反流性咽喉炎的循证治疗
季梦遥, 董卫国, 许昱, 吕晓光, 张吉翔
武汉大学人民医院消化内科, 武汉 430060
通讯作者:董卫国,Tel:027-88041911; E-mail:dongweiguo_66@163.com

作者简介:季梦遥(1985-),女,河南南阳人,医学博士,主要从事消化道肿瘤的研究。

摘要

目的借助循证医学的方法为1例胃食管反流引起的慢性反流性咽喉炎患者确定治疗方案。方法在充分评估患者情况后,提出临床问题,从Cochrane图书馆、PubMed、EMBASE(1990-2012年)进行检索,收集相关高质量证据进行评价,并结合医生经验及患者意愿制定治疗方案。结果共纳入随机对照试验9篇,Meta分析或系统评价2篇,非随机对照研究15篇。结果显示咽喉镜、食管测压及pH的监测在诊断反流性咽喉炎时比内镜更有价值。治疗应结合改变生活方式,戒烟酒,餐后2~3小时禁止平躺。选用质子泵抑制剂治疗的效果优于H2受体阻滞剂,同时应加用促胃动力药进行治疗,维持阶段应采用递减法,治疗6个月后反流相关的症状得到明显缓解。结论采用循证的方法,为患者制定合理的治疗方案,控制症状,提高患者生活质量。

关键词: 反流性咽喉炎; 循证治疗
中图分类号:R571 文献标识码:A
Evidence-Based Treatment for Gastroesophageal Reflux Laryngitis
JI Meng-yao, DONG Wei-guo, XU Yu, LÜ Xiao-guang, ZHANG Ji-xiang
Department of Gastroenterology,Renmin Hospital, Wuhan University, Wuhan 430060, China
Abstract

Objective Evidence-based methods were used to determine the individualized treatment plan for one reflux laryngitis patient.Methods The treatment strategy was developed after adequately evaluating the patient's data based on valid evidences from Cochrane Library(Webpage 1990-2012), PubMed (1990-2012), EMBASE(1990-2012) and according to the patient's preferences and physician clinical experience.Results A total of 9 RCTs, 15 CTs and 2 systematic reviews were identified to be suitable for the plan. The results showed that mirror throat, esophageal manometry and pH monitoring more valuable than endoscopy for the diagnosis of reflux laryngitis. The treatment for the disease should be combined with lifestyle changes to avoid causative factors. The pharmacotherapy effects of PPI were better than H2RA, which should plus prokinetic drugs, were used in the decline method maintaining phase. After treatment for 6 months, the symptoms of reflux were significantly alleviated.Conclusion According to evidence-based methods, the treatment efficacy for reflux laryngitis patients has been improved by determining an individualized treatment plan.

Key words: gastroesophageal reflux laryngitis; evidence-based treatment

部分胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)以慢性咽喉炎的首发症状就诊于耳鼻喉科,此种慢性咽喉炎又被称为胃食管反流性咽喉炎。调查统计,耳鼻喉科就诊的患者中,有4%~10%咽喉部的症状与胃食管反流性咽喉炎有关[ 1]。胃食管反流性咽喉炎的临床表现有异于胃食管反流病,并不经常出现烧心、反流的症状,该病患者多见咽喉部的症状,例如频繁清喉咙、声音嘶哑、咽喉痛和干咳等症状。本文遵循循证医学的思想及方法从众多的医学研究中搜索最新、最有价值的证据,并且兼顾经济效益及价值取向,针对反流性咽喉炎患者,制定出满意合理的诊疗方案。

