引用本文
王银谦, 张向阳. 西地那非治疗肺动脉高压疗效评价的Meta分析. 循证医学,2014,14(3): 160-165
WANG Yin-qian, ZHANG Xiang-yang. Efficacy of Sildenafil Therapy in Pulmonary Artery Hypertension：A Meta-Analysis. Journal of Evidence-Based Medicine,2014,14(3): 160-165  
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西地那非治疗肺动脉高压疗效评价的Meta分析
王银谦1, 张向阳2
1. 新疆库尔勒市巴州人民医院,新疆巴音郭楞蒙古自治州 841000
2. 新疆医科大学第一附属医院心脏中心,乌鲁木齐 830054
通讯作者：张向阳,Tel：0991-4366875; E-mail：zxy12957@sina.com

作者简介：王银谦（1984-）,女,四川自贡人,硕士研究生,从事冠心病的临床与基础研究。

摘要

目的评价西地那非治疗肺动脉高压的疗效,为临床治疗提供参考。方法从中国期刊全文数据库和PubMed等中英文专业数据库中收录的2000年至2012年11月有关西地那非治疗肺动脉高压的病例对照研究,应用RevMan 5.1软件对数据进行Meta分析。结果共纳入9项研究,试验组与对照组的Meta分析结果为：（1）在改善肺动脉压方面差异有统计学意义,加权均数差为-14.32 mmHg,其95%可信区间为（-20.56,-8.08） mmHg,P<0.000 01;（2）在提高6分钟步行距离方面差异有统计学意义,加权均数差为62.78 m,其95%可信区间为（46.79,78.78） m,P<0.000 01;（3）在降低右心房压力方面差异无统计学意义,加权均数差为-3.30 mmHg,其95%可信区间为（-8.22,1.63） mmHg,P=0.19;（4）在提高心指数方面差异有统计学意义,其加权均数差为0.96 L/（min·m2）,95%可信区间为（0.91,1.01） L/（min·m2）,P<0.000 01;（5）在降低呼吸困难指数方面差异无统计学意义,加权均数差为-0.28,其95%可信区间为（-2.36,1.79）,P=0.79。结论西地那非在治疗肺动脉高压时,降低肺动脉压、提高6分钟步行距离、提高心指数的作用优于非西地那非组。

关键词: 西地那非; 肺动脉高压; Meta分析
中图分类号:R543.2 文献标识码:A
Efficacy of Sildenafil Therapy in Pulmonary Artery Hypertension：A Meta-Analysis
WANG Yin-qian1, ZHANG Xiang-yang2
1. Xinjiang Korla Bazhou People's Hospital,Xinjiang Mongolian Autonomous Prefecture of Bayingolin 841000, China
2. The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830054, China
Abstract
Objective To evaluate efficacy of Sildenafil in treatment of pulmonary hypertension, in order to guide the clinical work. Methods Study was conducted on the articles relating to the analysis of Sildenafil and pulmonary hypertension for comparisons and study from the China Journal Full-text Database and PubMed professional foreign language database collected from 2000 to November 2012. Chose the right articles, and analyzed it with RevMan 5.1 software. Results This article encompasses 9 studies. The meta-analysis results of the experimental group and the placebo group show that： （1） To improve the pulmonary artery pressure, there is statistically significance, WMD = -14.32 mmHg, 95%CI （-20.56, -8.08） mmHg, P<0.000 01. （2） To increase the 6 minutes walking distance, there is statistical significance, WMD=62.78 m, 95%CI （46.79, 78.78） m, P<0.000 01. （3） To reduce the right atrial pressure has no statistical significance, WMD=-3.30 mmHg, 95%CI （-8.22, 1.63） mmHg, P=0.19. （4） To increase the cardiac index is statistically significant, WMD=0.96 L/（min·m2）, 95%CI （0.91, 1.01） L/（min·m2）, P<0.000 01. （5） To reduce the dyspnea index has no statistical significance, WMD=-0.28, 95% CI （-2.36,1.79）, P=0.79. Conclusion Sildenafil in the treatment of pulmonary hypertension to reduce pulmonary artery pressure, enhance the 6 minutes walking distance and cardiac index produced better efficacy than in the non-Sildenafil group.
Key words: Sildenafil; pulmonary artery hypertension; meta-analysis

