患儿,男孩,1岁7个月,因“颜面苍白伴皮下出血点1周”于2013年2月入院。

1周前家属发现患儿颜面明显苍白,全身皮肤可见散在出血点,无鼻出血、牙龈出血,口唇少许溃疡,无发热,无呕吐,无夜间盗汗,无排柏油样便,小便正常。

既往史：患儿2011年7月在当地医院顺产出生,有窒息抢救史。出生时即发现“先天愚型面容,伴皮下出血点”,骨髓涂片示：原始细胞占12%,外周血占23%;外周血染色体：47,XY,+21;心脏彩超：先天性心脏病（多发房间隔缺损-继发孔型,左肺动脉轻度狭窄）。诊断：①先天性白血病,②21-三体综合征（唐氏综合征,Down's syndrome,DS）,③先天性心脏病。2011年7月（约1周后）随即转来我院。转入我院时,血常规结果：WBC 33×10⁹/L,血小板15×10⁹/L,血红蛋白66 g/L。

宗飒（儿童血液肿瘤科医师）：汇报病史（略）;提出讨论要点：①患儿出生时,血液、骨髓情况异常,诊断为“先天性白血病”是否合适?②下一步如何诊治?

陈晓明（介入治疗科教授）：患儿刚出生时就出现异常骨髓增殖,骨髓原始细胞比例增高,给人的印象是先天性的,我们不清楚先天性白血病的具体诊断标准,还请血液科专科同事予以详细介绍。

林愈灯（儿童血液肿瘤科副主任医师）：新生儿出生时如已有白血病的征象,或出生时是正常的,而出生后4~6周内出现白血病表现者称为先天性白血病（congenital leukemia）。先天性白血病常伴发于21-三体综合征、先天性卵巢发育不全综合征、7号染色体单体嵌合体、9号染色体和面部红斑侏儒综合征等婴儿,认为染色体畸变、构型异常或基因重排是发病的基本原因。先天性白血病预后极差,绝大多数患儿在婴儿期死亡。

先天性白血病诊断要点如下：

（1）症状与体征：①皮肤损害：半数病例有白血病皮肤结节,其次为丘疹、多形红斑、湿疹或疱疹样损害。②出血倾向：皮肤与黏膜出血,脐带、胃肠道、泌尿生殖道及颅内出血。③肝、脾肿大明显,少见淋巴结肿大。④造血组织外的组织及器官广泛受累,早期发生中枢神经系统和睾丸白血病。⑤病情进展快,病程短,化疗反应差,若未积极治疗,多于短期内（1周~数月）死亡。⑥胎儿水肿和死胎：轻、中度水肿,巨大胎盘,肿瘤细胞广泛内脏浸润,多发生于妊娠34~38周。

（2）实验室检查：①血象：白细胞计数明显增高,多数>100×10⁹/L,分类可见大量原始/幼稚细胞。多数血红蛋白<120 g/L,血小板<70×10⁹/L。②骨髓象：增生极度活跃,原始细胞极度增生,红细胞系、巨核细胞及成熟粒细胞明显减少。③细胞免疫表型检测：应用单克隆抗体检测细胞表面抗原,显示本病多数为髓系,其中以M4、M5型最为多见,表达CD13、CD14、CD15、CD33及HLA-DR,也有M6、M7型报道;其次为急性淋巴细胞白血病（acute lymphocytic leukemia,ALL）,B细胞性ALL的发病率高于T细胞性ALL,偶有急性混合细胞白血病报道。④细胞遗传学分析：90%以上先天性白血病有核型异常,常见的有t（4;11）,t（11;19）等染色体易位或数目异常的改变。

（3）诊断标准：①血液和骨髓中出现大量髓系或淋巴系未分化细胞或幼稚细胞,骨髓中原始与幼稚细胞>20%。②非造血器官有相应的原始与幼稚细胞浸润。③可除外引起类白血病反应的因素。

（4）鉴别诊断：与先天性白血病相鉴别的疾病包括类白血病反应、神经母细胞瘤等,其中一个重要的鉴别诊断就是过渡性骨髓增殖性疾患（transient myeloproliferative disease,TMD）。下面由宗飒医生向大家介绍TMD。

宗飒：TMD即过渡性骨髓增殖性疾患,一些文献中也曾称之为一过性白血病（transient leukemia,TL）,它是一种原粒细胞克隆性增殖性疾病;且几乎所有的TMD病例均与Down's综合征或其他21-三体相关,并且多于3个月内自发缓解,正因为存在自发缓解的良性过程,所以关于TMD的性质, 学术界尚有争议,有的学者认为TMD是白血病前期,也有的学者认为TMD仅仅是一种良性反应, 可能起源肝脏造血,是暂时的造血不稳定状态。

