘤残留。对有残留病灶的36例患者行PET−CT扫描,其中18例患者的标化摄取值标准化摄取值（standard uptake value,SUV）高于纵隔血池值,但仅有3例患者最终出现肿瘤进展。18 例 PET−CT 阴性的患者均未复发。

51例患者共接受294个周期化疗。其中90%的患者接受了6周期化疗,10%的患者接受了8周期化疗。超过50%的患者接受了4级剂量的化疗,73%接受超过1级剂量的化疗。50%在化疗期间出现Ⅳ度中性粒细胞缺乏。13%在化疗期间出现Ⅳ度粒细胞缺乏伴发热。6%在化疗期间出现Ⅳ度血小板减少。对42例患者评价了心脏射血分数,治疗后10年患者的射血分数均在正常范围。

DA−EPOCH−R方案疗效佳,并可使PMBL患者不必接受放疗巩固治疗。

PMBL仅占非霍奇金淋巴瘤的2%~4%,好发于30~40岁的青年,女性多见。PMBL的首发病灶位于前纵隔,大肿块多见,常伴有胸腔积液和心包积液,或伴有上腔静脉综合征。PMBL以胸腔局限病灶为主,80%的病例临床分期为Ⅰ~Ⅱ期。PMBL表达B细胞系抗原,免疫表型表达 CD19、CD20、CD22、CD23、IRF4/MUM−1、BCL6 和BCL2。也部分表达 CD30,但染色强度较霍奇金淋巴瘤弱。CD15几乎不表达。基因表达谱分析PMBL与DLBCL有显著差异,而与结节硬化型霍奇金淋巴瘤相似,可能具有相同的关键信号转导通路,即 JAK−STAT通路和 NF−κB 通路。

PMBL发生率低、作为一种独立非霍奇金淋巴瘤亚型的时间较短,当前PMBL的治疗依据主要基于回顾性研究结果和DLBCL的临床研究数据,或是DLBCL 前瞻性研究中针对 PMBL 的亚组分析。

在利妥昔单抗问世之前,采用第三代强烈化疗方案,如 MACOP−B 方案、CHOP类剂量增强方案,或在一线治疗后采用大剂量化疗联合自体外周血造血干细胞移植治疗。多数临床研究显示了生存优势,总生存率约80% ,优于CHOP方案,但PMBL患者中纵隔大肿块者比例高达60%,全身化疗后局部病灶常有存留,局部放疗仍是综合治疗的一部分。

利妥昔单抗问世后,RCHOP 可获得与强烈化疗相似或更优越的长期生存率,安全性更好。在PMBL治疗中联合利妥昔单抗显著改善了缓解率和生存率。MinT试验共入组824例患者,PMBL 患者为87例。其中43 例接受 CHOP 样化疗、44例接受 RCHOP 类治疗,大肿块患者化疗后接受放疗。87 例 PMBL 患者中,RCHOP组和CHOP组的完全缓解/不确定完全缓解（CR/cRu）率分别为52.3%和32.6%、3年EFS分别为78%和52%,RCHOP组均优于CHOP组（ P=0.012）。两组患者3年总生存率分别为89%和78%（ P=0.158）。表明利妥昔单抗显著改善了PMBL 患者的CR和 3 年 EFS。其他中心的回顾性分析数据也表明联合利妥昔单抗较单用传统化疗可改善 PMBL 患者的疗效和生存。尽管如此,放疗仍作为治疗的重要部分。

进一步增强利妥昔单抗为基础的免疫化疗的强度是否可以提高疗效并避免放疗? 由NCI设计并发起的DA−EPOCH−R 方案治疗 PMBL 的单臂Ⅱ期临床试验,入组 51 例初治 PMBL患者,给予 DA−EPOCH−R治疗 6~8 周期,同时预防性给予G−CSF支持。治疗结束后患者接受¹⁸FDG−PET−CT扫描,PET−CT阳性者 6 周后重复扫描。所有患者均不接受放疗。中位随访63个月,全部患者的EFS为93%,总生存率为97%。结果表明,DA−EPOCH−R 治疗PMBL可以获得良好的生存效果,并避免了纵隔放疗所带来的远期不良反应。

值得关注的是,该研究中应用PET−CT对于化疗后的患者进行监测,以纵隔血池SUV为界值,36 例行 PET−CT扫描的患者中18 例的SUV高于纵隔血池值,但仅有 3 例患者出现肿瘤进展;18 例PET−CT 阴性患者均未复发。该研究提示,PET−CT 对 PMBL的敏感性为100%,特异性为54%,阳性预测值为17%,阴性预测值为100%。研究表明,PET−CT 对于治疗后纵隔残留病灶的阳性预测值低,治疗后可能存在炎症细胞浸润是导致FDG 摄取增高的重要原因。但通过PET−CT的监测极大程度地降低了患者残留病灶活检的比例。

目前,RCHOP是各肿瘤中心最多选择的PMBL治疗方案,局部大肿块放疗通常是治疗计划的一部分。该研究显示DA−EPOCH−R方案具有良好疗效,且避免了纵隔放疗。但是该研究是一项非随机对照的单中心临床试验,结果存在一定的局限性,尚需要开展多中心、前瞻性、随机对照临床试验,以进一步明确该方案的疗效,并探索更好的治疗方案,包括进一步明确放疗的价值以及PET−CT监测指导下的后续治疗。

该研究还讨论了DA−EPOCH−R可能通过更好地作用于拓扑异构酶Ⅱ、下调BCL6的表达而获得良好疗效。因此在今后的治疗中,靶向PMBL中活化通路JAK−STAT和NF−kB 的研究可能会取得更好的疗效。