引用本文
谢彦昕, 朱一, 吴建茹, 王蓓. 中国人群HLA−B基因多态性与HIV关联性的Meta分析.循证医学,2014, 14(2):87-93
XIE Yan−xin, ZHU Yi, WU Jian−ru, WANG Bei. Association of HLA−B Gene Polymorphism and HIV Infection and Progression in China： A Meta−Analysis. Journal of Evidence-Based Medicine, 2014,14(2): 87-93  
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中国人群HLA−B基因多态性与HIV关联性的Meta分析
谢彦昕, 朱一, 吴建茹, 王蓓
东南大学公共卫生学院环境医学工程教育部重点实验室, 南京 210009
通讯作者:王蓓, Tel：025-83272569; E-mail：wangbeilxb@seu.edu.cn

作者简介：谢彦昕（1989-）,女,江西丰城人,在读硕士研究生,主要研究方向为传染病流行病学。

基金:国家自然科学基金资助项目（30872156）;
摘要

目的系统评价中国人群HLA−B基 因多态性与HIV易感性及疾病进程的关系。方法全面检索查找已发表的相关病例对照研究及横断面研究,并追溯其参考文献,按纳入和排除标准进行文献筛选、资料提取及质量评价,使用RevMan 4.2及SAS 9.1.3软件进行统计分析。结果共纳入11篇文献。6篇为HLA−B基因与HIV疾病进程相关性研究,Meta分析结果显示,HLA−B∗27、HLA−B∗51和HLA−B∗58为HIV/AIDS病程进展的保护性基因,合并比值比分别为0.49、0.61和0.65。HLA−B∗35为HIV/AIDS病程进展的危险基因,合并比值比为1.87。5篇为HLA−B基因与HIV易感性的关联性研究,Meta分析结果显示,HLA−B∗37和HLA−B∗46为HIV感染的易感性基因,合并比值比分别为1.62和1.19。HLA−B∗39为HIV感染保护性基因,合并比值比为0.67。结论HLA−B∗27、HLA−B∗51和HLA−B∗58可能延缓而HLA−B∗35可能加速中国人群HIV感染后的疾病进程;HLA−B∗39可能降低而HLA−B∗37和HLA−B∗46可能增高中国人群对HIV感染的易感性。

关键词: HIV易感性; HIV疾病进程; HLA−B等位基因; Meta分析
中图分类号:R512.91 文献标识码:A
Association of HLA−B Gene Polymorphism and HIV Infection and Progression in China： A Meta−Analysis
XIE Yan-xin, ZHU Yi, WU Jian-ru, WANG Bei
Key Laboratory of Environmental Medicine Engineering, Ministry of Education, School of Public Health, Southeast University, Nanjing 210009, China
Abstract

Objective To evaluate the association between gene of HLA−B and HIV infection and disease progression in Chinese population.Methods Electronic searches were conducted roundly to find the case−control studies and cross−sectional studies on the association between HLA−B gene polymorphism and HIV infection or disease course. References of relevant studies were also retrieved. The references was screened with the inclusion and exclusion criteria, and then data were extracted and methodological quality of the studies was judged. Statistical analysis was carried out with RevMan 4.2 and SAS 9.1.3.Results 11 studies were included lastly. 6 studies were about the association between gene of HLA−B and disease progression in Chinese HIV infected population, meta−analysis results revealed that the pooled OR of HLA−B∗27, HLA−B∗51, and HLA−B∗58 were 0.49, 0.61 and 0.65 respectively, and they acted as the protective genes in the HIV/AIDS progression. HLA−B∗35（pooled OR=1.87） was the risk gene in the HIV/AIDS progression. 5 studies were about the association between gene of HLA−B and HIV infection in Chinese population, meta−analysis results revealed that the pooled OR of HLA−B∗37 and HLA−B∗46 were 1.62 and 1.19, and they acted as the susceptible genes in HIV infection. HLA−B∗39（pooled OR=0.67） was the protective gene in HIV infection.Conclusions HLA−B∗27, HLA−B∗51 and HLA−B∗58 may act as the protective genes in HIV infected disease progression, and HLA−B∗35 may act as the susceptible gene in HIV infected disease progression; HLA−B39 may act as the protective gene in HIV infection. HLA−B∗37 and HLA−B∗46 may act as the susceptible genes in HIV infection.

