Vaidya JS, Wenz F, Bulsara M, et al. Risk-adapted targeted intraoperative radiotherapy versus whole-breast radiotherapy for breast cancer： 5-year results for local control and overall survival from the TARGIT-A randomised trial[J]. Lancet, 2014,383（9917）：603-613.

1a。

在乳腺癌外科治疗中,TARGIT-A试验比较了新型术中放疗技术（targeted intraoperative radiotherapy,TARGIT）与全乳外放射治疗（external beam radiotherapy,EBRT）对乳腺癌保乳的治疗效果,评价5年局部复发率并第一次对总生存率做了首次分析报道。

通过比较TARGIT与EBRT对行保乳术的乳腺癌患者的治疗效果,评价新型术中放疗技术在早期乳腺癌局部治疗的价值。

•研究条件： 欧美11个国家的33个中心参加研究。

研究起止时间：2000年3月24日至2012年7月25日。

•研究方法：国际前瞻性随机非劣效性Ⅲ期对照临床试验。

•研究对象：45岁以上接受保乳手术治疗的乳腺浸润性导管癌患者。

•干预措施： 患者以1∶1的比例随机分配接受TARGIT或全乳EBRT,根据所给予的TARGIT的时间和中心进行分层。TARGIT治疗组的患者若术后病理报告显示有不可预料的不良特征,则追加EBRT照射,即所谓风险适应性。

•评价指标：5年预定非劣效性临界值为2.5%,主要结局指标为保守性治疗乳房一侧的局部复发率;次要结局指标为并发症和死亡率。

在11个国家的33个中心随机分配进行TARGIT的患者共1 721例,全乳EBRT的患者共1 730例。TARGIT治疗后仍需补充进行EBRT的患者约为15.2%（239例）。全部患者的中位随访时间为2年5个月,其中2 020人为4年,1 222人为5年。

保乳手术后5年出现局部复发的风险：TARGIT组为3.3%（95%可信区间2.1%~5.1%）,EBRT组为1.3%（95%可信区间0.7%~2.5%）, P=0.042。TARGIT与局部切除术同时进行组复发风险与EBRT组相似（2.1% vs. 1.1%, P=0.31）。延迟TARGIT治疗组与EBRT组比较的组间差异大于2.5%（ P=0.069）。

两组间乳腺癌死亡率大致相似：TARGIT组2.6%（95%可信区间1.5%~4.3%）, EBRT组1.9%（95%可信区间1.1%~3.2%）, P=0.56。但TARGIT治疗组的非乳腺癌死亡明显更少：1.4% （95%可信区间0.8%~2.5%） vs. 3.5% （95%可信区间2.3%~5.2%）, P=0.008 6,可能是因为心血管事件和其他癌症引起的死亡减少。TARGIT组总死亡率为3.9%（95%可信区间2.7%~5.8%）,EBRT组总死亡率为5.3%（95%可信区间3.9%~7.3%）, P=0.099。

伤口相关并发症的发生率两组间无差异,但TARGIT 治疗组3至4级皮肤并发症明显更少（ P=0.029）。

根据TARGIT-A试验结果,谨慎选择的合适乳癌患者,进行乳房肿瘤切除术同时据风险适应进行TARGIT是可行的,可作为术后EBRT的替代方案。

辅助全乳EBRT由于可降低乳腺癌患者进行保乳手术的局部复发率和乳腺癌死亡率而被认为是保乳术后放疗的标准治疗方案^{[ 1]}。TARGIT-A试验是研究者为临床遇到的难题以及临床和病理报告的矛盾而设计的^{[ 2, 3, 4]}。首先,是有些乳腺癌患者具备保乳手术适应证,但由于术后无法承受长达6周的放疗,因此最终只能选择乳房切除术。长时间的放疗造成了患者过大的压力和不便。如果在术中给予单次放疗即可获得与EBRT相似的疗效,那么可明显缩短治疗时间且避免不必要的乳房切除术,提高患者的生活质量。第二,乳腺癌术后局部复发的部位。研究表明乳腺癌患者中全乳切除术后的患者出现局部复发有三分之二是分布在全乳的隐性癌灶^{[ 2, 3, 4, 5]},而保乳术后的患者局部复发大部分发生于原发瘤床^{[ 2, 3, 4]}。为使辅助放疗更加精确和个体化,研究者设计了这项TARGIT-A试验^{[ 6]},试验的干预方式为：术中TARGIT行单次瘤床照射,若患者的石蜡病理报告提示有术前未考虑到的危险因素则必须追加EBRT。用标准治疗方法作为对照干预措施,即数周全乳EBRT。

