引用本文
王家威, 陈正昕, 金卫东, 邢葆平. 齐拉西酮联合抗抑郁药物治疗难治性抑郁症对照研究的Meta分析. 循证医学,2014,14(3): 177-181
WANG Jia-wei, CHEN Zheng-xin, JIN Wei-dong, XING Bao-ping. Meta-Analysis of Difference between Olanzapine Combining Antidepressant and Single Antidepressant in Treatment of Depression. Journal of Evidence-Based Medicine,2014,14(3): 177-181  
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齐拉西酮联合抗抑郁药物治疗难治性抑郁症对照研究的Meta分析
王家威1, 陈正昕2, 金卫东2, 邢葆平2
1. 中国人民解放军精神病防治研究所、解放军第91医院, 河南焦作441001
2. 浙江中医药大学附属同德医院、浙江省立同德医院、浙江省精神卫生中心, 杭州310012
通讯作者：金卫东, Tel： 0571-88695632; E-mail：wdjin@163.com

作者简介:王家威（1971-）,男,安徽六安人,主治医生,主要研究方向为临床精神药理学。

摘要

目的评价齐拉西酮联合抗抑郁药物与抗抑郁药物单一治疗难治性抑郁症的差异。方法应用循证医学方法对符合纳入标准的8项研究进行分析,评价齐拉西酮联合抗抑郁药物与抗抑郁药物单一治疗难治性抑郁症的症状学变化、有效率、痊愈率的差异。结果齐拉西酮组症状评分显著低于对照组（Z=15.84,P<0.01,加权均数差=-3.83,95%可信区间-4.30~-3.36）。有效率和痊愈率均显著高于对照组（63.3% vs. 45.7%,Z=4.31,P<0.000 1,比值比2.25,95%可信区间1.56~3.26; 35.6% vs. 19.1%,Z=4.44,P<0.000 01,比值比2.58, 95%可信区间1.70~3.91）。结论齐拉西酮联合抗抑郁药物可以提高治疗难治性抑郁症的疗效。

关键词: 难治性抑郁症; 齐拉西酮; 抗抑郁药物; 有效率; 痊愈率; Meta分析
中图分类号:R749.4 文献标识码:A
Meta-Analysis of Difference between Olanzapine Combining Antidepressant and Single Antidepressant in Treatment of Depression
WANG Jia-wei1, CHEN Zheng-xin2, JIN Wei-dong2, XING Bao-ping2
1.PLA Psychotic Prevent and Therapy Institute,PLA 91 Hospital,He'nan Jiaozuo 441001,China
2. The Tongde Hospital Affiliated to Zhejiang TCM University, Zhejiang Province Tongde Hospital, Zhejiang Province Mental Health Institute, Hangzhou 310012,China
Abstract

Objective To assess the difference in changes of symptoms, effective rate and full remission rate between Ziprasidone combining antidepressants and single antidepressant in the treatment of treatment-resistant depression（TRD）.Methods 8 studies meeting our criteria were analyzed by evidence-based medicine, comparing the difference in changes of symptoms, efficacy rate and full remission rate.Results The lower depressive symptoms in Ziprasidone group comparing controls were found （Z=15.84, P<0.01, WMD=-3.83, 95%CI -4.30~-3.36）. The very significant higher effective rate and full remission rate in Ziprasidone group comparing controls were found （63.3% vs. 45.7%, Z=4.31, P<0.000 1, OR=2.25, 95%CI 1.56~3.26,35.6% vs. 19.1%, Z=4.44, P<0.000 01, OR=2.58, 95%CI 1.70~3.91）.Conclusion It can promote therapeutic efficacy of patients with treatment-resistant depression, combining antidepressants with Ziprasidone.