TMD临床检查时可见外周血WBC增高,涂片见原始（幼稚）细胞比例增高,通常不合并其他疾病,多在血常规检查时发现;部分（20%）可合并危及生命的并发症：①肝脏疾病：阻塞性黄疸,肝功能衰竭,肝脏纤维化;②心肺疾病：心包积液,肺水肿,胸腹水;胸腹水幼稚细胞（+）;③白细胞淤滞综合征;④DIC等。

TMD实验室检查：WBC波动范围大,（50~400）×10⁹/L,幼稚细胞20%~90%;幼稚细胞胞浆嗜碱性,有发芽突起（巨核母细胞特征）;血红蛋白和血小板多数正常,部分可有严重贫血和/或血小板增多、减少;外周血可见有核红细胞发育不良、嗜碱性粒细胞,骨髓象的一个重要特点就是幼稚细胞比例：骨髓<外周血。

先天性白血病和TMD的临床及实验室检查特征见 表1,结合临床和实验室检查结果,本病例患儿出生时应诊断TMD。

表1

表1

表1 先天性白血病和TMD的特征比较

表1 先天性白血病和TMD的特征比较

林愈灯：因为TMD可以表现为一个良好的自发缓解的过程,当时给家属的建议是观察,未做特殊治疗。

吴一龙（肿瘤学教授）：现在回顾本病例,患儿出生时骨髓增生异常,当时你们的建议是观察,现在时隔1年多,患儿再次出现骨髓增生异常,是否代表疾病复发?另外,患儿有21-三体综合征,21-三体综合征跟白血病之间有没有特别的联系?

林愈灯：患儿有一个特殊的遗传性疾病,即唐氏综合征,虽然唐氏综合征患儿出生时可以表现为TMD过程,但有约30%的患儿会发展成为急性白血病（acute leukemia, AL）,21-三体综合征与AL有密切联系。

郑登云（肿瘤内科主任医师）：在唐氏综合征患儿中,白血病的发生率是多少?

宗飒：1%~2%。

吴一龙：1%~2%这个比例是非常高的,是否说明21-三体综合征和白血病有密切联系?关于21-三体综合征与白血病的关系的分子遗传学研究状况如何?TMD在21-三体综合征中的发生率有多高?

宗飒：TMD的发生率大概为10%。

林愈灯：关于21-三体综合征,国外有较多从分子层面探讨其和白血病关系的研究,主要围绕GATA1基因突变展开（位于21号染色体中）;在DS-AMKL（急性巨核细胞白血病, acute megakaryoblastic leukemia）研究中,发现编码红系/巨核系转录因子GATA1基因突变广泛存在,其突变导致了原始细胞异常增殖。有研究提出,唐氏综合征相关的白血病研究是理解癌症多步骤发生理论的良好模型。癌症是一种多步骤发生的疾病,导致癌症发生的步骤和事件的数目大约为4~6个,这些步骤和事件就是原癌基因发生突变或抑癌基因缺失。对于DS-TMD-AMKL而言,首先是唐氏综合征、21号染色体三体性,这是第一次遗传学改变,然后是 GATA1基因突变,导致原始巨核细胞异常增殖,从而引起TMD,尽管原始巨核细胞通过这次突变获得了增殖优势,但却无法维持异常的原始细胞长期生存,只能暂时性存在,因此,从理论上讲,TMD需借助额外的遗传学改变才能导致AMKL的发生, 如P53抑癌基因的缺失。当然还有很多相关基因可能参与了这一过程^{[ 1]}。

吴一龙：国内有没有相关研究?

林愈灯：国内没有,只有少量个案病例报道。因为相关政策因素,我国的新生儿筛查包括唐氏综合征,如果筛查到唐氏综合征的胎儿,是需要引产的,也是优生优育的需要。同时,由于一些社会及个人因素,一些唐氏综合征的患儿一出生就遭遇遗弃。

陈晓明：也就是说患儿在出生时就已经排除了先天性白血病,在观察后,经历了一个TMD自发缓解的过程,是不是所有的TMD的患儿都会自发缓解,而不需要治疗呢?