TARGIT-A是一项随机、非劣效性试验。该试验纳入了确诊为乳腺浸润性导管癌且年龄≥45岁的女性患者,并将其按1∶1的比例随机分成两组,分别接受TARGIT或全乳EBRT放疗,试验假设5年非劣效性临界值为2.5%,主要终点指标为患侧乳房术后的局部复发率,次要终点指标包括并发症和死亡率。该试验从2000年3月到2010年4月共入组2 232例受试者并达到预定入组目标。

关于研究结论：2010年7月研究者报道了局部复发率和早期并发症的初步结果^{[ 6]}, TARGIT组患者的4年Kaplan-Meier局部复发率为1.20%（95%可信区间0.53%~2.71%）,而EBRT组患者为0.95%（95%可信区间0.39%~2.31%）。随访2年后本文报道的是按计划进行的第二次分析。在本次报道中,研究者提供了更新后的分析结果,共3 451例患者,其中1 721例患者随机分至TARGIT组, 1 730例患者随机分至EBRT组。约15.2%的患者在TARGIT治疗后需继续行EBRT。TARGIT组患者的患侧乳房5年局部复发率为3.3%（95%可信区间 2.1%~5.1%）,EBRT组为1.3%（95%可信区间0.7%~2.5%）, P=0.042。TARGIT组与EBRT组的乳腺癌死亡率大致相似 [TARGIT组2.6% （95%可信区间1.5%~4.3%） vs. EBRT组1.9% （95%可信区间1.1%~3.2%）, P=0.56],但由于死于心血管疾病或其它癌症的患者较少,TARGIT组的非乳腺癌死亡率明显更低。TARGIT组总死亡率为3.9%（95%可信区间2.7%~5.8%）,EBRT组总死亡率为5.3%（95%可信区间3.9%~7.3%）, P=0.099。研究者得出结论,TARGIT组的局部复发率不低于EBRT组,符合试验适应证入组要求的乳腺癌患者可选择乳腺病损切除术联合TARGIT的治疗方法,且这一治疗方案可取代术后全乳放疗。

关于研究的设计：研究者强调该试验使用风险适应性设计,它并不是单纯的TARGIT对比EBRT。试验组大部分患者行单次TARGIT,但若最终病理结果显示高风险的病理特征,则必须对此类患者追加术后EBRT（不需要进行瘤床加量）。最初估计这种情况出现在15%的病例中。由于治疗组的分配是随机的,在TARGIT组及EBRT组的患者将有相同的概率发现高风险的病理特征。因此该试验有着真实有效的设计,既反映临床实践,也保留着数据的有效性。实施TARGIT追加ERBT,并不是组间交叉或是设计方案的偏离,而是设计方案中前瞻性的要求。

关于毒性评价： （1）放疗相关局部副反应。 TRAGIT组与EBRT组相比,发生更低的放疗相关3级或4级副反应,联合较低的局部复发率体现了TARGIT照射的高质量。（2）心血管事件相关副反应。TRAGIT组与EBRT组两组的特定原因死亡率无差异,但TARGIT组非乳腺癌死亡率明显更低（ P=0.008 6）,这主要是由于心血管事件（2 vs. 11）及其它原发肿瘤（8 vs. 16）死亡率更低。有研究表明,在术后接受放疗后7~10年^{[ 7]},放疗相关的心血管死亡事件并不明显,也有数据提示：在放疗后最初4年^{[ 8]},放疗相关的心脏毒性是明显的。本研究中TARGIT组有1 222名患者达到5年中位随访期, TARGIT组在降低心血管事件存在显著性差异,明显优于EBRT组, P=0.008 6,统计学上体现TARGIT这一技术对心血管的安全性。（3）切口皮肤并发症。切口相关并发症的发生率组间无差异,TARGIT 治疗组中发生3至4级并发症明显更少（4/1 720 vs. 13/1 731, P=0.029）。TRAGIT减低了放疗相关毒性。

关于成本：这一研究在英国及美国已经评估过应用TARGIT的成本,带来的是几百万英镑的节省,另外还为患者个人带来成本和时间的节约^{[ 9, 10]}。实施TARGIT治疗控制局部复发,同时降低患者的费用。

2014年夏天,美国肿瘤大会的主题是科学的责任与社会的责任。2014年发表在《Lancet》这篇关于TARGIT-A研究的数据淋漓尽致地体现了这一责任。TARGIT对于一个乳腺癌患者带来最大的获益是,它允许在术中同时完成整个局部治疗过程并能降低放疗毒性。把TARGIT-A研究结果应用到临床实践中,强调适应证的选择,必须遵循该研究中的标准。重要的是,必须遵循TARGIT研究设计的风险适应性原则,即当术后发现高风险因素,必须追加术后全乳放疗。