Key words: treatment-resistant depression（TRD）; Ziprasidone; antidepressant; efficacy rate; full remission rate; meta-analysis

难治性抑郁的治疗方案中,添加非典型抗精神病药物是常用方法之一。非典型抗精神病药物齐拉西酮对精神分裂症的阳性症状、阴性症状有比较可靠的治疗效果,而且对情感症状也有一定疗效,特别是对难治性抑郁症状有效果[ 1],近年来被逐渐应用于难治性抑郁症的辅助治疗或作为增效剂使用[ 2],甚至有报道也可单一使用,用于双相抑郁的治疗[ 3],这说明齐拉西酮对抑郁发作有直接或辅助治疗作用。开放性研究发现齐拉西酮也是双相抑郁治疗的主要手段之一[ 3],也有研究提示某些非典型抗精神病药物是难治性抑郁的重要治疗手段之一[ 4],而齐拉西酮正是一种新型的非典型抗精神病药物。近年来国内齐拉西酮联合抗抑郁药物治疗难治性抑郁症的对照研究逐渐增多,为此我们对这些文献进行了循证医学的Meta分析。

1 资料与方法
1.1 文献收录标准

（1）公开发表的齐拉西酮治疗难治性抑郁症的对照比较研究;（2）治疗时间4周以上;（3）研究药物使用方法、时间描述准确,论文中有治疗效果的描述;（4）对照比较的方式是齐拉西酮联合抗抑郁药物与同一抗抑郁药物比较。

1.2 纳入标准

（1）齐拉西酮联合抗抑郁药物与同一抗抑郁药物的临床随机对照试验研究（randomized controlled trial,RCT）; （2）研究对象的难治性抑郁症符合通用的诊断标准,即两种不同化学结构的抗抑郁药物在足量足疗程情况下无效,但不限制亚型;（3）有无随访,是否采用盲法不限;（4）语言限于国内文献;（5）截止时间为2012年7月1日; （6）文献有海米尔顿抑郁评定量表（Hamilton depression scale,HAMD）进行抑郁严重程度的评价。但是需要排除：（1）难治性抑郁症起源于其他躯体或中枢神经系统疾病,即使症状学符合通用诊断标准;（2）动物实验研究;（3）中枢神经系统、脊髓病变、严重糖尿病;（4）不符合本设计要求的齐拉西酮治疗难治性抑郁症的对照研究; （5）儿童难治性抑郁症; （6）产后难治性抑郁; （7）纯女性或纯男性抑郁症; （8）老年性抑郁症;（9）双相抑郁（说明：本专业内治疗抵抗抑郁就是难治性抑郁）。

1.3 文献检索方法

（1）策略：在中国生物医学文献数据库以及《中国医院数字图书馆》上进行检索,同时联合手工检索国内的专业杂志,包括中华精神科杂志、中国神经精神疾病杂志、上海精神医学、临床精神医学杂志、中国心理卫生杂志、中国临床心理学杂志、神经疾病与精神卫生、临床心身疾病杂志、中国行为医学科学杂志、山东精神医学和四川精神卫生以及可以检索到的国内精神科专业学术会议论文。（2）关键词：文献检索关键词是难治性抑郁症、齐拉西酮。再进行人工筛选。

1.4 统计学处理

对入选文献的研究效应量作异质性检验（ Q 检验） ,明确各研究效应量是否为同质后采用固定效应模型或者随机效应模型做Meta分析,症状学评分采用加权均数差（weighted mean difference,WMD）及其95%可信区间（confidence interval,CI）评价,有效率和痊愈率采用比值比（odds ratio,OR）及其95%CI评价。

1.5 有效率与痊愈率标准

痊愈率即症状学改善率大于75%,症状学改善未达痊愈但改善率大于50%为有效率[ 5]（说明：国内目前是这样的标准）。

2 结 果

共64项齐拉西酮联合抗抑郁药物治疗抑郁症文献。其中13项为开放性研究无对照,14项有对照而非随机,15项为精神病抑郁的对照研究,6项为其他抑郁症研究,4项没有完整数据,2项为个案报道。有8项符合标准的研究纳入本研究。对照药物包括抗抑郁药物有氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰、氟伏沙明、文拉法新、度洛西汀、阿米替林。研究对象均为难治性抑郁症,8项研究的基本状况见 表1[ 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13]。

