为了进一步推动中国肺癌研究的发展,中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会和中国抗癌协会肺癌专业委员会于2014年3月6-7日在广州举行了第十一届中国肺癌高峰论坛。此次会议的主题是“明智选择：常见的肺癌治疗决策”,来自全国各地从事肺癌和相关学科研究的500多位专家和学术带头人参加了此次会议。

肺癌的基础研究和临床诊疗已悄然进入一个崭新的时代,在肺癌临床实践中,我们大力提倡个体化治疗和规范化治疗,但是在临床实践中,有些问题我们可以明确地回答,而有些问题争议较大,亟待澄清认识。本次论坛汇集国内肺癌及相关学科的专家和学术带头人,多学科地讨论目前临床实践中常见的3个肺癌治疗决策问题,同时还讨论了临床实践中应用新技术新方法涉及的问题,与会的不同学科的专家们从各自专业的角度发表了看法、倾听相关学科的意见,展开了深入的探讨。会议期间本刊编辑部记者专题采访了几位专家。

记者：周教授,近年来细胞免疫治疗已应用于肿瘤的临床治疗,请您先给我们介绍一下肿瘤免疫治疗的发展历史和研究现状。

周彩存教授（同济大学附属上海市肺科医院）：我们知道肿瘤细胞的抗原是确切存在的并且是有免疫反应的。正常组织和肿瘤组织的生长方式不同,肿瘤组织不仅会无受限制地生长而且会发生转移,正常组织和肿瘤组织的很多差别可通过蛋白质（抗原物质）表现出来。肿瘤抗原是肿瘤细胞在发生、发展中新出现或过表达的物质,肿瘤抗原是确切存在的。

动物（老鼠）模型的实验证据告诉我们,动物是存在免疫现象的。免疫障碍组老鼠患肿瘤的几率高;给予免疫治疗后可以诱导肿瘤的特异性免疫反应,缩小肿瘤体积甚至可使肿瘤自然消退;免疫缺陷组肿瘤发生率高;肿瘤组织中免疫浸润细胞多的预后好;在肿瘤组织中可以分离到肿瘤特异性T淋巴细胞;应用免疫效应细胞可以杀伤肿瘤细胞。从动物模型中我们看到了免疫现象存在的证据,同样我们在人体也看到了免疫现象。如免疫缺陷者肿瘤发生率高、肿瘤组织中免疫浸润细胞多者预后好。

关于肿瘤免疫治疗的发展历史,早在上世纪60年代我们已经了解到动物模型中免疫系统的功能;1985年我们知道了LAK细胞（淋巴因子激活杀伤细胞）有抗肿瘤样功能;上世纪80-90年代,很多专家致力于肿瘤免疫治疗的研究,早期应用了IL-2（白介素2）、LAK细胞;紧接着将CTL细胞（细胞毒性T淋巴细胞）、DC细胞（树突状细胞）应用于动物和人体,观察到了抗肿瘤疗效,以后逐步发展出细胞因子、特异性T细胞等免疫治疗手段。

免疫分T细胞介导的免疫和B细胞介导的免疫二种。T细胞介导的免疫在肿瘤的发生发展中起着关键性作用。CD4 T细胞主要通过细胞因子控制其它免疫细胞,起调控作用;CD8 T 细胞可以直接杀伤肿瘤细胞;NK细胞（自然杀伤细胞）为非特异性肿瘤杀伤细胞;嗜酸性粒细胞可通过脱颗粒杀伤肿瘤细胞。B细胞介导的免疫主要由B细胞分泌抗体,通过促进 NK 细胞介导肿瘤融解和激活补体反应发挥作用。

细胞免疫治疗主要指的是应用细胞介导的T细胞、NK细胞、DC细胞进行的治疗。

细胞免疫治疗进一步分为主动免疫治疗、被动免疫治疗/过继免疫治疗、联合免疫治疗三类。主动免疫治疗主要是DC细胞针对特定肿瘤进行的治疗,肿瘤抗原与DC细胞结合后,通过抗原递呈和激活T细胞启动免疫应答而发挥作用。我们已知的被动免疫治疗/过继免疫治疗有 LAK细胞、TIL细胞 （肿瘤浸润淋巴细胞）、CIK细胞（细胞因子诱导杀伤细胞）等。联合免疫治疗是将主动免疫治疗和被动免疫治疗结合起来进行的治疗方法,如DC-CIK、DC-NK/LAK,理论上说,联合免疫治疗的疗效应该好一些。

细胞免疫治疗中涉及的细胞很多,这些细胞不仅是细胞免疫治疗的承载体,也是我们选择细胞免疫治疗手段的关键。LAK细胞是在患者外周血中加入IL-2、单核细胞经4~6 天体外培养诱导出的一种非特异性肿瘤杀伤细胞,然后将诱导出的LAK细胞回输到患者体内,LAK细胞可杀伤多种对CTL、NK不敏感的肿瘤细胞,在体外有广谱的抗自体及异基因肿瘤的活性。TIL是肿瘤内浸润的淋巴细胞,通常由活化的T细胞、NK细胞、B细胞等组成,在体外经IL-2刺激扩增后可大量增殖,其杀伤肿瘤细胞的活性比LAK细胞强50~100倍。CIK细胞是将单核细胞在体外与多种细胞因子共同培养后获得的一群免疫活性细胞, 繁殖速度快、杀瘤活性高、杀瘤谱广、对多重耐药肿瘤细胞同样敏感,结合了DC细胞识别抗原激活获得性免疫系统和CIK细胞高效杀伤肿瘤细胞的优点,具有更强的肿瘤杀伤活性 。γδT细胞杀伤肿瘤细胞不需要肿瘤特异性抗原的刺激,在体内和体外均有较好的抗肿瘤效应。主动免疫治疗主要由DC细胞发挥作用。DC细胞是体内最有效的专职抗原递呈细胞,DC细胞识别抗原后通过MHCⅠ/Ⅱ途径将外源性抗原递呈给CD3+CD4-及CD3+CD8-T细胞,诱导机体产生抗原特异性T淋巴细胞,识别和杀伤肿瘤细胞。同时激发免疫记忆保护,当宿主再次受到肿瘤细胞攻击时发挥保护作用。