1 临床资料

男,37岁。因咽部疼痛3年,声音嘶哑加重1年入院。5年来常无明显诱因感咽部疼痛及异物感,常反复发作,近1年咽痛加重,咽喉部痰多,有时稍遇冷风或说话刺激即呛咳不止。先后在多家医院诊断为慢性咽炎,口服阿莫西林、头孢唑林钠、红霉素及清热解毒中成药治疗,效果不明显。既往体健,常伴有烧心感,胸骨下方疼痛,有反酸、嗳气、呃逆,平素饮酒抽烟。查体:一般情况好,口咽及喉部黏膜呈急性充血,咽后壁淋巴滤泡增生、充血肿胀、颗粒分布或融合成团,两侧咽侧索黏膜充血。心肺听诊未闻及异常,腹软,未触及包块,无压痛及反跳痛,肝脾未触及。胃镜检查食管中、下端有片状糜烂及充血(< 5 mm),喉镜检查可见右侧声突后上肉芽样物生长,双侧声带下缘可见假性回声沟,后联合处黏膜皱襞突起,表面欠光滑。予中和及抑制胃酸、促胃动力药等治疗,咽喉部疼痛、异物感、咳痰等症状明显减轻。

2 评估患者情况并提出问题

依据《耳鼻喉科学》的慢性咽喉炎诊断标准:(1)局部症状有咽部不适,干燥,灼热,干咳,隐痛,感觉有黏稠物附着,声音嘶哑;局部体征见咽部充血,咽后壁黏膜萎缩,淋巴滤泡增生,黏稠物附着。有其中4个以上症状,以及2项以上体征者。(2)耳鼻喉科检查排除上呼吸道感染、肿瘤等明显的器质性疾病。(3)经耳鼻喉科医师给予积极抗炎药物治疗1个月以上但效果不明显。

WHO提出的该病的诊断基础是通过完整而准确的病史,大部分反流性食管炎的患者都会有反酸、烧心等症状,这为该病诊断提供了基本依据。但是这些症状缺乏特异性,必须与药物性食管炎、腐蚀性食管炎、免疫相关的食管病变、霉菌性食管炎以及食管癌相鉴别。一般如果病史很典型, 经验性治疗后症状减轻就做出GERD诊断。无明显症状者需具备下列反流性食管炎(reflux esophagitis, RE)的症状并进行分级,见 表1[ 1]

表1 反流性食管炎的洛杉矶分级

根据以上的诊断标准可以确定该患者为胃食管反流病(洛杉矶分级属于A级)及慢性咽喉炎。根据患者上述情况,提出此患者的具体临床问题如下: (1)反流性咽喉炎的有效诊断方法有哪些?(2)生活方式改变是否能减轻反流性咽喉炎的症状?(3)抑酸药物治疗胃食管反流病引起的慢性咽炎是否有效?(4)促胃肠动力药物对胃食管反流性咽喉是否有效?(5)维持治疗对胃食管反流性咽喉炎是否有效?(6)手术治疗是否有益?应选择何种术式?

3 证据检索

英文检索词: gastroesophageal reflux disease, reflux esophagitis, proton pump inhibitors, helicoba- cter pylori, prokinetic drugs, risk factors, laparos- copic antireflux surgery, conventional nissen fundopli- cation。限定词: human, meta-analysis, randomized controlled trials。

中文检索词:胃食管反流病,反流性食管炎,质子泵抑制剂,幽门螺杆菌,促胃动力药,风险因素, 腹腔镜抗反流手术,腹腔镜胃底折叠术后。限定词:人类,Meta分析,随机对照。

4 检索结果

检索到与临床问题相关的文献见 表2

表2 与临床问题相关的文献统计结果 篇
5 评价证据

根据循证医学的原则,对所有证据的科学性及是否适合该患者的诊断和治疗进行评价,主要指标包括是否随机、随机分配方案是否隐藏、是否采用盲法及基线情况等,所检索到的证据中绝大部分为高质量的随机对照试验(randomized controlled trials, RCT)及其系统评价,混杂因素少,产生偏倚小,因此证据强度高,结论可靠。参照2001年牛津循证医学中心证据分级标准将证据分级。根据2006年中国循证医学中心的证据分级:A级证据为基于随机对照试验的Meta分析、系统评价和大样本多中心随机对照试验;B级证据为高质量病例对照或队列研究及其系统评价;C级证据为病例对照或队列研究;D级证据为病例报告、系列病例分析和专家意见。