林愈灯：患儿当时排除了先天性白血病,结合临床,我们建议观察。但并不是所有的TMD患儿都会自发缓解,有一部分需要积极治疗。如高粘血症,WBC>100×10⁹/L;脏器肿大致呼吸窘迫;心衰、肾衰、水肿;症状性肝功能障碍;DIC并发出血等。

旁述：Children's Oncology Group Study（COG）A2971研究对135例诊断TMD唐氏综合症患儿的前瞻性研究,平均随访1 153天,死亡21%,平均441天内急性髓细胞性白血病的发生率为16%,干预治疗的患者多为出现威胁生命症状者;未干预患者外周白血病细胞及所有TMD症状分别在诊断后平均36天和49天消失,低风险（无肝肿大、无威胁生命症状）、中等风险（仅伴有肝肿大）及高风险（肝肿大+威胁生命症状）的3年总体生存率分别为92%、77%和51%（ P≤0.001）^{[ 2]}。

宗飒（继续介绍病情）：此次患儿1岁半再次入院,主要查体情况：精神反应可,贫血貌,特殊面容,眼距宽,鼻梁塌陷;皮下见散在出血点,肝脏肋下3 cm,脾脏肋下4 cm,质中偏硬。入院时相关检查结果：WBC 33×10⁹/L,血小板15×10⁹/L,血红蛋白66 g/L;骨髓涂片：原始细胞占62%,POX个别阳性;FISH：BCR/ABL 阴性;MLL 阴性;免疫分型：异常细胞群占66.64%,CD71/CD33/CD13/CD7/CD38/CD4阳性;HLA-DR/CD34/CD9/CD117/CD11b部分阳性。入院诊断：①急性髓系白血病（M2）;②唐氏综合症（21-三体综合征）;③先天性心脏病。

目前存在的社会现象是,因为贫穷、医疗资源不均衡等问题,仍存在放弃治疗的现象,对于这个唐氏综合征伴发白血病的患儿,我们是否主张治疗?患儿的预后如何?

吴一龙：这也反映了一个相对严峻的问题,我国存在弃婴现象,当患儿是先天愚型又伴发急性白血病时,需要考虑到治疗费用、预后、生活质量等问题,大家会怎么做出选择?

杨衿记（肺科主任医师）：首先患儿为唐氏综合征,也就是先天愚型,可出现智力障碍、体格障碍,生活不能自理;现在患儿又合并急性髓系白血病,涉及治疗费用及预后问题。我觉得有可能的话,建议多生一胎。

陆泽生（血液内科副主任医师）：对于唐氏综合征患儿,上帝为其关闭了一扇窗,导致智力低下、体格障碍、生活不能自理;合并白血病时,上帝又为其开启了另一扇窗,相对于非唐氏综合征患儿,白血病临床治愈率明显高,因此,我觉得应该积极治疗。

牛飞玉（研究生）：患儿首先是唐氏综合征,现在合并AL,那么不管预后如何,从他未来生活压力、社会价值方面,我考虑放弃治疗。

苏珊（研究生）：不管怎样,小孩出生后,他就是一个生命,做父母的有责任不放弃,从情感上来讲,我们不能眼睁睁看着生命消失。因此,我觉得应该积极治疗。

吴一龙：唐氏综合征伴发AL患儿的预后怎样?

宗飒：我很赞同陆泽生主任的意见,上帝为他关上一扇门,一定会为他打开一扇窗,唐氏综合征伴发AL患儿的白血病治愈率可以达到80%,相对于非唐氏综合征患儿治疗费用较少,我觉得应该积极治疗。下面我向大家介绍一下唐氏综合征及可能伴发的血液系统异常的情况。

唐氏综合征即21-三体综合征,又称先天愚型或Down'综合征,是小儿最为常见的由常染色体畸变所导致的出生缺陷类疾病;活产婴儿发生率约为1/600~1/800,男女之比约为3∶2,60%的患儿在胎儿早期即夭折流产;生存者的主要临床特征为智能障碍、体格发育滞后和特殊面容,可伴发多种疾病,如消化器官畸形、先天性心脏病、白内障、AL、甲状腺疾病、点头癫痫等。唐氏综合征可以伴发多种形式的血液系统异常情况^{[ 1]},见 表2,其中白血病的发生率约为1%~2%。

表2

表2

表2 唐氏综合征可伴发各种血液系统异常情况

表2 唐氏综合征可伴发各种血液系统异常情况

需要着重指出的是DS患儿存在两种异常原始巨核细胞增殖,即TMD和AMKL,DS患儿中,TMD的发生率约为10%,绝大多数约在3个月内自发缓解,约30%在1~4年内发展为DS-AMKL,而AMKL发生率为非DS儿童的500倍,所有DS-AL患儿中50%~70%为DS-AMKL,研究证实,DS-AMKL的治愈率相对较高^{[ 3]}（ 图1）。