DC细胞在国内外均有很多探讨,已开展了DC细胞治疗恶性黑色素瘤、前列腺癌、恶性淋巴瘤、白血病及其他实体瘤的临床研究。Michael等将经照射的自身肿瘤细胞刺激的DC细胞经皮下输注对Ⅳ期恶性黑色素瘤患者进行的Ⅰ/Ⅱ期临床试验中,疗效显著。DC细胞治疗肾癌和黑色素瘤的Ⅲ期临床研究正在进行中,我们期待更大样本量的Ⅲ期临床研究的数据。

2005年Dendroen公司完成了前列腺癌DC治疗性疫苗（前列腺磷酸酯酶与GM-CSF的融合蛋白致敏的DC,Provenge）的Ⅰ期~Ⅲ期临床研究,获得了明显的疗效,经FDA批准后于2010年上市。Provenge治疗前列腺癌的Ⅲ期研究中,抗雄激素治疗耐受的前列腺癌患者接受 Provenge治疗后,与安慰剂组比较,2年生存率有明显差异。Provenge是到目前为止FDA批准的唯一可用于人体临床实体瘤治疗的DC治疗性疫苗。国内也有学者开展有关DC细胞疫苗的临床研究,第二军医大学免疫学研究所曹雪涛院士带领的团队分别于2003年和2004年获得sFDA临床研究的批文,2003年开展Ⅰ期临床,2004年开展了抗原致敏的人DC细胞治疗转移性大肠癌的Ⅱ期临床研究,我们期待着他们的研究数据。

记者：细胞免疫治疗在肺癌中的应用情况是怎样的呢?

周彩存教授：目前各种肺癌临床实践指南均未包含细胞免疫治疗。关于肺癌细胞免疫治疗的研究报道主要来自日本和中国的小样本量数据。

日本的Kimura设计的Ⅲ期临床研究采用LAK+ IL-2治疗（化放疗+LAK+IL-2 vs. 化放疗）非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）,1995年报道105例患者的数据显示,7年生存率有明显提高（ P<0.05）,1997年报道174例患者的数据显示,9年生存率提高了1倍（52.0% vs. 24.2%, P<0.05）。Ebina 2008年报道的49例Ⅰ期临床研究的数据也告诉我们,LAK治疗组5例患者完全缓解（10%）,28例患者疾病稳定（>50%）。但是Yano 1999年的小样本前瞻性研究显示LAK+ IL-2治疗Ⅰ期肺癌患者的总生存率和无病生存率均未获益（ P>0.05）。

1996年Ratto报道了TIL治疗（联合化放疗对比化放疗）NSCLC的Ⅲ期临床研究,113例Ⅱ期~ⅢB期NSCLC患者的2年生存率明显改善（35.7% vs. 21.1%, P<0.05 ）。但这项研究的亚组数据显示,早期患者的疗效不显著,Ⅱ期患者的疗效没有差异,ⅢB期患者比ⅢA期患者的疗效更好。而在我们的常识中,早期患者的疗效应该好,而这个研究的结果是晚期患者的疗效更好。

尽管以上3项CIK联合化疗与化疗比较的临床研究数据中我们看到了总生存和无进展生存的改善,但这些研究都是小样本（<60例）研究。

DC-CIK联合治疗肺癌的几项研究显示,DC-CIK治疗组患者的2年生存率和无进展生存率虽有明显提高,但同样病例数都很小（28~122例）。

DC-NK/LAK治疗NSCLC的临床研究也获得了2年生存率（88%）和5年生存率（52.9%）的大幅提高,无进展生存期5.5 个月,总生存期15个月。但这些研究的样本量更小,分别只有28例和16例。

去年世界肺癌大会上日本学者首次报道了DC细胞辅助治疗可切除NSCLC的大型Ⅲ期研究,入选ⅠB期~Ⅳ期、PS 0/1的患者（治疗组51例,对照组52例）,结果显示治疗组患者获得了总生存期和无进展生存期的明显获益,但我们要注意,入组的患者为可手术的术后患者。尽管这项研究取得了DC细胞辅助治疗获益的阳性结果,但有诸多问题有待回答：①该研究中,T细胞表型是什么?CD4还是CD8。②抗原是不是肿瘤特异性的?③该研究中采用的DC细胞是来自于患者自身还是来源于同种异体?④这些细胞在体内存在多长时间?是否需要每8周输注?⑤患者是否产生了记忆 T细胞?⑥如何生产出足够数量的T细胞来进行输注?⑦是否获取了更多的淋巴结?⑧当储存T细胞时,如何判断细胞仍然存活?⑨冰融时,T细胞活性是否受到影响?

