引用本文
评价者：王永胜, 文献合成者：吕海通. 保乳手术联合电子术中放疗治疗早期乳腺癌的安全性及疗效. 循证医学,2014,14(3): 148-150
Reviewers：WANG Yong-sheng, SUN Xiao, Literature Co-worker： LÜ Hai-tong. Safety and Efficacy in Breast Conserving Surgery plus Intraoperative Radiotherapy with Electrons for Early Breast Cancer. Journal of Evidence-Based Medicine,2014,14(3): 148-150  
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保乳手术联合电子术中放疗治疗早期乳腺癌的安全性及疗效
评价者：王永胜1, 孙晓1,文献合成者：吕海通2,3
1. 山东省肿瘤医院乳腺病中心、山东省医学科学院, 济南 250117
2. 南方医科大学, 广州510515
3. 广东省人民医院肿瘤中心乳腺科、广东省医学科学院, 广州 510080
王永胜,医学博士,研究员,博士研究生导师。山东省肿瘤医院乳腺病中心主任,中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委、中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组委员、卫生部乳腺癌诊疗规范专家组成员、NCCN乳腺癌指南中国版修订专家组成员,山东省临床重点专科（普外科）、山东省医药卫生重点学科（乳腺肿瘤学）、山东省乳腺病防治中心（山东省卫计委）及山东省乳腺病诊断治疗技术研究推广中心（山东省科技厅）学科带头人、山东省优秀创新团队核心成员。在国内率先开展乳腺癌前哨淋巴结活检替代腋淋巴结清扫术多中心系列研究、乳腺癌保乳微创治疗等研究,为首或为主参与的 “功能影像技术引导的肿瘤放射治疗”、“中国乳腺癌前哨淋巴结活检术替代腋清扫术多中心研究”、“乳腺癌保留乳房治疗系列研究”、“乳腺癌前哨淋巴结活检术替代腋清扫术应用研究”、“腋淋巴结阴性乳腺癌预后指标及治疗对策”等课题的研究成果先后获得国家科技进步二等奖、中华医学科技三等奖、中国抗癌协会科技二等奖各1项、山东省科技进步一等奖1项、二等奖1项、三等奖2项,主译《乳腺病学》、主编《乳腺癌保微创治疗学》、参编著作15部,第一作者或通讯作者发表论文200余篇,其中SCI收录论文16篇。1998年1月作为高级访问学者赴英国威尔士大学医院外科研修1年。中华乳腺病杂志、中华内分泌外科杂志、肿瘤研究与临床、中国普外基础与临床、中国肿瘤外科杂志、Annals of Oncology中文版编委,Breast Cancer Research and Treatment、中华医学杂志英文版、中华医学杂志、中国肿瘤临床特约审稿专家。
摘要
关键词: 乳腺肿瘤; 术中放疗; 保乳手术
中图分类号:R737.9 文献标识码:A
Safety and Efficacy in Breast Conserving Surgery plus Intraoperative Radiotherapy with Electrons for Early Breast Cancer
Reviewers：WANG Yong-sheng1, SUN Xiao1, Literature Co-worker： LÜ Hai-tong2,3
Department of Breast Cancer, Shangdong Cancer Hospital & Institute, Shandong Academy of Medical Sciences, Ji'nan 250117, China
Abstract
Key words: breast neoplasms; intraoperative radiotherapy; conserving surgery;
1 文献来源

Veronesi U, Orecchia R, Luini A, et al. European Institute of Oncology. Intraoperative radiotherapy during breast conserving surgery： A study on 1,822 cases treated with electrons[J]. Breast Cancer Res Treat, 2010,124（1）：141-151.