表1 8 项研究的基本状况

抑郁症状学的异质性检验： Q=85.23, P<0.000 01,故选择随机效应模型。第1~8周不同时点症状学评分均有差异,即研究组评分显著低于对照组,差异有统计学意义。总体结论认为齐拉西酮组能有效降低症状学评分（ Z=15.84, P<0.000 01,WMD=-3.83,95%CI -4.30~-3.36）,见 图1。

图1 齐拉西酮治疗难治性抑郁症的症状学评分比较结果

有效率的异质性检验： Q=4.84, P=0.68,故选择固定效应模型。齐拉西酮组267例,169例有效,有效率63.3%,对照组267例,122例有效,有效率45.7%。Meta分析结果为 Z=4.31, P<0.000 1,OR =2.25,95%CI 1.56~3.26,见 图2。说明齐拉西酮组有效率显著高于对照组。

图2 齐拉西酮治疗难治性抑郁症的有效率比较结果

评价痊愈率的异质性检验： Q=2.58, P=0.92,故选择固定效应模型。齐拉西酮组267例,痊愈95例,痊愈率35.6%;对照组267例,痊愈51例,痊愈率19.1%。Meta分析结果为 Z=4.44, P<0.000 01,OR=2.58,95%CI 1.70~3.91,见 图3。说明齐拉西酮组痊愈率显著高于对照组。

图3 齐拉西酮治疗难治性抑郁症的痊愈率比较结果

3 讨 论

齐拉西酮作为新型非典型抗精神病药物之一在难治性抑郁症中的应用逐渐增多,特别是针对难治性、精神病性以及双相抑郁[ 1 - 4],循证医学研究发现,联合非典型抗精神病药物,有效率可以达到47.4%~57.2%,而不联合组的有效率仅为22.3%~35.4%,两组之间差异有统计学意义,前者与后者相比,相对危险度1.35, P=0.001,痊愈率也是加用非典型抗精神病药物组为高,与加用安慰剂相比,相对危险度1.75, P<0.000 1[ 4]。本研究所设计的8项研究中大多数都提示,齐拉西酮作为一种非典型抗精神病药物用于难治性抑郁症的联合或辅助治疗有比较好的治疗效应。可见齐拉西酮联合抗抑郁药物对于难治性抑郁可能效果更理想。我们通过对国内8项对照研究的文献分析发现,齐拉西酮联合抗抑郁药物可以显著降低抑郁症的严重程度,提高治疗效果,与单一使用抗抑郁药物相比差异明显,无论是有效率还是痊愈率都显著提高,提示这种联合齐拉西酮的治疗方法对于难治性抑郁症可能是一种有益的选择。

在抑郁症的治疗理念中,近年来对痊愈率的关注得到进一步强化[ 5],虽然难治性抑郁症的治疗比较困难。目前关于痊愈率的标准还存在着异议,但它是临床治疗必须达到的目标之一。我们对齐拉西酮联合抗抑郁药物与抗抑郁药物单一治疗难治性抑郁症的痊愈率应用固定效应模型进行分析,结果发现,痊愈率显著高于对照组,提高16.5%,提示齐拉西酮联合抗抑郁药物可以显著提高痊愈率,这一结果也充分体现了该药在难治性抑郁症治疗中价值和意义。

目前研究认为抑郁症病因在于中枢去甲肾上腺素、五羟色胺（5-HT） 及其受体功能低下,也有不少研究认为抑郁症患者存在中脑边缘系统多巴胺功能失调、多巴胺受体功能低下。但是难治性抑郁除了以上的病理生理学异常外,可能还存在有其他更多方面的异常。齐拉西酮作为新型抗精神病药对中脑边缘系统具有选择作用,特别是对该区域的D1的阻断、5羟色胺1A受体的激动以及对神经元突触间隙5羟色胺和去甲肾上腺素再摄取的抑制可能发挥了抗抑郁作用。同时齐拉西酮还可以降低皮质醇的释放,改变了抑郁症的某些难治性相关的病理状态,也是治疗难治性抑郁的可能机制[ 14],齐拉西酮还引起前额叶皮层的多巴胺/去甲肾上腺素的释放,故具有一定的抗抑郁作用[ 15]。因此对于某些难治性抑郁症患者,在原来抗抑郁药物的基础上联合齐拉西酮是有积极意义的。