图1

	Figure Option ViewDownloadNew Window
	图1 TMD的自发缓解和DS-AMKL的良好预后

对于DS合并急性髓细胞性白血病,传统的治疗被证实为过度治疗,目前的治疗方案中阿糖胞苷和蒽环类为关键用药,它强调诱导治疗时低剂量的阿糖胞苷及24小时持续使用蒽环类,强化治疗强调使用高剂量阿糖胞苷,而DS-ALL的治疗中却要求高强度的化疗 ,才可以达到非DS-ALL患儿相似的治愈率（80%）。有关文献报道中用更为简洁的语言对DS-AL的治疗予以总结：对于DS-TMD患者,我们不积极做处理,予以观察,对于DS-AMKL患者,我们少做一点,而DS-ALL患者,我们要多做一点^{[ 4]}。本病例我们按照COG-A2971方案进行治疗^{[ 5]}, 相对其他白血病,治疗方案比较简单,其费用也明显减少。

林愈灯：目前研究提示21号染色体存在与造血相关的调控基因,所以21-三体综合征发生白血病的几率增高,但21号染色体上也存在很多跟药物转运相关的基因,所以在发生白血病的时候,其对药物敏感性是较高的,因此其治愈率也较高。

吴一龙：今天儿童血液肿瘤科给我们提供了一个很好的病例,其治疗决策非常好。但是,单纯完成治疗是不够的,面对这样一个特殊的病例,要善于从中获得对本专业科学研究的启发,从深层次研究进而推动学科发展。

首先,我要和大家一起探讨临床研究思维,我们研究疾病有两种模型,一种是常见疾病的研究,通常要通过大规模的流行病学数据,然后归纳、找出特点、指导临床,这种研究往往耗时耗力,典型的例子是研究烟草与肺癌的关系,花费了50余年的时间;另外一种模式是从特殊病例入手,而这种特例的情况往往会给我们提供非常有力的证据,譬如今天的病例,唐氏综合征发生白血病的几率很高,有可能不需要太多病例就能探索出两者之间的某种关系,在碰到这些有遗传学特征的病例时,需要我们有敏感的头脑。就这个病例来讲,首先就要想到唐氏综合征发生白血病几率为什么那么高,它们之间必定存在某种基因层面的关系,那么我们就要留取标本进行研究,是否存在跟报道一致的基因相关异常,而且能否应用更先进的技术如基因测序等去发现一些新的基因突变的存在,发现某些基因薄弱环节之后就可以推广到其他病例,进一步探讨在儿童或者成人的疾病群体中这些基因的存在意义,这样的研究在时间上面就缩短了很多。因此,这种有遗传背景的病例,是很好的研究模型,可以让我们从特殊病例很快进入到普通病例中。另外,为什么DS-AMKL比非DS-AMKL的治疗效果好,这里面肯定也存在一些分子生物学的改变,刚才大家说在21号染色体上存在一些药物转运基因,这也是一个很好的研究模型,如果我们把引起疾病的原因和药物敏感性的基因结合起来,逐步推广到非唐氏综合征人群中,这样对临床贡献就很大,这就要求我们有良好的科研思维。

其次,我们要关注伦理问题,不知大家有没有注意到,美国电影里面有很多以唐氏综合征为题材的,唐氏综合征的患者可能智能、体格发育落后,但在某些方面表现特别突出,从一个角度看他们是白痴,但在另一个角度又是天才,所以面对这样一个病例,我是不同意放弃治疗的。在一些西方国家,堕胎是犯罪的,可能因此也就有相对较多的类似唐氏综合征这种有先天性异常的婴儿出生,美国的电影也是在宣扬家庭和社会对这些孩子的关爱,作为医生,如果我们碰到这种特殊、疑难等病例都选择放弃,那后果是很可怕的。当然,现在社会中堕胎仍然普遍存在,我觉得这是种不负责任的态度。所以,我们可以在临床中为患者提供选择方案,但我们必须真正尊重生命。

第三,我们讨论一下目前比较热门的问题,就是当医疗资源不足的时候,我们该如何进行医疗资源分配,这里就要提出一个概念,就是差异性（disparity）治疗,就是说每个国家,每个地方,甚至每个家庭,根据自己的能力来决定治疗措施,这种方式在西方发达国家已经存在,也是我们目前要重视的。比如胸腔镜手术和普通手术的选择,两者疗效相当,虽然在损伤程度等方面存在差异,但费用方面也存在很大差异,我们应该根据患者的情况做出建议。如果我们只是把可选的方案告诉患者,而不考虑患者的经济能力,患者可能会不顾经济能力去选择昂贵（认为可能疗效更好）的方案,这样反而加重了患者的家庭负担和心理压力,同时可能加剧医疗资源的匮乏,当然也有失作为医生的人文及伦理道德的素养。