肺动脉高压（pulmonary artery hypertension,PHA）是指平均肺动脉压≥25 mmHg的一组临床病理生理综合征。临床主要表现为劳力性呼吸困难、气短、乏力、胸痛、晕厥等,患者往往死于右心功能衰竭。因其发病的机制不明,且临床分类较复杂,故目前对于肺动脉高压的治疗,仍是较棘手的问题。目前有文献报道西地那非在降低肺动脉高压具有一定的疗效。有文献报道,14例心力衰竭的肺动脉高压患者,给予口服西地那非25 mg或50 mg后,其中13例（占93%）肺动脉压力下降超过20%,肺循环血管阻力/体循环血管阻力下降20%,提示西地那非对治疗肺动脉高压是有效的[ 1]。另有研究报道,将77例新发的特发性肺动脉高压的患者,分为西地那非组和非西地那非组2组,服用西地那非组第1年、第2年、第3年的死亡率分别为88%、72%、68%,而非西地那非组为61%、36%、27% （ P<0.001）[ 2]。为进一步探讨西地那非对肺动脉高压的疗效,现将关于西地那非治疗肺动脉高压的文献作Meta分析。

1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 纳入2000年至2012年11月公开发表的、研究使用西地那非治疗肺动脉高压的文献共350篇,排除重复发表、设计分析方法有误、质量差、报告信息太少、综述、评论以及无法提取所需数据的文献后,符合标准的文献有9篇,其中8篇为英文文献,1篇为中文文献。

1.1.2 研究对象 符合肺动脉高压诊断标准的肺动脉高压患者。

1.2 文献检索

在中国期刊网、维普数据库、PubMed中,以“pulmonary hypertension”或“pulmonary artery hypertension”和“sildenafil”为英文检索词,以“西地那非、肺动脉高压”为中文检索词,并结合手工文献检索的方法收集国内外公开发表的有关西地那非与肺动脉高压相关的病例对照研究,检索时限为2000年1月至2012年11月。

1.3 纳入文献的筛选及评价

由2名评价员独自阅读相关文献,从以下几个方面进行质量评估,以考察各项研究是否存在偏倚及其影响程度：（1）研究设计是否科学;（2）研究对象的纳入标准及其基本构成特征是否明确;（3）处理因素及其方法是否正确;（4）统计方法是否恰当; （5）是否对本研究所存在的偏倚进行讨论。如遇分歧通过讨论解决或由第三者裁定。纳入研究的方法学质量采用Jadad量表记分法进行评价,评分包括随机序列的产生、随机化隐藏、盲法、撤出与退出等情况[ 3]。1~3分视为低质量,4~7分视为高质量。

1.4 数据提取

提取各研究的发表信息,纳入观察对象的基线资料、试验方法、检测数据。如文献资料数据不全,应尽可能与原作者联系获取相关数据。

1.5 统计学方法

使用RevMan 5.1软件完成数据的统计分析。疗效分析统计量采用加权均数差（weighted mean difference,WMD）及其95% 可信区间（confidence interval,CI）,先对纳入资料进行异质性检验（采用 Q检验）,若各研究间不存在异质性时（ P>0.05）,采用固定效应模型分析,若有异质性（ P≤0.05）时,采用随机效应模型分析。

2 结 果
2.1 纳入文献的基本信息

根据文献入选及排除标准,符合要求并纳入的文献共9篇。其中8篇为英文文献,1篇为中文文献。共涉及941例研究对象,试验组（服用西地那非）672例,对照组269例,纳入文献的基本信息见 表1和 表2。

表1 纳入文献的基本信息（1）
表2 纳入文献的基本信息（2）
2.2 西地那非治疗肺动脉高压疗效的Meta分析

2.2.1 肺动脉压力 纳入的文献中,8个研究报告了肺动脉压的变化,共纳入407例患者,其中试验组210例,对照组197例。各研究间有统计学异质性（ P<0.000 01, I2=95%）,考虑为各临床试验中药物治疗时间和剂量存在差异所致,故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示,在改善肺动脉压方面西地那非治疗组与对照组比较差异有统计学意义[WMD=-14.32 mmHg,95%CI（-20.56,-8.08） mmHg, P<0.000 01],见 图1。表明服用西地那非组在降低肺动脉压方面优于对照组。