细胞免疫治疗和放化疗联合是一个很好的治疗思路。放化疗可以杀死肿瘤细胞并释放肿瘤抗原,清除患者体内的免疫抑制细胞;细胞免疫治疗除了能直接杀死肿瘤细胞外,还具有免疫调节功能,让患者在放化疗治疗前后均保持较好的免疫状态,改善患者的生活质量,延长生存期;细胞免疫治疗与化放疗联合使用,有协同作用,使患者获益更大。因此从理论上看细胞免疫治疗和放化疗的联合是方便可行的策略。日本的一项回顾性研究分析了547例患者资料,γδT细胞免疫联合化疗组患者的获益（总生存期和无进展生存期）非常有限。免疫治疗组的疗效和最佳支持治疗组相当、不及化疗组。亚组分析发现,女性腺癌患者能从免疫治疗联合化疗中显著获益,其原理我们尚不清楚。

有关细胞免疫治疗在肺癌中的应用数据很多,但从以上的研究数据不难看出：多数研究样本量小（几十例）,单组研究多,样本量大的多为回顾性分析;统计学检验假设不明确;结果互相矛盾。我们认为这些小样本、互相矛盾的研究结果给我们提供的是低级别的证据。

记者：目前,细胞免疫治疗用于肺癌治疗还存在哪些问题?您有何建议?

周彩存教授：细胞免疫治疗用于肺癌治疗存在的最大问题是缺乏随机对照研究的高级别证据、潜在危害不清楚、费用昂贵。另外最佳获益人群和使用时机不明确;缺乏肯定的分子标志物评价免疫治疗的临床疗效;肿瘤的生物学特性和免疫机制复杂。尽管免疫治疗可能是我们今后的一个研究热点,但至今NCCN、ASCO和ESMO的指南中均未推荐对各期NSCLC患者使用细胞免疫治疗,因此不建议对各期NSCLC患者常规使用细胞免疫治疗。

今后细胞免疫治疗的研究方向应该在以下几方面：针对不同患者进行个体化免疫治疗;开展大型前瞻性随机临床研究探索细胞免疫治疗在肿瘤治疗中的作用;为细胞免疫治疗制定新的疗效评估标准;如何与现有的放化疗方法联合使患者获益最大。

记者：陆教授,近年来肿瘤血清标志物的检测在临床上普遍应用,请您给我们介绍一下什么是肿瘤标志物?肿瘤标志物有何作用?

陆舜教授（上海交通大学附属上海市胸科医院）：最早的比较经典的肿瘤标志物的定义是1978年由Herberman在美国国立癌症研究所召开的人类肿瘤免疫诊断会议上提出的。肿瘤标志物是指特征性存在于恶性肿瘤细胞,或由恶性肿瘤细胞异常而产生,或由宿主对肿瘤的刺激反应而产生,能反映肿瘤发生、发展,监测肿瘤对治疗反应的一类物质,存在于肿瘤患者的组织、体液和排泄物中,能够用免疫学、生物学及化学的方法检测。

肿瘤标志物的发展历史可分为四个阶段：第一阶段是1846-1928年,大量文献报道了本周蛋白在多发性骨髓瘤的情况;第二阶段是1929-1962年,由于免疫化学的进步,发现一些激素、酶、同工酶和蛋白在肿瘤发生时异常,如异位激素、促性腺激素、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶等;第三阶段是1963-1975年,一些胚胎蛋白性标志物得到广泛应用,如AFP（肝癌）、CEA（肠癌）;第四阶段是1976年至今,由于单克隆抗体技术的建立,大量的肿瘤标志物涌现出来,如PSA（前列腺癌）、 CA15-3、CA125、CA19-9等。

免疫学家提出,理想的肿瘤标志物应具备以下特点：①特异性高,对肿瘤与非肿瘤鉴别的准确性可达100%。②敏感性高,能在极早期发现肿瘤,不漏诊。③在体液中的浓度应与瘤体大小、临床分期密切相关,并可据此判断预后。④半衰期短,可根据其水平的升降监测治疗效果及肿瘤是否复发或转移。⑤存在于体液特别是血液中易于检测。

实际上,在包括肺癌在内的肿瘤领域,我们还必须探讨肿瘤标志物的确切作用。

根据肿瘤标志物的经典定义,肿瘤标志物可以从基因水平、分子水平、细胞学水平、组织学水平和血清学水平进行检测,其中血清学水平的检测我们用得比较多。血清学的肿瘤标志物可分为五大类： 胚胎性蛋白（AFP、 CEA）,糖蛋白抗原（CA50、CA125、CA15-3、CA19-9、CA549、CA72-4、CA242、SCC、NMP22）,蛋白质抗原（CYFRA21-1、2-microglobulin、Ferritin、PSA、f-PSA）,酶类（NSE、PACP）,激素类（HCG、人胎盘催乳素、生长激素、甲状旁腺激素）。

美国临床生化学会推荐肺癌的血清标志物包括癌胚抗原（carcinoembryonic antigen,CEA）、细胞角蛋白19片段（cytokeratin-19 fragments, CYFRA 21-1）、鳞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen, SCCA）、神经源特异性烯醇化酶（neuron specific enolase, NSE）、前胃泌素释放多肽（progastrin-releasing peptide, ProGRP）。这几种标志物我们在临床上也比较常用,其中CEA我们用得最多。

记者：CEA有何特点?CEA能否用于肺癌的筛查和早期发现?