结果共纳入26篇文献,其中系统评价或Meta分析2篇, RCT 9篇。Cochrane 图书馆是高质量的二次文献检索库,是临床研究及应用证据的主要来源,其中Cochrane系统评价是全世界公认的临床疗效研究证据最好的信息资源。文中涉及的非随机对照队列研究为大样本双盲临床对照试验,排除了主观因素的影响。对所有研究对象进行了随访观察,试验组与对照组研究对象的临床特点具有可比性,所有治疗措施均符合胃食管反流性疾病的发病基础和临床特点,并对失访者做了说明,因而其结果真实可信,遵照循证医学证据评价的原则,可作为B级证据采纳。本文纳入A级证据系统评价、Meta分析2篇[ 10, 11], RCT 9篇[ 14, 15, 16, 17, 19, 20, 22, 24, 26], B级证据非随机对照队列研究为大样本双盲临床对照研究15篇[ 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 18, 21, 25, 27, 28, 29],E级证据专家意见1篇[ 23]

6 证据检索
6.1 反流性咽喉炎的有效诊断方法有哪些?

采集完整的病史对于诊断反流性咽喉炎具有重要意义[ 1]。完整的胃食管反流的问卷调查表及病史分析有助于该病的诊断,Ahmed等指出频繁清喉咙的症状是诊断胃食管反流病相关的咽喉炎最有用的表现,其中喉红斑和水肿是耳鼻喉科医师诊断这类疾病最有用的体征,但它们并不能作为因反流而引起的特定标志[ 1]。而对于具有典型胃食管反流症状并符合胃食管反流诊断标准的患者,通过咽喉部检查发现有咽喉部的阳性体征时很容易确诊为反流性食管炎,而对于慢性难治性咽喉炎患者,主要临床表现是声嘶和相对非特异性的咽喉部症状,是一种咽喉部的非特异性的炎症。症状较轻,并且能够自发性缓解。需要咽喉部的检查,排除肿瘤和其它可能的疾病时应考虑胃食管反流病的可能。Jonaitis 等通过纳入108例反流性咽喉炎患者进行非随机对照研究发现在诊断胃食管反流导致的反流性咽喉炎时,咽喉部的检查手段优于内镜下的检查[ 2]。Pribuisiene等通过一项非随机对照研究发现喉镜检查是一项诊断反流性咽喉炎的敏感特异的手段。在喉镜下发现黏膜的损伤和杓状软骨间切迹的黏膜损伤伴声带水肿在诊断反流性咽喉炎具有重要的意义[ 3]

喉镜和内镜下检查的基础上,可应用一些特殊的检查手段获得反流的证据。Pribuisiene等通过纳入83例反流性咽喉炎的患者与31例正常人组成的对照组进行评估,结果发现多维嗓音声学分析对反流性咽喉炎患者的确诊率达到86.7%,敏感性和特异性参数比较高50%,得出多维嗓音声学分析是诊断反流性咽喉炎的一种重要手段[ 4]

食管测压对于反流性咽喉炎的患者也具有重要的诊断价值,Fouad等回顾了98例胃食管反流病同时伴有呼吸道相关症状的患者,与仅有胃食管反流病而不存在食管外表现的患者进行无效食管运动的对照研究,发现存在咽喉炎、咳嗽及哮喘等食管外症状组发生无效食管运动的数量明显高于无食管外相关症状组[ 5]。Jacob等通过设计病例对照研究,纳入通过纤维喉镜检查的40例胃食管反流性患者,其中的25例存在顽固性喉部症状(发生困难、咳嗽、频繁清喉或咽喉痛),15例不存在咽喉部症状的患者作对照。将其分为3组,第一组为对照,第二组为存在咽喉部症状但未做咽喉镜检查,第三组为存在咽喉部症状且做咽喉部检查[ 6]

pH监测一直被认为是诊断GERD的金指标,它是否对诊断反流性咽喉炎有帮助呢?Issing等应用双电极24 h的pH监测分析22例有慢性咳嗽、声嘶、发声困难等咽喉部症状的患者,结果显示所有患者均参照病理性反流,咽喉部反流水平较高的有21例。有意义的结果显示双电极pH监测对于胃食管反流引起的食管外症状也具有诊断价值[ 7]