图1 试验组与对照组降低肺动脉压比较的森林图

2.2.2 6分钟步行距离 近年来,关于治疗心力衰竭,特别是治疗肺动脉高压的临床试验,基本都采用6分钟步行距离试验来评价患者治疗前后运动耐量的变化。该试验目前已经被公认为评价肺动脉高压、慢性心力衰竭患者运动能力与生活质量最重要的研究方法之一[ 13]。本研究纳入的文献中有5个文献报告了6分钟步行距离的变化,共纳入356例患者,其中试验组185例,对照组171例。各研究间有统计学异质性（ P<0.000 01, I2=95%）,考虑为各临床试验中药物治疗时间和剂量存在差异所致,故采用随机效应模型进行 Meta分析。结果显示,在提高6分钟步行距离方面,西地那非治疗组与对照组比较差异有统计学意义[WMD=62.78 m, 95%CI（46.79, 78.78）m, P<0.000 01],见 图2。表明服用西地那非组在改善6分钟步行距离方面优于对照组。

图2 试验组与对照组提高6分钟步行距离比较的森林图

2.2.3 右心房压力 本研究纳入的文献中有4个文献报告了试验组与对照组右心房压力的变化,共纳入262例患者,其中试验组130例,对照组132例。各研究间有统计学异质性（ P<0.000 01, I2=94%）,出现异质性的原因可能为纳入研究的患者引起肺动脉高压的病因不同或心脏功能不同所致,故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示,在降低右心房压力方面,西地那非治疗组与对照组比较差异无统计学意义[WMD=-3.30 mmHg,95%CI（-8.22,1.63） mmHg, P=0.19],见 图3。表明服用西地那非组在降低右心房压力方面与对照组无明显差异。

图3 试验组与对照组降低右心房压力比较的森林图

2.2.4 心指数 本研究纳入的文献中有3个文献报告了试验组与对照组心指数的变化,共纳入203例患者,其中试验组109例,对照组94例。各研究间无统计学异质性（ P=0.20, I2=38%）,故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示,在提高心指数方面,西地那非治疗组与对照组比较差异有统计学意义[WMD=0.96 L/（min·m2）,95%CI（0.91,1.01）L/（min·m2）, P<0.000 01],见 图4。表明服用西地那非组在改善心指数方面优于对照组。

图4 试验组与对照组改善心指数比较的森林图

2.2.5 呼吸困难指数 本研究纳入的文献中有2个文献报告了试验组与对照组呼吸困难指数的变化,共纳入37例患者,其中试验组19例,对照组18例。各研究间有统计学异质性（ P=0.003, I2=89%）,故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示,在降低呼吸困难指数方面,西地那非治疗组与对照组比较差异无统计学意义[WMD=-0.28,95%CI（-2.36,1.79）, P=0.79],见 图5。表明服用西地那非组在降低呼吸困难指数方面与对照组无明显差异。

图5 试验组与对照组降低呼吸困难指数比较的森林图

2.3 发表偏倚

发表偏倚是Meta分析最常见的系统偏倚,常用绘制漏斗图（funnel plot）的方法识别是否存在发表偏倚。本次分析绘制西地那非降低肺动脉压力的Meta分析的漏斗图（见 图6）。图形显示左右不对称且不呈倒漏斗形,提示存在发表偏倚,而出现发表偏倚最主要原因是阴性结果的文章发表困难。此外方法学质量低下、试验组和对照组基线资料的差异、机遇和弄虚作假等因素。为减少发表偏倚的产生,在研究过程中应该对文章进行严格的质量评估,提高文章的质量。

图6 西地那非降低肺动脉压力的漏斗图

3 讨 论

肺动脉高压是以肺血管阻力进行性升高和肺动脉压力持久性增高为主要特征的疾病,病程发展缓慢,逐渐加剧并引起右心增大,最终导致右心功能衰竭。肺动脉高压的治疗目前仍缺乏有效的治疗方案。近年来发现西地那非不仅治疗男性勃起功能障碍有效,而且对降低肺动脉高压亦具有良好的作用。西地那非是一种选择性的5-磷酸二酯酶抑制剂,通过增加肺血管中环磷酸鸟苷（cGMP）的浓度使内源性的NO增多,而NO具有扩张血管的作用,进而达到降低肺动脉压的作用。

纳入的 9个临床试验研究行Meta分析结果表明：西地那非组在降低肺动脉压、提高6分钟步行距离和心指数方面优于对照组;而在降低右心房压力、呼吸困难指数方面与对照组无明显差异;本研究结果数据与相关文献报道一致[ 14]。