陆舜教授：CEA是一个胚胎相关的抗原,妊娠早期（2个月）存在于胎儿消化系统（肠道、胰腺和肝脏）中,胎儿出生后其浓度明显下降。在一些成年人的肿瘤组织,包括胚胎性肿瘤、结肠、胃、肺、乳腺等癌组织中可出现表达,并分泌于体液中。CEA主要经肝脏代谢,生物半衰期为2~14天。多数研究中CEA阳性判断值为>5 ng/mL。

实际工作中我们看到的是,一些良性病变和个人习惯也能引起CEA升高,包括吸烟、溃疡性结肠炎、胰腺炎、结肠息肉、肝脏疾病（尤其是胆管阻塞和胆汁淤积）、肺气肿和哮喘都可以引起CEA升高,但良性疾病导致的CEA升高的幅度不大,通常<10 ng/mL。CEA在早期肺癌患者中通常不升高,在中晚期患者中升高明显。因此CEA不能用于肺癌的筛查和早期发现。

记者：CEA能否用于肺癌的诊断和鉴别诊断?能否用于肺癌的预后判断和分期?

陆舜教授：有文献报道,肺癌患者的血清CEA升高率为30%~70%,在腺癌患者中升高尤其明显。在各种病理类型中均有报道,小细胞肺癌患者CEA升高率为20%~60%。患者的期别越晚,浓度越高。CEA单独升高对肺癌的诊断无意义,联合CYFRA21-1和SCCA可提高对NSCLC诊断的敏感性。因此认为CEA不能用于肺癌的诊断和鉴别诊断。

有文献支持CEA是肺癌的一个预后指标。2013年日本学者Kozu进行了手术前后CEA水平与肿瘤直径大小、脏层胸膜是否受侵犯、肿瘤分化程度的相关性分析,263名Ⅰ期NSCLC患者的数据分析认为：术前CEA升高多见于肿瘤直径较大（ P=0.002）、脏层胸膜受侵犯（ P=0.037）和中低分化 （ P<0.001） 的患者。Kozu在2004年也曾做过CEA水平与NSCLC患者预后的相关分析,纳入了1 000例Ⅰ期NSCLC患者。数据显示,术前CEA升高多见于病理TNM分期较高的患者;手术切除的NSCLC患者术前CEA升高提示预后不良,CEA浓度>5 ng/mL患者的5年生存率为53.8%,而CEA浓度<5 ng/mL患者的5年生存率为75.2%,差异有统计学意义（ P<0.000 1）;手术后1个月CEA仍持续升高患者的预后更差。Arrieta 2009年报道的研究数据提示,基线血清CEA浓度>40 ng/mL的晚期NSCLC患者预后差（相对危险度1.5, P=0.014）。

影响CEA对预后评估的因素中,最重要的是吸烟状况。早在1973年和1976年分别有文献证明吸烟可导致血清CEA浓度升高。2004年日本学者Okada进行了肺癌组织学类型、吸烟状态和CEA对肺癌预后和疗效影响的研究,这项研究纳入了近千例患者,包括肺腺癌694例、肺鳞癌260例,研究证实,在肺腺癌中,术前和术后1个月CEA升高（> 5 ng/mL）均是肺腺癌预后不良的指标。但在肺鳞癌中,术后1个月CEA升高（>5 ng/mL）的预后价值比术前CEA升高更有意义。告诉我们,CEA能提示肺腺癌的预后却还不能提示肺鳞癌的预后,可能的原因是肺鳞癌患者吸烟的比例太高（92.3%）,肺腺癌患者吸烟的比例仅49.7%,因此认为术前吸烟对CEA的升高是有影响的,不吸烟的肺癌患者的CEA水平对预后评估的意义大,尤其是对肺腺癌患者。

记者：CEA能监测肺癌的复发和转移吗?CEA是不是一个疗效预测指标?

陆舜教授：2003年有学者报道了118例术后复发患者的资料,采用受试者工作特征曲线分析发现,术前血清CEA浓度>10 ng/mL的NSCLC患者在术后1年内复发的风险较高。其敏感度甚至高于术后病理分期。我们都知道,术后病理与肿瘤分期有关而且是可以预测复发风险的。报道提示术前CEA水平预测术后1年内复发的准确率高达87%。2009年Arrieat报道,在晚期NSCLC中,基线血清CEA浓度>40 ng/mL和肺腺癌的患者治疗后发生脑转移的风险显著提高,预测价值优于组织学类型。2012年Horinouchirb的研究提示,在局部晚期肺腺癌中,基线血清CEA浓度>20 ng/mL的患者同步放化疗后发生脑转移的风险显著高,认为CEA浓度的预测作用比其他指标都精准。虽然这些资料都肯定了CEA的预测作用,但我们要注意的是这些资料中采用的CEA的临界值都不一样。

关于CEA的疗效预测作用,我们先来看CEA对化疗疗效的预测作用。2013年BMC Cancer上发表了1篇前瞻性研究的数据,评价CEA动态变化对NSCLC化疗疗效的预测价值。这项研究纳入了180名患者,6.7%的患者接受靶向治疗,93.3%的患者接受含铂方案化疗。2周期化疗后获缓解患者的CEA浓度下降的比例为55.6%,2周期化疗后CEA浓度下降≥14%预测化疗有效的敏感性为90.2%,特异性为89.9%,不受病理类型影响。认为CEA浓度下降可以预测化疗疗效,特异性和敏感性大致为90%。