Key words: HIV susceptibility; HIV disease progression; HLA−B allele; meta−analysis

人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus,HIV）是获得性免疫缺陷综合征（acquired immune deficiency syndrome,AIDS）的病原体,目前HIV/AIDS已呈现出全球流行蔓延趋势,不同个体之间HIV易感性及AIDS疾病进程差异明显。AIDS是多基因病,涉及遗传因素极复杂[ 1]。人类白细胞抗原（human leukocyte antigen,HLA）基因是目前研究证实与HIV感染易感性及AIDS病程进展有着密切联系的最复杂的遗传系统[ 1, 2, 3]。HLA−Ⅰ类基因中又以HLA−B最具多态性,其多态性的差异决定不同个体的不同免疫应答,现已成为影响HIV/AIDS遗传因素的研究热点[ 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16]。影响HIV/AIDS易感性或疾病进程的HLA−B基因可分为两类：一类为使高危人群HIV易感性增高或AIDS疾病进程加快的易感基因,另一类为保护性基因,两类基因共同组合发挥作用。现有多篇关于HLA−B位点多等位基因在HIV易感性及AIDS病程进展中所起作用的研究,尚无统一结论[ 17, 18, 19, 20],有的研究结果甚至互相矛盾。因HLA基因的高度多态性,不同遗传背景人群HLA−B基因多态性差异明显[ 1, 2, 3]。通过对中国人群相关研究进行全面检索,采用Meta分析方法探讨不同HLA−B位点等位基因与HIV易感性及AIDS疾病进程的相关性,为中国HIV/AIDS人群HLA−B基因多态性及相关研究提供基础数据。

1 材料与方法
1.1 资料来源

以“HIV OR 人类免疫缺陷病毒 OR AIDS OR 艾滋病人”AND “HLA OR 人类白细胞抗原”为关键词检索万方数据库、中国期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献光盘数据库（CBMdisc）、中文科技期刊数据库（维普VIP）,以“HIV OR Human Immunodeficiency Virus OR AIDS OR Acquired Immune Deficiency Syndrome” AND “HLA OR human leukocyte antigen” AND “Chinese OR China”为关键词检索MEDLINE、PubMed、Web of Science、SDOS（Science Direct Onsite）、Cochrane外文数据库,同时追溯所获文献的参考文献。Google Scholar、读秀网、原文传递系统补充全文。对发表文章中未包括的有关资料,与文献主要作者联系索取。文种限中、英文。检索时限均为从建库至2013 年4月。

以PubMed检索为例,列出检索策略：

#1 Search （Chinese[Title/Abstract]） OR China [Title/Abstract]

#2 Search （HLA[Title/Abstract]） OR human leukocyte antigen

#3 Search （（（HIV[Title/Abstract]） OR Human Immunodeficiency Virus[Title/Abstract]） OR AIDS） OR Acquired Immune Deficiency Syndrome

"#1 AND #2 AND #3"

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①原始资料为已公开发表的初次研究文献;②原始文献内容为涉及人群HLA基因和HIV感染及AIDS病程的队列研究、病例−对照研究、横断面研究;③研究对象为中国人群,以HIV/AIDS（典型进展者）为病例组,以健康对照（长期不进展者）为对照组;④有足够的数据计算比值比（odds ratio, OR）和95%可信区间 （confidence intervals, CI）。

1.2.2 排除标准 ①重复发表文献（选取病例样本数最大或信息最详细者）;②统计方法不恰当、样本资料交代不清或不全。

1.3 文献筛选评估与信息提取

由2位评价者分别独立按照纳入排除标准进行文献的筛选、信息提取、质量评价,存在意见分歧的文献采用讨论或征询第三方意见的方式进行取舍。文献提取信息为：第一作者姓名、文献发表年限、地区、研究类型、病例和对照来源、病例组和对照组的例数、各组HLA−B等位基因携带个体数、研究中可能存在的偏倚。同时以Newcastle−Ottawa Scale（NOS）标准[ 21],从病例−对照的选择、可比性、暴露信息三个方面进行文献质量评分（0~4分为一级质量研究,5~9分为二级质量研究）。

1.4 统计分析

使用Cochrane协作网提供的RevMan 4.2软件进行资料的统计分析。效应量以OR及其95%CI表示。进行各研究间的异质性检验（检验水准为α=0.05）,当各纳入研究结果存在异质性时,首先分析异质性的可能原因,并进行亚组或分层处理,对于无法解释和处理的异质性,则采用随机效应模型（random effects model, REM）计算合并量,反之采用固定效应模型（fixed effects model, FEM）计算。