但是,由于纳入的研究没有采用盲法评定,使本文的证据等级受到一定影响。另外症状学分析过程中, I2大于50%,提示症状研究还存在着异质性。因此,应用本研究的结论时还需进一步结合临床决定治疗方案。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献
[1] 金卫东, 苏宗荣, 赵汉清. 新型抗精神病药在抑郁症治疗中的应用[J]. 国外医学精神病学分册, 2001, 28(2): 100-105. [本文引用:2]
[2] Dunner DL, Amsterdam JD, Shelton RC, et al. Efficacy and tolerability of adjunctive Ziprasidone in treatment-resistant depression: A rand omized, open-label, pilot study[J]. J Clin Psychiatry, 2007, 68(7): 1071-1077. [本文引用:1] [JCR: 5.812]
[3] Liebowitz MR, Salmán E, Mech A, et al. Ziprasidone monotherapy in bipolar Ⅱ depression: An open trial[J]. J Affect Disord, 2009, 118(1-3): 205-208. [本文引用:2] [JCR: 3.295]
[4] Papakostas GI, Shelton RC, Smith J, et al. Augmentation of antidepressants with atypical antipsychotic medications for treatment-resistant major depressive disorder: A meta-analysis[J]. J Clin Psychiatry, 2007, 68(6): 826-831. [本文引用:3] [JCR: 5.812]
[5] 金卫东, 沈莹, 陈虹. 抗抑郁治疗的疗效评价以及各类抗抑郁药物的疗效比较[J]. 山东精神医学, 2003, 16(4): 248-250. [本文引用:2]
[6] 董莹盈, 冯虹, 童伟隆. 齐拉西酮对难治性抑郁症的增效作用研究[J]. 药物流行病学杂志, 2011, 20(11): 565-567. [本文引用:1]
[7] 胡广花, 宋长海. 西酞普兰单用与西酞普兰与齐拉西酮合用治疗抑郁症的疗效对比观察[J]. 西南军医, 2009, 11(1): 41-42. [本文引用:1]
[8] 李涛, 王莹. 齐拉西酮联用氟伏沙明治疗难治性抑郁症的临床对照研究[J]. 天津药学, 2009, 21(5): 30-32. [本文引用:1]
[9] 刘宗凤. 度洛西汀合并齐拉西酮治疗难治性抑郁症的临床研究[J]. 山东医学高等专科学校学报, 2010, 32(1): 78-80. [本文引用:1]
[10] 潘秀玲, 许勇, 郝翠杰, 等. 齐拉西酮对难治性抑郁症的辅助治疗作用[J]. 临床精神医学杂志, 2009, 19(3): 201-202. [本文引用:1]
[11] 王玉玲, 刘勇, 孙群星. 齐拉西酮合并阿米替林治疗难治性抑郁症的临床研究[J]. 中国实用医药, 2009, 4(16): 61-63. [本文引用:1]
[12] 余柳霞, 蒋庆飞, 朱跃华. 帕罗西汀合用小剂量齐拉西酮治疗抑郁症的疗效观察[J]. 现代实用医学, 2007, 19(8): 659-660. [本文引用:1]
[13] 张勇, 于璇. 齐拉西酮联合文拉法新治疗难治性抑郁症对照研究[J]. 中国实用神经疾病杂志, 2012, 15(4): 22-24. [本文引用:1]
[14] Meier A, Neumann AC, Jordan W, et al. Ziprasidone decreases cortisol excretion in healthy subjects[J]. Br J Clin Pharmacol, 2005, 60(3): 330-336. [本文引用:1]
[15] Barbee JG, Conrad EJ, Jamhour NJ. The effectiveness of Olanzapine, Risperidone, Quetiapine, and Ziprasidone as augmentation agents in treatment-resistant major depressive disorder[J]. J Clin Psychiatry, 2004, 65(7): 975-981. [本文引用:1] [JCR: 5.812]