2 证据水平

1b。

3 背 景

•近30年来,接受保乳手术的乳腺癌患者的放射治疗的标准方案一直是为期6周的术后外照射治疗。

• 一些临床研究的结果表明保乳手术联合电子术中放疗（intraoperative radiotherapy with electrons,ELIOT）治疗早期乳腺癌有着良好的疗效,目前需要更多的临床研究进一步明确电子术中放疗治疗此类患者的安全性及疗效。

4 目 的

评估保乳手术联合ELIOT治疗早期乳腺癌的安全性及疗效。

5 研究设计

•研究条件：欧洲肿瘤研究所（European Institute of Oncology,IEO）。

•研究时间：2000-2008年。

•研究方法：观察性研究。

•研究对象：1 822名早期乳腺癌患者,纳入标准为单中心原发性乳腺癌且术前影像学评估肿瘤最大径小于2.5 cm。

•干预措施：所有患者接受保乳手术,术中立即接受剂量为21 Gy的电子放射治疗。辅助治疗方案按照欧洲肿瘤研究所的规则和指南执行。

•评价指标：安全性,局部复发率,5年生存率和10年生存率。

6 主要结果

•1 822名入组患者的中位年龄为58岁（33~83 岁）,中位随访时间为36.1个月（1~122个月）。

•术后平均随访36.1个月,42名患者（2.3%）出现了局部复发,中位局部复发时间为29.2个月（10.0~92.5个月）。26名患者（1.4%）无局部复发征象但以出现远处转移为第一事件。

•46名患者死亡,其中28名患者的死亡原因为乳腺癌进展,18名患者则为其他原因。5年总生存率为97.4%（95%可信区间为96.4%~98.4%）,5年乳腺癌特异性生存率为98.3%（95%可信区间为97.6%~99.1%）。10年总生存率为89.7%（95%可信区间为85.6%~93.7%）,10年乳腺癌特异性生存率为94.6%（95%可信区间为91.8%~97.3%）。

•较严重的不良反应是纤维化（1.8%）和脂肪坏死（4.2%）,其它不良反应还包括血肿（5.5%）、水肿（1.3%）、伤口感染（1.3%）和疼痛（0.7%）。78.7%的患者没有发生不良反应;1级不良反应发生率为16.0%;2级不良反应发生率为4.2%;3级不良反应发生率为0.9%;4级不良反应发生率为0.2%;5 级不良反应发生率<0.1%。

7 结 论

保乳手术联合电子术中放疗是一个治疗早期乳腺癌非常有前景的治疗手段,不良反应发生率低、治疗效果好,它可以将正常组织的照射时间从6周缩短为术中一次性照射。

8 评 论

目前,保乳治疗已成为早期乳腺癌患者的标准治疗方案,放射治疗是保乳治疗的重要组成部分,全乳照射是保乳术后放疗的标准选择方案。过去十几年间,乳腺癌保乳术后放疗理念发生了重大转变,一是大剂量分割放疗缩短了放疗时间,二是部分乳房照射缩小了放疗靶区。由于大部分保乳术后复发的部位为原发肿瘤周围（真性复发）,加速部分乳房照射（accelerated partial breast irradiation,APBI）可以缩短照射时间、进一步减少靶区周围正常乳腺组织照射、克服保乳术后放疗的不便利性、降低毒副反应,迅速成为乳腺癌放疗的热点。APBI的照射技术包括近距离照射、外照射和术中放疗,近距离照射技术包括多管组织间插植放疗和MammoSite单管气囊插植放疗,外照射是基于加速器的三维适形放疗,术中放疗包括术中X线和高能电子线照射（具有一次完成手术与放疗的优点）。目前,欧洲主要采用术中放疗,美国更多采用多管插植和MammoSite插植放疗,尚无证据显示哪一种APBI技术更具优势。