HLA−B等位基因对HIV/AIDS疾病进程影响的Meta分析以不同病例/对照类型作为亚组进行分析。

以各研究OR值为横坐标,OR值对数的标准误为纵坐标绘制漏斗图（funnel plot）,根据漏斗图的对称性直观判断发表偏倚是否存在,使用SAS 9.1.3 版软件,以各研究OR值的对数为自变量,OR值标准误的倒数（精确度）为应变量,采用Egger法对漏斗图的对称性进行假设检验,以确定是否存在发表偏倚[ 22]。

2 结 果
2.1 文献检索结果

初检出1 923篇文献,经查看摘要剔重后获得85篇文献,经查看全文,70篇无法提取所需信息,5篇向作者索取补充数据资料未果,均予排除。查阅参考文献获取1篇文献,最终纳入11篇文献[ 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16],均为病例对照研究。文献筛选过程及结果见 图1。

图1 文献筛选流程及结果

纳入文献基本情况见 表1。在Newcastle−Ottawa标准中,研究质量通过8个项目的得分来评判。本次纳入研究的8篇文献均符合研究所需,但所有纳入文献均未对研究偏倚进行探讨。

表1 纳入研究的特征与质量
2.2 Meta分析结果

2.2.1 HLA−B等位基因与HIV/AIDS疾病进程关联性

表2列出了中国HIV/AIDS人群中不同HLA−B等位基因与疾病进程的关联性Meta分析结果,具有统计学意义（ P<0.05）的疾病进程保护基因为HLA−B∗27、HLA−B∗51和HLA−B∗58。其合并OR值及95%CI分别为0.49（0.26~0.92）、 0.61（0.44~0.85）、0.65（0.43~0.98）。具有统计学意义（ P<0.05）的疾病进程危险基因为HLA−B∗35,其合并OR值及95%CI为1.87（1.24~2.82）。其他各HLA−B基因与HIV/AIDS疾病进程关联性分析的合并效应量均无统计学意义（ P>0.05）。

图2 为HLA−B∗35基因与HIV/AIDS病程关联性的Meta分析森林图。

表2 HLA−B基因多态性与HIV/AIDS疾病进程关联性研究的Meta分析

HLA−B∗39、HLA−B∗15等位基因与HIV疾病进程关联性研究结果同质性不佳,将各研究结果按不同病例/对照人群进行亚组分析,同质性仍不佳,采用随机效应模型进行OR值合并。

2.2.2 HLA−B等位基因与HIV易感性关联性

中国人群中HLA−B基因多态性与HIV易感性关联研究数量较少,将对HIV感染具统计学意义的HLA−B等位基因的Meta分析结果列于 表3,其中HLA−B∗39为中国人群HIV感染的保护性基因（ P<0.05）,其合并OR值及95%CI为0.67（0.47~0.95）;HLA−B∗37和HLA−B∗46则为中国人群HIV感染的易感基因（ P<0.05）,其合并OR值及95%CI分别为1.62（1.04~2.52）和1.19（1.02~1.39）。

表3 HLA−B基因多态性与HIV易感性关联研究的Meta分析
2.3 敏感性分析结果

剔除NOS得分为4分的一级质量评估研究,显示合并OR值无太大改变,如可延缓HIV/AIDS疾病进程的HLA−B∗51基因,剔除前后合并OR值两次结果分别是0.61（0.44~0.85）和0.62（0.44~0.86）,HLA−B∗27剔除前后的合并OR值分别是0.49（0.26~0.92）和0.47（0.25~0.89）;可加速HIV/AIDS疾病进程的HLA−B∗35剔除前后合并OR值分别是1.87（1.24~2.82）和1.89（1.25~2.86）。

但携带HLA−B∗58基因的合并OR值两次结果分别为0.65（0.43~0.98）和0.66（0.44~1.00）,出现了与HIV易感性由存在关联性到无关联性的改变。其他HLA−B位点等位基因合并OR值结果无明显改变。

2.4 发表偏倚评估

观察纳入Meta分析的各HLA−B等位基因与HIV关联性研究漏斗图发现,各等位基因漏斗图对称性较好,提示相关研究发表偏倚较小（以HLA−B∗35为例,见 图3）。采用Egger法分别对各等位基因相关研究对称性进行检验,发现 P值均 >0.05,尚不能认为所获取文献存在发表偏倚。其中与HIV/AIDS病程相关的HLA−B∗27、HLA−B∗35、HLA−B∗51、HLA−B∗58 Egger法评估发表偏倚的 P值分别为0.453、0.139、0.327、0.573,与HIV易感性相关的HLA−B∗37、HLA−B∗39、HLA−B∗46 Egger法评估发表偏倚 P值分别为0.601、0.964、0.497,以α=0.05为检验水准,可认为所纳入文献无明显的发表偏倚存在。