本研究尚存在以下不足：（1）各项入选研究进行随机分组的时间并不一致;（2）随访时间长短不一致;（3）各项入选研究服用西地那非的剂量不一致;（4）存在发表偏倚,虽然进行了广泛的检索,但是依然有一些文献可能遗漏,如增刊、会议文献等;这些因素可能使随机对照试验的真实效应被低估,尤其是当长期随访的研究结果与短期研究作比较时更加明显。

综上所述,西地那非组与对照组在降低肺动脉压、提高心指数、6分钟步行距离方面明显优于对照组。由此可见西地那非是内科治疗肺动脉高压行之有效的一类新型药物,为肺动脉高压的患者提供了一种新的治疗选择,对当今临床工作具有现实指导作用。但由于本次纳入研究的质量低、可能存在发表偏倚以及待评价研究等因素的影响,均在不同程度上可能影响到Meta分析结果的可靠性。因此在今后的研究中,需进一步验证西地那非治疗肺动脉高压的疗效。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献
[1] Alaeddini J, Uber PA, Park MH, et al. Efficacy and safety of Sildenafil in the evaluation of pulmonary hypertension in severe heart failure[J]. Am J Cardiol, 2004, 94(11): 1475-1477. [本文引用:1] [JCR: 3.209]
[2] Zeng WJ, Sun YJ, Gu Q, et al. Impact of Sildenafil on survival of patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension[J]. J Clin Pharmacol, 2012, 52(9): 1357-1364. [本文引用:1] [JCR: 2.841]
[3] Jadad AR, Moore RA, Carroll D, et al. Assessing the quality of reports of rand omized clinical trials: Is blinding necessary[J]. Control Clin Trials, 1996, 17(1): 1-12. [本文引用:1] [JCR: 4.025]
[4] 林录珠, 陈海宇, 柯秋晴. 西地那非治疗78例肺动脉高压患者的疗效观察[J]. 华西药学杂志, 2011, 26(1): 91-92. [本文引用:1]
[5] Suntharalingam J, Treacy CM, Doughty NJ, et al. Long-term use of Sildenafil in inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension[J]. Chest, 2008, 134(2): 229-236. [本文引用:1] [JCR: 5.854]
[6] Singh TP, Rohit M, Grover A, et al. A rand omized, placebo-controlled, double-blind, crossover study to evaluate the efficacy of oral Sildenafil therapy in severe pulmonary artery hypertension[J]. Am Heart J, 2006, 151(4): 851. e1-5. [本文引用:1] [JCR: 4.497]
[7] Galiè N, Ghofrani HA, Torbicki A, et al. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension[J]. N Engl J Med, 2005, 353(20): 2148-2157. [本文引用:1]
[8] Sastry BK, Narasimhan C, Reddy NK, et al. Clinical efficacy of Sildenafil in primary pulmonary hypertension: A rand omized, placebo-controlled, double-blind, crossover study[J]. J Am Coll Cardiol, 2004, 43(7): 1149-1153. [本文引用:1] [JCR: 14.086]
[9] Bharani A, Mathew V, Sahu A, et al. The efficacy and tolerability of Sildenafil in patients with moderate-to-severe pulmonary hypertension[J]. Indian Heart J, 2003, 55(1): 55-59. [本文引用:1]
[10] Lewis GD, Shah RV, Pappagianopolas PP, et al. Determinants of ventilatory efficiency in heart failure: The role of right ventricular performance and pulmonary vascular tone[J]. Circ Heart Fail, 2008, 1(4): 227-233. [本文引用:1] [JCR: 6.684]
[11] Peiravian F, Amirghofran AA, Borzouee M, et al. Oral Sildenafil to control pulmonary hypertension after congenital heart surgery[J]. Asian Cardiovasc Thorac Ann, 2007, 15(2): 113-117. [本文引用:1]
[12] Guazzi M, Vicenzi M, Arena R, et al. Pulmonary hypertension in heart failure with preserved ejection fraction: A target of phosphodiesterase-5 inhibition in a 1-year study[J]. Circulation, 2011, 124(2): 164-174. [本文引用:1] [JCR: 15.202]
[13] 荆志成. 六分钟步行距离试验的临床应用[J]. 中华心血管病杂志, 2006, 34(4): 381-384. [本文引用:1]
[14] 邝土光, 王军, 翟振国, 等. 西地那非治疗肺动脉高压疗效与安全性评价的荟萃分析[J]. 中华医学杂志, 2007, 87(15): 1021-1024. [本文引用:1]