本文献报告了欧洲肿瘤研究所对于术中放疗的观察性研究。研究者应用可移动直线加速器产生的电子线于象限切除术后立刻进行单次照射（ELIOT）。研究从2000年1月到2008年12月共入组原发性乳腺癌患者1 822例,所有患者临床腋淋巴结阴性、肿瘤<2.5 cm、且为非多中心肿瘤。术中放疗的主要不良反应为脂肪坏死（4.2%）和纤维化（1.8%）。中位随访36.1个月,42例（2.3%）患者出现局部复发、24例（1.3%）患者出现同侧新发肿瘤、26例（1.4%）患者发生远处转移。同时,46例患者死亡,其中乳腺癌相关死亡28例,其他原因引起的死亡18例,术中放疗患者的5年和10年生存率分别为97.4%和89.7%。研究提示,术中放疗避免了正常组织暴露于射线中,将治疗时间从6周缩短到单次照射,是保乳术后放疗具有应用广泛前景的选择之一。但需要指出的是,该文献只是一项较早期进行的观察性研究,由此得出的循证医学证据有限。

2013年,Veronesi报道了ELIOT研究的后期研究结果[ 1],进一步的研究采用随机分组等效性研究的方式,将临床腋淋巴结阴性、乳腺原发肿瘤<2.5 cm、适合保乳手术的1 305例患者随机分为术中放疗组（651例）和全乳放疗组（654例,全乳放疗50 Gy/25 F + 瘤床加量10 Gy/5 F）。入组患者的年龄为48~75岁,并按乳腺肿瘤<1.0 cm vs. 1.0~1.4 cm vs. ≥1.5 cm进行分层。前哨淋巴结阳性患者接受腋淋巴结清扫术,腋窝1~3枚阳性淋巴结患者（21%）不接受淋巴引流区放疗、腋窝≥4枚阳性淋巴结患者（5%~6%）接受50 Gy/25 F的淋巴引流区放疗。主要评价指标为同侧乳房复发（ipsilateral breast tumour recurrences, IBTR）,次要评价指标为总生存率。研究预先设定,若术中放疗组的局部复发率低于7.5%,则认为与全乳放疗等效。中位随访5.8年,IBTR在术中放疗组为35例（21例为真性复发,14例复发位于原发肿瘤之外的象限）,全乳放疗组为4例（ P<0.000 1）;术中放疗组的5年IBTR率为4.4%,全乳放疗组为0.4%（风险比为9.3）。术中放疗组患者死亡34例,全乳放疗组死亡31例,两组的5年总生存率分别为96.8%和96.9%（ P=0.59）。另外,术中放疗组患者的区域淋巴结复发率显著高于全乳放疗组患者（1.0% vs. 0.3%, P=0.03）,术中放疗组患者皮肤反应的发生率显著低于全乳放疗组（ P=0.000 2）。研究者认为,虽然术中放疗组患者的IBTR率在预设的界值范围内,但与全乳放疗组患者相比,其差异具有统计学意义;因此,只有选择预后较好的患者进行术中放疗才可有效降低IBTR。通过多因素分析确定的术中放疗IBTR相关因素包括：肿瘤>2 cm、4枚以上淋巴结转移、低分化肿瘤及三阴性亚型,均可使IBTR增加1倍。术中放疗组至少具有一项不良因素的199例患者（30.6%）的5年IBTR 为11.3%,显著高于其他452例患者的1.5%（ P<0.000 1）。

另一项关于术中放疗的重要研究来自伦敦大学,研究者应用低能量X线进行风险调整性术中照射（targeted intraoperative radiotherapy,TARGIT）[ 2],接受TARGIT照射者若术后常规病理检查提示肿瘤具有不良的生物学特征,则需追加全乳外照射。2013年,Vaidya报道了多中心、随机分组、非劣效性设计的TARGIT-A试验结果,TARGIT组（1 721例,15.2%的患者追加了外照射）和全乳外照射组（1 730例）患者的5年局部复发风险分别为3.3%和1.3%（ P=0.042）,其中,肿瘤切除术同步进行TARGIT照射和全乳外照射组的5年局部复发风险分别为2.1%和1.1%（ P=0.31）,延迟TARGIT照射组和全乳外照射组分别为2.5%和1.7%（ P=0.069）。另外,TARGIT组和全乳外照射组患者的总死亡率分别为3.9%和5.3%,其中乳腺癌相关死亡率分别为2.6%和1.9%（ P=0.56）,非乳腺癌相关死亡率分别为1.4%和3.5%（心血管疾病和其他肿瘤引起的死亡, P=0.008 6）。两组患者发生切口相关并发症的几率相似,但TARGIT组患者3~4级皮肤反应显著降低（ P=0.029）。研究者认为保乳术后立刻进行TARGIT放疗可以作为特定乳腺癌患者的治疗选择。