CEA浓度下降能提示化疗持续有效时间,2周期化疗后CEA浓度下降≥14%的患者的无进展生存期优于CEA浓度下降<14%的患者（8.7个月 vs. 5.1个月）。

有研究报道,2周期化疗后疾病稳定患者的CEA浓度升高的比例为9.4%;2周期化疗后疾病进展的患者CEA浓度升高的比例为87.5%（ P<0.001）。2周期化疗后CEA浓度升高≥18%预测肿瘤进展的敏感性为85%,但特异性仅为15%,似乎不能用于预测疾病的进展。

我们再来看CEA在靶向治疗中的作用。2005年日本的一项大样本量的临床研究探讨CEA预测吉非替尼的疗效,数据提示,基线CEA≥5 ng/mL的患者吉非替尼治疗的有效率更高,可能的原因是这部分患者中腺癌的比例比较高,进一步的生存分析发现,基线CEA≥5 ng/mL的患者吉非替尼治疗的总生存期更长。2007年Shoji等的一项研究对包括肺腺癌术后复发转移的48例患者回顾性分析其血清CEA浓度与EGFR突变的相关性,提示基线CEA≥5 ng/mL与EGFR突变相关,CEA高的患者EGFR突变率高,而且血清CEA≥20 ng/mL者EGFR突变率最高（88%）。

从以上数据看,似乎CEA在靶向治疗中的作用与在化疗中的作用不一样。

记者：请您给我们介绍一下目前已知的CEA在肿瘤诊疗中应用的共识。

陆舜教授：1981年美国国立卫生研究所曾经有一个关于CEA在癌症中的应用共识,认为：①血清CEA不能用于癌症筛查。②血清CEA大于正常值上限5~10倍时高度疑似罹患癌症,需要进行与癌症诊断相关的检查。③结直肠癌或肺癌患者术前需要检测血清CEA,与肿瘤期别和预后相关。④治疗后动态监测血清CEA变化在其他癌症中的证据较结直肠癌少,但是CEA变化可以反映肺癌化疗的效果。

1997年美国胸科协会的指南认为,没有一项肿瘤标志物有足够的敏感性和特异性能帮助我们鉴别肿瘤,血清标志物的检测不能改变临床治疗决策。

2005年美国临床生物化学学会关于肺癌血清标志物的应用建议是：①在无症状或高危人群中,CYFRA21-1、CEA、NSE和ProGRP不能用做肺癌筛查。②病理类型未知时,需要检测所有指标。 ③血清NSE和ProGRP（特别ProGRP ）升高提示小细胞肺癌可能,SCCA升高提示鳞癌可能。④无症状的肺癌患者治疗后随访肿瘤标志物仍有争议,但是术后监测有助于评价手术完整性和早期发现肿瘤复发。⑤动态监测CEA和CYFRA21-1可反映NSCLC治疗有效或进展,NSE和ProGRP则用于小细胞肺癌。需要开展基于肿瘤标志物的疗效评估试验以确定“生化进展（biochemical progression）”的判断标准。⑥测定前需注意的细节：在抽血后60分钟内分离测定NSE的血清;角蛋白测定应避免剧烈摇晃;SCCA测定应避免皮肤或唾液污染;短期标本可保存于4℃,长期标本需保存于-70℃。⑦动态监测时应使用同一种方法检测。

记者：从您介绍的研究数据和已有的共识看,CEA在肿瘤临床的作用大多给出了否定或不确定的回答,但在临床实践中CEA的应用很广泛,您有何建议?

陆舜教授：总的来说,目前尚缺乏CEA等血清标志物作为治疗决策判断因子的研究结果,可能导致过度诊断和过度治疗,给患者及其家属造成不必要的焦虑和心理威胁。单纯CEA改变不能作为调整治疗方案的唯一依据,需结合患者症状、影像学和病理学情况。即仅有血清标志物（如CEA）的升高而没有影像学进展的证据时,建议不要改变肺癌原有的治疗策略。

记者：傅教授,您是位放射治疗学专家,请您给我们介绍一下目前常用的放射治疗技术及其物理剂量学分布特点。

傅小龙教授（复旦大学附属肿瘤医院）： 目前临床上常用的放疗技术,除常规放疗技术外,还有三维适形放疗（3 dimensional conformal radiation therapy,3DCRT）、束流调强放疗（intensity modulated radiation therapy,IMRT）和螺旋断层放射治疗（Tomotherapy,Tomo）。常规放疗技术设计的放射野多为规则的长方形或方形等剂量区域,放射野比病灶靶区大一些,形状也有差异。3DCRT的突出特点是多野照射,通过利用CT图像重建三维肿瘤结构,在不同方向设置不同的照射野,使高剂量区的分布形状在三维方向与靶区形状一致,减少对周围正常组织的照射。

IMRT是一种先进的高精度放疗方法,它利用计算机控制的X光加速器向肿瘤或肿瘤的特定区域发射精准的辐射剂量,放射野的形状和大小更符合肿瘤组织的形状和大小,使肿瘤的辐射剂量最大化的同时保护邻近的正常组织,比传统的放疗技术更安全、副作用更小。

Tomo是IMRT的一种特殊形式,是当今最先进的放疗设备,它将一台直线加速器的主要部件安装在64排螺旋CT的滑环机架上,集IMRT和图像引导放射治疗于一体。以螺旋CT旋转扫描方式,结合高科技计算机断层影像导航调校,通过360度旋转、51个弧度照射实现任何剂量分布要求,对肿瘤进行超高精度的治疗。其优势表现为能实现多靶点、不规则野、空间分布弥散靶点的照射。