此外对于一些不愿接受24 h咽喉部pH监测的疑似患者,目前的观点是推荐使用试验性抑酸治疗,此方法不仅是一种治疗的方法,也可作为一种诊断手段[ 8]。Habermann等纳入24例疑似反流性咽喉炎患者通过6周的泮托拉唑(40 mg/d)进行治疗,治疗前后采用24 h pH监测来观察治疗前后的效果,得出这是一种省时经济的诊断方法[ 9]。Qadeer等的1篇Meta分析中,通过回顾性研究也表明质子泵抑制剂(proton pump inhibitor, PPI)治疗对于疑似的反流性咽喉炎患者的诊断有一定的临床指导意义[ 10]。Monini等纳入60个疑似反流性咽喉炎患者,采用奥美拉唑进行随机对照研究,结果表明使用奥美拉唑的疑似患者咽喉部的症状得到了改善,PPI治疗是能够很好改善的非具体的免疫刺激治疗[ 11]。同时,Ahmed等通过对2 000名存在胃食管反流病引起的咽喉部症状的患者进行比较研究发现,通过使用PPI药物每天一次,治疗3个月,结论认为该方法是一种有效经济的诊断反流性咽喉炎的方法。同时,他指出其他胃食管治疗前的测试检查都具有较低的敏感性[ 1]

因此对于典型的反流性咽喉炎的诊断,首先应结合患者的病史,获得可能有价值的信息,选择喉镜及上消化道内窥镜进行检查,结合24小时pH监测,发现阳性体征即可确诊。对于症状不典型,尤其是不存在非心源性胸痛的患者或是存在咽喉镜及上消化道内窥镜下均为阴性表现的患者,大部分证据都推荐使用试验性抑酸治疗进行确诊,该诊断方法是一种省时经济的诊断手段。这种情况下24小时pH监测与上消化道内镜在对于存在不典型的症状(声嘶、慢性咳嗽、哮喘等)的患者诊断初期缺乏敏感性和有效性[ 12, 13]。Ford 指出该方法再结合24小时pH监测能够很好地诊断对PPI敏感的胃食管反流病引起的反流性咽喉炎,同时可以区分出咽喉的反流与胃食管反流病是否有关[ 23]。上述所提到的其它一些特殊诊断手段,如多维嗓音声学分析、食管测压等特殊检查可在使用完试验性抑酸治疗后进行辅助检查,提高诊断率,但它们的敏感性及特异性都不及试验性抑酸治疗。

6.2 生活方式改变是否能减轻反流性咽喉炎的症状?

Steward等在1篇RCT中通过问卷调查来分析咽喉相关的反流症状与生活方式之间的关系。问卷中包括是否吸烟及饮酒,是否经常摄入咖啡因,是否在餐后2~3小时内平躺,睡眠时是否将枕头垫高2~3英寸。结果显示在不考虑生活方式改变的情况下PPI和选用的对照药物能够明显改变所有反流的症状( P=0.002和 P=0.003)。在改变生活方式后,PPI组和对照组咽喉部症状的改善情况相似,分别是53%和50%( P=1.0),得出结论与基线比较,2个月以上的生活方式的调整能够明显地改善咽喉部的慢性症状[ 14]

6.3 抑酸药物治疗胃食管反流病引起的慢性咽炎是否有效?