目前术中放疗尚不被所有医生接受为早期乳腺癌的标准治疗方式,但其具有术中直视下极佳的瘤床确定、剂量均质性和正常组织保护的优点。对于因为无法接受较长时间放疗,转而改行乳房切除手术的乳腺癌患者,术中放疗可能会改变她们的术式选择。尽管随访时间较短、全身治疗相对不足,由此得出的循证医学证据尚有限,但作为为数不多的术中放疗的前瞻性随机临床试验,上述两项研究仍具有一定的临床指导意义：对于选择性的IBTR低危复发患者,保乳术中放疗是全乳放疗的可靠替代[ 3]。术中放疗可能导致部分患者IBTR稍高,因此患者的选择是关键。ELIOT研究确定的术中放疗IBTR相关因素还需要进一步研究的验证,在缺少更多循证医学证据的前提下,可以参考GEC-ESTRO、特别是更为严格的ASTRO APBI专家共识[ 4, 5],即年龄≥60岁、浸润性导管癌及更好的亚型、肿瘤直径≤2 cm、腋窝淋巴结阴性、雌激素受体阳性、无广泛导管内癌成分、无淋巴脉管侵犯等。选择略高的局部复发风险还是较为便捷的放疗方法,需要临床医师与患者的充分沟通。

分子分型时代,大多数乳腺癌患者接受多种手段的治疗,一种治疗手段疗效的提高可明显降低其他手段的绝对获益,分子分型指导下的全身治疗对乳腺癌局部区域控制的贡献率在不断增高。只有与患者有效沟通 “少即是多（Less is more）”, 才能实现个体化治疗获益的最大化。上世纪70年代建立的局部区域治疗理念曾经发挥了重要作用,但已不适用于今日的临床实践;分子分型时代,需要建立基于循证医学证据的新的局部区域治疗理念和治疗指南。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献
[1] Veronesi U, Orecchia R, Maisonneuve P, et al. Intraoperative radiotherapy versus external radiotherapy for early breast cancer (ELIOT): A rand omised controlled equivalence trial[J]. Lancet Oncol, 2013, 14(13): 1269-1277. [本文引用:1] [JCR: 25.117]
[2] Vaidya JS, Wenz F, Bulsara M, et al. Risk-adapted targeted intraoperative radiotherapy versus whole-breast radiotherapy for breast cancer: 5-year results for local control and overall survival from the TARGIT-A rand omised trial[J]. Lancet, 2014, 383(9917): 603-613. [本文引用:1] [JCR: 39.06]
[3] Azria D, Lemanski C. Intraoperative radiotherapy for breast cancer[J]. Lancet Oncol, 2014, 383(9917): 578-581. [本文引用:1] [JCR: 25.117]
[4] Smith BD, Arthur DW, Buchholz TA, et al. Accelerated partial breast irradiation consensus statement from the American Society for Radiation Oncology (ASTRO)[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2009, 74(4): 987-1001. [本文引用:1]
[5] Polgár C, Limbergen EV, Poter R, et al. Patient selection for accelerated partial-breast irradiation (APBI) after breast-conserving surgery: Recommendations of the Groupe Européen de Curiethérapie-European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (GEC-ESTRO) breast cancer working group based on clinical evidence (2009)[J]. Radiother Oncol, 2010, 94(3): 264-273. [本文引用:1] [JCR: 4.52]