图3 HLA−B∗35基因与病程进展关联性分析的漏斗图

3 讨 论

现有研究显示,特异性细胞毒T淋巴细胞反应（cytotoxic T lymphocyte, CTL）对HIV−1的复制起着关键作用,而HLA是影响CTL特异性的关键因素,其中HLA−Ⅰ递呈HIV−1表位至CD8+T细胞,显示出高特异性CTL,是机体对抗HIV病毒的主要免疫机制[ 23, 24]。不同个体表现出HIV易感性、感染后疾病进程的差异均与HLA−Ⅰ类基因多态性关系密切[ 25],其中又以HLA−B位点最具多态性[ 26]。国外研究发现HLA−Ⅰ类基因中HLA−B等位基因对HIV病程影响极大[ 27, 28, 29],但因不同种族遗传背景差异明显,如HLA−B∗67基因在白种人和美裔黑人中比较少见,基因频率几乎为0,但在东方人群中基因频率相对较高,中国一般人群中其基因频率为0.57%[ 30, 31, 32],故开展本次中国人群HLA−B基因多态性与HIV关联性研究的Meta分析。

分析结果表明,HLA−B∗27、HLA−B∗51和HLA−B∗58基因可延缓中国人群HIV感染后疾病病程,而HLA−B∗35则能加速HIV感染后疾病进程。敏感性分析发现,剔除质量评估一级的研究后,HLA−B∗58与HIV病程关联性由具有保护作用变为无关联作用,提示HLA−B∗58是HIV感染后疾病进展的保护性基因这一结论尚不能确定,HLA−B∗27、HLA−B∗35、HLA−B∗51与HIV疾病进程的相关性结论相对较明确。

国外对高加索人、非裔美洲人及非洲黑人研究发现HLA−B等位基因中的B∗08、B∗18、B∗22、B∗29、B∗35、B∗39、B∗51与加速疾病进程相关联;而B∗14、B∗27、B∗44、B∗55、B∗57则与延缓疾病进程相关联[ 33, 34]。本次对中国人群的Meta分析结果提示,B∗35加速疾病进程及B∗27延缓疾病进程作用的结果与国外研究一致,而B∗51对疾病进程具有延缓作用的结果,与国外相关研究结果相反,同时本次研究提示B∗39可降低中国人群对HIV感染的易感性。结果表明,不同地域人群中HLA−B等位基因与HIV关联性的研究结果存在差异,这些差异可能与检测水平及遗传背景差异有关。

本次Meta分析过程中文献检索尽量保证全面,文献纳入严格遵循纳入和排除标准且优先纳入学位论文,由Egger评估法可见纳入文献无明显发表偏倚存在,各研究中HLA−B位点各等位基因的检测均采用分子生物学实验方法,极大程度地控制了本次Meta分析的抽样偏倚、选择偏倚和研究内偏倚[ 35]。但仍存在原始文献获取失败所造成的抽样偏倚,各实验室之间的检测水平、检测时间、检测仪器不一致等造成的研究内偏倚,研究者在论文撰写中未对研究中所存偏倚进行探讨等信息偏倚,此外,HLA−B等位基因与病程关联性分析所纳入的病例/对照人群划分标准不甚一致,纳入研究数目较少,即使研究结果存在异质性也可能无法检验出,这些均使此次Meta分析结果存在一定局限性[ 36]。

综上,本Meta分析显示,HLA−B∗27、HLA−B∗51和HLA−B∗58基因可能延缓中国人群HIV 感染后疾病进程,HLA−B∗35可能起加速病程的作用。而HLA−B∗39则可能降低中国人群对HIV感染的易感性,HLA−B∗37和HLA−B∗46可能增高中国人群对HIV感染的易感性。由于本次纳入文献均为病例对照研究、文献数量有限,存有一定局限性,需要开展更多设计严格、大样本量、多地区多中心的病例对照或前瞻性研究予以验证,并充分考虑基因-环境和基因-基因间的交互作用以获取更为明确的结论。

The authors have declared that no competing interests exist.

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