IMRT技术可定义为固定野方向的照射技术,通过旋转、Tomo技术实施的IMRT照射称为Tomo技术。与常规3DCRT技术相比,IMRT和Tomo技术对正常组织的照射剂量明显降低,对正常组织的保护作用是明显的。同时可通过调强技术实现肿瘤靶区的不均匀照射,而且实现的靶区照射形状更接近肿瘤组织的形状,适形程度明显提高。但是IMRT和Tomo对周边部正常组织的受量有所不同,Tomo 放疗时,在周边部有很大一个区域受到低剂量照射,这个低剂量照射区域的存在是否会产生临床或生物学效应是这项技术应用于临床需要考虑的问题。

IMRT和Tomo技术在肿瘤剂量适形性、肿瘤内剂量均匀性、肿瘤被处方剂量包括度及对正常组织的保护性方面比3DCRT技术好,Tomo技术与IMRT技术的不同点是会有更大体积、更低剂量正常组织被照射,IMRT技术和Tomo技术操作复杂、照射时间长、费用高。这些参数可供我们在临床工作中做治疗选择参考。

记者：目前,3DCRT、IMRT和Tomo三种技术的临床应用情况如何?

傅小龙教授：到目前为止,还没有关于IMRT技术与3DCRT临床疗效比较的前瞻性研究,我们能查到的数据都是回顾性研究。美国纽约纪念医院2008年报道了他们回顾性分析IMRT治疗不可手术的NSCLC患者的疗效。2001-2005年间55例不可手术的NSCLC患者接受IMRT治疗,中位随访时间26个月后的数据提示,总生存期2年（中位总生存期25个月）,局部控制率50%~58%,无治疗相关性死亡,Ⅲ级急性肺损伤11%,后期肺损伤4%,认为IMRT治疗的疗效是好的、对正常组织的损伤可接受。2010年和2012年分别有学者在《Int J Radiat Oncol Biol Phys》上报道有关IMRT治疗NSCLC的情况,均显示IMRT疗效较好而且降低了对正常组织的放射性损伤。认为IMRT可作为治疗NSCLC的一种选择。

应用Tomo这项新技术时需要注意正常组织大体积、低剂量照射的问题。2010年有学者报道了观察Tomo技术治疗NSCLC的疗效和副作用的情况。纳入37例患者,其中28例为Ⅲ期患者,24例同步化疗、14例新辅助化疗,中位随访时间 18个月,局部控制率56%~63%,疗效较好。但≥Ⅲ级急性损伤（食管炎 5例,肺炎 7例）和治疗相关死亡（4例）比例大。近期也有学者报道,30例患者31个病灶接受了Tomo立体定向放射治疗,其中2例出现5级肺损伤,认为是Tomo 的损伤造成的。2011年台湾学者也曾报道过2例晚期NSCLC患者死于放射性肺损伤。从这些报道我们不难看出,Tomo技术总体疗效是令人满意的,但放射性损伤的风险也是存在的。当然目前Tomo技术也在发展和进步,如采用固定野照射的方法可有效减少肺部低剂量照射。

记者：对于NSCLC的放疗,在临床工作中我们如何做选择?对Tomo这项先进的放疗技术在肺癌的应用您有何建议?

傅小龙教授：首先,如果没有淋巴结转移,不做淋巴引流区域预防性放疗时,IMRT与3DCRT剂量学分布相似;如果伴有淋巴结转移,不管做和不做淋巴引流区域预防性放疗,IMRT都较3DCRT有剂量学分布优势。第二,肿瘤靶区与所需要保护的正常组织器官（脊髓）邻近,需要考虑肿瘤和正常组织二方面的照射剂量,用IMRT较3DCRT有更多选择机会。第三,尽管通过提高放疗剂量不一定能获得好的总体疗效,但是如果用3DCRT技术达不到肿瘤靶区60 Gy的基本剂量时,建议应用调强技术提高靶剂量来提高肿瘤控制率。第四,如果在应用3DCRT技术时正常组织的照射剂量不能控制在安全剂量范围内,可用新技术来降低正常组织的照射剂量水平。第五,希望在肿瘤靶区内实施不均匀照射时,用3DCRT是无法实现的,需用调强技术,如果用Tomo技术,一定要考虑大体积低剂量照射的问题。

理想的物理剂量学分布希望能满足以下三方面的要求：①肿瘤能达到处方剂量要求,②肺、脊髓、心脏和食管等正常组织器官能达到安全剂量限制要求,③肺等并联组织器官的低剂量体积处于安全水平。IMRT治疗NSCLC存在的主要问题是：①呼吸引起的肿瘤靶区移动, ②组织不均质性对靶区剂量影响,③正常组织器官特别是肺对低剂量耐受性问题。

IMRT是一项非常成熟的放疗技术,对于胸部肿瘤而言,建议用于以下情况：①肿瘤靶区较大且不规则,分布弥散;②淋巴引流区域需要进行预防性放疗;③肿瘤靶区与所需要保护的正常组织器官邻近;④通过剂量提高能获得肿瘤控制率提高;⑤通过减少剂量能降低正常组织器官损伤风险;⑥需要实现局部区域不均匀性放疗。