抑酸药是目前治疗胃食管反流病的一线选择。而这类药物对反流性咽喉炎是否有效呢?Dore等纳入266例胃食管反流患者,包括有烧心、反流等典型症状和仅有胸痛、慢性咳嗽、声嘶等不典型症状的患者进行采用PPI药物治疗的RCT,结果发现69%的患者所有症状(包括典型和非典型的症状)完全改善,12%的患者症状(包括典型和非典型的症状)得到明显改善。得出结论认为仅胸痛、慢性咳嗽、声嘶等非典型症状是胃食管反流患者经常表现的临床症状,PPI应作为这类患者的首选治疗药物[ 15]。在众多的治疗胃食管反流病的药物中,如何选择能够有效缓解反流性咽喉炎的药物呢?El-Serag等通过1篇RCT对比兰索拉唑与安慰剂治疗胃食管反流病引起的咽喉炎的效果,实际纳入20例患者按照兰索拉唑(30 mg 一日二次)进行3个月治疗,结果发现兰索拉唑能够减轻咽喉部症状,这种治疗方法被确认为一线方案[ 16]。Eherer纳入62名非吸烟的反流性咽喉炎患者,进行泮托拉唑(40 mg 一日二次)与安慰剂对比的随机双盲试验,经过3个月治疗,通过24 h 咽喉部pH监测评估病情。认为泮托拉唑能够很好地缓解急性期症状[ 17]。2010年Karoui等通过一项前瞻性开放研究对33例存在慢性反流病性咽炎或喉炎的患者使用泮托拉唑(80 mg 每日一次)治疗,80周的疗程发现泮托拉唑治疗反流性咽喉炎可降低慢性咽喉炎酸反流的频率,降低反流的严重程度[ 18]。Noordzij等在1篇RCT中通过对53例患者随机分组服用奥美拉唑(40 mg 一日二次)与安慰剂,使用时间长达2个月,对于因反流性咽喉导致的声音嘶哑、清嗓症状的缓解方面,奥美拉唑在一开始的效果不明显,在服用2个月后相关症状得到明显改善[ 19]。而对于埃索美拉唑在治疗慢性顽固性咽喉炎的效果评估,Vaezi等纳入95例患者,采用埃索美拉唑按照每二天一次40 mg的剂量与安慰剂进行随机对照研究,结果治愈率分别是14.7%与16.0%。提示埃索美拉唑按照每二天一次40 mg服用16周治疗反流性咽喉炎的效果不明显[ 20]。Delgaudio等则应用埃索美拉唑(40 mg 一日一次),通过4周的治疗患者咽喉部症状有明显改善,持续用8周后症状改善比例大大上升[ 21]。Reichel等通过RCT发现存在反流性咽喉炎症状的患者与内镜下有阳性症状的反流性咽喉炎患者在分别服用埃索美拉唑与安慰剂后,最初的6周确实没有明显的效果,但在持续3个月后咽喉部症状消失[ 22]。通过对以上相关证据的质量评估,我们确定埃索美拉唑对缓解反流性咽喉炎的效果较好,可视为反流性咽喉炎的一线治疗药物。同时Ford 的文章中通过检索证据得出了相同的结论[ 23]

6.4 促胃肠动力药物对胃食管反流性咽喉炎是否有效?

促胃动力药对缓解GERD患者目前都有质量较高的证据支持,理论上反流性咽喉炎患者也能从该药获得较好的治疗效果。较多的证据多是使用西沙比利与安慰剂对比来评价对胃食管反流病患者的疗效。Pehlivanov等纳入10例胃食管反流的患者进行双盲随机对照研究,给予西沙比利(10 mg一日一次)5天治疗,提示西沙比利在睡眠期能够很明显地降低患者的下食管括约肌松弛频率,增加了食管括约肌的压力,可以很好地缓解胃食管反流带来的症状[ 24]。Hamdan等通过对22名由胃食管反流引起的反流性咽喉炎患者采用泮托拉唑(40 mg 一日二次)和西沙比利(20 mg一日二次)治疗,4周后检查发现90%的患者咽喉部症状缓解,但间歇性发声障碍与喉黏膜红肿未缓解,发声异常也没有明显改善,结论认为采用PPI加促胃动力药物的联合治疗可以缓解大多数患者的咽喉部的快速症状[ 25]。近些年来,由于西沙比利较多的副作用,目前已退出中国市场,针对胃食管反流性咽喉炎尚缺比较促胃肠动力药物之间治疗效果的高质量大样本多中心随机对照试验研究,但中华医学会及美国胃食管反流病治疗指南中均肯定了促胃动力药物在该病中的治疗效果。

6.5 维持治疗对胃食管反流性咽喉炎是否有效?