Tomo是一项非常先进的放疗技术,Tomo 技术在鼻咽癌、头颈部肿瘤、腹盆腔肿瘤的应用中取得了令人满意的疗效,优势明显。但Tomo技术用于胸部肿瘤治疗时需谨慎,因为目前缺乏随机对照研究的强有力证据,Tomo对正常组织存在大体积低剂量损伤问题且费用昂贵。建议在和患者及其家属讨论治疗获益、潜在危害和高昂费用之前,不要给早期肺癌术后患者、局部晚期肺癌患者进行Tomo放射治疗。

记者：钟博士,随着医学发展的不断深入,新技术和新方法不断涌现,请您谈谈对目前临床应用新技术新方法现状的看法。

钟文昭博士（广东省人民医院）：新英格兰医学杂志创刊200年了,这本著名的杂志浓缩了近现代医学史的很多精华和重大进展,回顾这些进展我们发现,开拓性研究思路往往来源于两个截然不同但又不相矛盾的研究方向。一方面来自新技术、新思想的首次个案报道,如体外循环手术第一次打破了人类心脏手术的禁区;另一方面是大样本量的循证医学/流行病学数据提供的群体现象和高级别证据,如我们熟悉的肺癌领域的IPASS研究,开拓了肺癌个体化靶向治疗的里程碑。

而在医学发展的同时,我们也付出了很多代价,曾经一度有科学家以科学的名义做了很多伤害人类自己的事情,刚开始是以一些奴隶、战犯为人体试验对象,第二次世界大战以后,这些人体试验受到了国际法庭的审判,人体试验和研究的道德规范逐渐得到完善,建立了各种法典、宣言和报告。

相对而言,我国的伦理准则发展相对滞后,导致中国成为了灰色医疗滋生的土壤。2009年《Lancet》和《Nature》先后针对中国各个领域开展的大量争议性治疗方法发表评论,他们认为中国的一些新治疗方法的安全性和前期研究的证据不足,特别是在一些监管灰色区域。往往一个治疗方法在美国和欧洲还处在试验或临床研究阶段,而在中国已经用于临床实践,往往是以临床研究为名,同时收取治疗费用。《赫尔辛基宣言》第32条说：生命放在首位,当无现存有效的预防、诊断和治疗方法治疗患者时,若医生觉得有挽救生命、重新恢复健康或减轻痛苦的希望,那么在取得患者知情同意的情况下医生应该不受限制地使用尚未经证实的或是新的预防、诊断和治疗措施。若有可能这些措施应作为有关评价它们的安全性和功效的科研目标。告诉我们,如果没有现存有效的治疗方法时,医生可以使用未经证实的治疗手段,但需满足三个条件：现在没有现存的标准治疗方法;一定要知情同意;这种治疗是以科研为目标之一。

记者：目前临床应用新技术新方法时应注意哪些问题?

钟文昭博士：首先是超适应证用药问题。贝伐珠单抗最早获批的适应证是用于转移性结直肠癌的抗血管生成,眼科医生认为它的抗血管生成的机制可用于老年黄斑变性患者,将分装的贝伐珠单抗注射到患者的玻璃体里,2010年在上海发生了55名患者眼球感染导致事件曝光。事实上贝伐珠单抗的说明书上并没有说明贝伐珠单抗能否用于眼部疾病治疗,眼科的各种临床指南中也没有将贝伐珠单抗作为适应证之一,仅仅有零散的文献报道,全球各地区的眼科医生都纷纷接受了这种治疗方法,从企业整体策略出发,罗氏公司没有急于在眼科领域推广贝伐珠单抗用于眼部局部注射,在很长一段时间里,医生用贝伐珠单抗治疗黄斑变性处于非法状态。这个事件反映的是眼科医生超适应证用药问题,虽然这种治疗方法可以节省患者的治疗费用,但是没有知情同意、没有伦理批件,也不属于临床试验研究范畴,最后受到了法律追究。

NCCN 2014年最新版临床指南根据肺癌7个不同突变基因列出了相应的靶向治疗药物。我们注意到了BRAF及其制剂,BRAF突变最早发生于黑色素瘤,因为一项Ⅱ期临床研究的结果很快列入肺癌的靶点。目前癌肿的分类方法已经从解剖分型发展到分子分型,各个癌肿有一些相对独立和相互涵盖的分子谱,不同癌肿有很多靶点和通路是重合的,而一个靶点在不同癌肿中的发展进程肯定是不一样的,跨癌种、跨适应证用药可能会成为普遍现象,提醒我们在临床工作中要完善知情同意,当然这也是我们开始临床研究的一个很好的切入点。

在临床治疗中还存在肿瘤不同分期的跨适应证用药问题。酪氨酸激酶抑制剂是晚期肺癌的一线标准治疗方案,但早在10年前,吉非替尼就被很多外科医生用于术后辅助治疗。最近JCO发表的BR19研究的结果提示,吉非替尼用于术后辅助治疗时,与安慰剂比较没有生存获益,术后辅助治疗的方案仍应是含铂双药方案,在临床研究方面我们还需要期待几年后在中国和日本等国开展的针对表皮生长因子受体突变型和淋巴结转移患者酪氨酸激酶抑制剂术后辅助治疗的研究结果。

第二个问题是要把握好行医与研究的界限。

贝尔蒙报告中确立了行医和科研之间的分界线。科研应该是前瞻性的、有知情同意的,往往会给患者一些补偿,治疗是免费的;行医需根据目前最标准的方法进行治疗。临床研究和临床治疗是两个完全不同的概念。目前国内开展的干细胞治疗,实质上是绕开对临床治疗的监管,以临床研究的名义进行的收费治疗,他们在宣传时从来不提“临床研究”、“临床试验”等字眼,让科研和治疗二者的界限模糊、同时发生。