由于胃食管反流病易复发,因此反流性咽喉炎的治疗也应采用治疗胃食管反流病的递减疗法的概念来治疗,但特别针对胃食管反流引起的咽喉炎是否需要维持期的治疗,并未搜索到有关的直接证据,我们仅能从引起其病因的胃食管反流患者入手进行维持期治疗。中华医学会和美国胃食管反流病治疗指南都指出,治疗8周后改用小剂量PPI维持治疗,至少6个月。Wu等在1篇RCT中纳入236名胃食管反流患者详细描述了治疗初始阶段采用奥美拉唑(20 mg 一日一次),8周后采用奥美拉唑(10 mg 一日一次)的剂量进行维持治疗,随访安排在4个月、6个月、9个月和12个月进行症状和药物的依从性评估,内镜检查发现12个月后胃食管反流病的复发率最低,患者可以停止服用奥美拉唑[ 26]

6.6 手术治疗是否有益?应选择何种术式?

胃食管反流导致的咽喉炎采用手术治疗是否有益一直存在着争议。在治疗胃食管反流病时,很多A级证据表明腹腔镜胃底折叠术治疗效果较好。因此Salminen等通过内镜检查和患者的主观症状来评估反流性咽喉炎患者采用腹腔镜胃底折叠术后的效果。他在试验中纳入40例经pH监测后证实为反流性咽喉炎的患者,接受腹腔镜胃底折叠式治疗。其中27例术后采用内镜检查评估手术效果,36例术后患者采用主观症状来评估。通过91个月不间断性随访,发现无患者出现反流性食管炎的复发,3例出现裂孔疝气。61%的患者在术后表现为轻微的反流性咽喉炎,69%患者的语音质量在术后得到恢复。94%的患者对手术结果满意。认为腹腔镜胃底折叠术是一种长期可行的治疗反流性咽喉炎的手术方式。同时他指出,采用该手术的患者应具备以下条件:患者为未分化或模糊的腹部或咽喉部症状,或是患者通过24小时pH 监测存在食管远端靠近腹部的酸暴露。总得来说,接受该手术的患者应保证术后的生活质量,不再需要抑酸药物[ 27]。而1篇非随机对照研究中疑似反流性咽喉炎的患者伴有咽喉部症状(声嘶、咳嗽、喉咙疼痛),对PPI治疗耐受,发现使用腹腔镜胃底折叠术和持续的药物治疗均无效(有效率10% vs. 6.7%)[ 28]。然而该项研究并没有将抗反流手术作为治疗反流性咽喉炎的主要方法,仅将该手术应用于治疗对PPI治疗耐受的患者,存在很大的局限性。Sataloff 指出目前所有的结论都缺乏高质量的RCT来评估抗分流手术的疗效[ 29]。基本上认为胃底折叠术对反流性咽喉炎有一定的效果。

7 制定治疗目标和方案

通过结合患者的病史,选择喉镜及上消化道内窥镜进行检查,结合24小时pH监测,发现阳性体征,因此该患者反流性咽喉炎的诊断成立,针对反流性咽喉炎的最佳治疗方案,是在改善一些不良生活习惯的基础上加用药物治疗。具体的治疗方案如下:(1)一般性治疗:嘱戒烟酒及咖啡因,餐后2~3小时内禁止平躺,睡眠时可将枕头垫高2~3英寸。(2)药物治疗:埃索美拉唑(40 mg 一日两次),饭前30~60分钟服用,同时加用促胃动力药物(10 mg 一日两次)。3个月后咽喉部症状缓解可改用埃索美拉唑 (20 mg 一日一次) 进行维持治疗。该患者若药物治疗无效,再考虑行腹腔镜胃底折叠术。

8 后效评价

治疗6个月后,咽喉部疼痛、异物感、咳痰等症状明显减轻;经胃镜检查提示食管中、下端的片状糜烂及充血明显好转,喉镜检查未见明显异常。经过6个月的门诊随访后,患者对该治疗效果比较满意,远期疗效在进一步观察中。

The authors have declared that no competing interests exist.

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