有人专门检索了有关“干细胞治疗”的文献,发现5 000多篇文献中80%是基础研究的文献,1 000多篇临床研究的文献中国作者超过半数,仅有的26篇随机对照研究都是小样本量、无知情同意、没有网上注册、随机方法不清楚的伪随机对照研究。为此,卫生计生委专门公布了第三类医疗技术的临床应用管理办法,对一些涉及重大伦理问题、安全性和有效性尚待确定的临床治疗技术（免疫细胞治疗、干细胞治疗、大型放疗设备、放射性粒子植入治疗技术）进行约束。 虽然这些法规制定了,但是没有阻挡住探索性治疗、干细胞治疗的市场化,这些疗法不仅危害了患者的健康而且阻碍了可能有前景的治疗方法的发展,造成了一个混乱的局面。我们还发现有一些患者通过不正当渠道自行低价购买分子靶向原料药,导致了耐药的发生,影响了医生对治疗的全程管理,甚至失去了参加临床研究的机会。

第三个问题是要把握好新技术的时机。

我们知道,最高级别的证据是随机对照研究和Meta分析,但实践操作起来是非常不容易的,尤其是在外科领域。“肖氏反射弧”是原华中科技大学同济医学院泌尿外科研究所所长肖传国首次提出的,为了治疗脊髓裂患者的尿失禁,大胆地设想将患者的大腿膝跳神经连接到膀胱的内脏神经上,形成人工的“皮肤—脊髓中枢—膀胱”排尿反射弧。患者接受手术后,只需刺激大腿内侧皮肤,就可以自主控制排尿。为了实现这个设想,做了大量工作,做过动物实验、发表了SCI文章、申请过科技进步奖、请国内外专家进行同行评议,但至今仍没有证实他的想法,原因就是没有好的随机对照研究数据的证据,这项医疗新技术目前仍处于临床研究阶段,还不允许临床应用。

在外科领域,现在胸腔镜手术已经在国内外得到广泛认同和应用,回顾这项新技术的发展过程可以作为借鉴。腔镜技术最早起源于100多年前的1910年,当时一位瑞典的内科医生利用腔镜观察气胸患者的胸内情况,在以后很长一段时间里这项技术仅用于诊断。直到1992年才首次发表了电视辅助胸腔镜手术的病例报道,这有赖于双腔插管、内镜技术、内镜视屏技术及腔镜技术的发展。1994年McKenna报道了4例肺叶切除加系统性淋巴结采样的病例,标志着腔镜技术的成熟,但在这个阶段,胸腔镜手术也受到了最多的质疑和反对。腔镜这种小切口手术是否符合大切口肿瘤外科手术的原则?淋巴结清扫程度够不够?会不会引起切口/胸膜的种植?中转开胸是否有危险?围术期死亡率、疼痛程度、生活质量怎么样?住院时间有否改变?最终有没有改善预后?McKenna并未放弃,继续开展这项手术治疗,积累了1 000多例的手术治疗病例,同时进行了严密随访,用大样本的数据回应了人们的质疑。其他的研究者也开展了一些小样本的随机对照研究,给这个技术提供了越来越多的证据。外科手术治疗是最具个体化的,不同医院、不同科室、不同医生甚至同一位医生在不同的成长阶段所做的手术都有不同之处。CALGB39802这个多中心研究第一次规范了外科胸腔镜手术的定义,包括切口的大小、是否撑开肋骨、是否直接看着显示屏操作等,这项研究也给外科手术的个体化、规范化提供了一个很好的范例,加入这个研究的外科医生要进行一定数量的手术操作,并进行视屏录像评判。2009年发表于《临床肿瘤学杂志》的大型荟萃分析纳入了胸腔镜手术的2个随机对照研究和19个非随机对照研究,给胸腔镜手术一个认证。同年该技术被写入NCCN指南,认为胸腔镜手术是可接受的一个选择,只要不违反肿瘤外科学伦理。今年已变成为“强烈推荐”。当然,腔镜技术毕竟是一个外科技术,腔镜技术只有与分子标志物、肿瘤生物学的进展结合在一起,才能很好地发挥外科发展的个体化,实现从技术到人体的跨越。

记者：我们对临床新技术的应用应持怎样的态度?

钟文昭博士：尽管科学的发展需要创新,新技术对临床医生来说一个机遇,但我们要把握好创新与规则、科学性与商业性的原则。对于没有高级别循证医学证据、潜在危害不清楚、费用昂贵的新技术、新方法,在有标准治疗方法的情况下,不要给肺癌患者开展缺乏临床证据的所谓新技术和新疗法。

在廖美琳教授、吴一龙教授和王长利教授的主持下,在与会专家的共同参与下,本次论坛就常见的肺癌治疗决策的明智选择达成以下共识：

（1）在和患者及其家属讨论治疗获益、潜在危害和高昂费用之前,不要给各期肺癌患者进行细胞生物免疫治疗。（2）仅有血清标志物（如CEA）的升高而没有影像学进展的证据时,不要改变肺癌原有的治疗策略。（3）在和患者及其家属讨论治疗获益、潜在危害和高昂费用之前,不要给早期肺癌术后患者、局部晚期肺癌患者进行螺旋断层放疗（Tomo）。（4）在有标准治疗方法的情况下,不要给肺癌患者开展缺乏临床证据的所谓新技术新疗法。