引用本文
倪蓓文, 钟璐, 殷婷玉, 陈芳源, 韩晓凤. 大剂量地塞米松治疗成人初治或复治原发性免疫性血小板减少症的Meta分析. 循证医学,2014,14(5): 277-284
NI Bei-wen, ZHONG Lu, YIN Ting-yu, CHEN Fang-yuan, HAN Xiao-feng. High-Dose Dexamethasone as A Initial- and Re-Treatment of Adult Patients with Primary Immune Thrombocytopenia： A Meta-Analysis. Journal of Evidence-Based Medicine,2014, 14(5): 277-284  
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大剂量地塞米松治疗成人初治或复治原发性免疫性血小板减少症的Meta分析
倪蓓文, 钟璐, 殷婷玉, 陈芳源, 韩晓凤
上海交通大学医学院附属仁济医院血液科, 上海 200125
通讯作者:韩晓凤, Tel：021-68383144; E-mail：hanxf_2007@126.com

作者简介:倪蓓文（1979-）,女,上海人,主治医师,医学硕士,研究方向为血液肿瘤和出凝血疾病的诊断与治疗。

基金:上海浦东新区卫生局重点协作资助项目（PW2012D-1）;
摘要

目的探讨大剂量地塞米松治疗初治或复治原发性免疫性血小板减少症的疗效。方法通过文献检索收集2012年12月前公开发表的大剂量地塞米松治疗初治或复治原发性免疫性血小板减少症的研究,剔除不符合要求的文献,评价纳入研究的方法学质量,并提取有效数据进行Meta 分析。结果符合纳入标准的文献13篇,共558例原发性免疫性血小板减少症患者。Meta分析结果显示：大剂量地塞米松治疗原发性免疫性血小板减少症患者,初治患者总反应率为82.2%（95%可信区间78.1%~85.7%）,完全缓解率为65.5%（95%可信区间58.9%~71.6%）;复治患者的总反应率为52.4%（95%可信区间43.1%~61.4%）,复治患者的完全缓解率为28.8%（95%可信区间21.2%~37.8%）。初治患者的长期反应率为59.5%（95%可信区间54.8%~64.2%）,复治患者的长期反应率为29.6%（95%可信区间20.4%~40.7%）。结论大剂量地塞米松对于初治原发性免疫性血小板减少症疗效佳,长期缓解率高,而对于复治患者疗效欠佳。

关键词: 免疫性血小板减少症; 大剂量地塞米松; 初治; 复治
中图分类号:R558+.2 文献标识码:A
High-Dose Dexamethasone as A Initial- and Re-Treatment of Adult Patients with Primary Immune Thrombocytopenia： A Meta-Analysis
NI Bei-wen, ZHONG Lu, YIN Ting-yu, CHEN Fang-yuan, HAN Xiao-feng
Department of Hematology，Renji Hospital，School of Medicine， Shanghai Jiaotong University， Shanghai 200125， China
Abstract

Objective To evaluate the clinical effect of high-dose Dexamethasone as a initial- and re-treatment of adult patients with primary immune thrombocytopenia （ITP）.Methods We searched the electronic databases for the research of high-dose Dexamethasone as a treatment of patients with primary immune thrombocytopenia. All eligible literatures were assessed for quality. All data were performed by meta-analysis results.The deadline of the retrieval was December 2012.Rusults Thirteen studies involving 558 patients were included. The results of meta-analysis showed that the ORR of naive patients was 82.2%（95%CI 78.1%~85.7%）, the CR was 65.5%（95%CI 58.9%~71.6%）.the ORR of retreatment patients was 52.4%（95%CI 43.1%~61.4%）, the CR was 28.8%（95%CI 21.2%~37.8%）.Conclusion Initial patients may benefit from high doses of Dexamethasone, participating in its advantages of being accessible, and with few side effects. But the result of reteatment patients was not so good.

Key words: immune thrombocytopenia; high-dose Dexamethasone; initial; retreatment

原发免疫性血小板减少症（primary immune thrombocytopenia,ITP）是一种获得性自身免疫性疾病,育龄期女性为高发人群。临床症状以皮肤黏膜出血为主,严重者可有内脏出血,甚至颅内出血,出血风险随年龄增长而增高。至今对于ITP的一线治疗方案仍为泼尼松1.0 mg·kg-1·d-1,分次口服4~6周,此后逐渐减量,维持血小板（platelets,PLT）至安全水平以上（PLT≥30×109/L）。该治疗方法可使70%的患者达到缓解,但仍有30%的患者治疗无效。且其治疗周期长、副反应大,在减量过程中容易复发。脾脏切除曾是泼尼松治疗失败或复发患者的第一选择,其长期缓解率为50%~70%[ 1],但在临床上有部分患者因为年龄或一般状况的限制无法耐受手术治疗,由于大多数患者在手术前长期应用激素,术后并发症的发生率很高,这些复治患者的治疗成为临床上相当棘手的问题。有些学者尝试短期大剂量地塞米松冲击治疗,尽管早期存在争议,但随着大样本量随访的积累,大剂量地塞米松已成为国际及国内指南推荐的一线治疗方法。但目前国际、国内少有大剂量地塞米松和常规剂量泼尼松治疗成人ITP患者的多中心前瞻性随机临床研究。本文通过查阅大剂量地塞米松治疗原发性血小板减少症相关文献进行Meta分析,以期为大剂量地塞米松治疗成人初发或难治复发原发性血小板减少症提供临床参考。

1 资料与方法
1.1 文献检索策略

相关文献为大剂量地塞米松治疗原发性血小板减少症的临床研究。检索语言为英文和中文。检索期限为2012年12月31日。

我们以相同的检索策略分别对“the National Library of Medicine PubMed database”、“the Cochrane Central Register of Controlled Trial bases”、“the American Society of Hematology（ASH）Library”进行检索。检索关键词为“Primary Autoimmune Thrombocytopenia”、“Primary Autoimmune Thrombocytopenic purpura”、“Primary Idiopathic Thrombocytopenic purpura”、“Primary purpura”、“Thrombocytopenic”、“ITP”和“high dose dexamethasone”。 在“China National Knowledge Infrastructure（CNKI）”中使用的检索词为“特发性血小板减少性紫癜”、“免疫性血小板减少”、“原发性血小板减少症”和“大剂量地塞米松”。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 各项检查指标排除继发性因素,诊断为原发或特发性血小板减少。患者中位年龄≥18周岁。文献病例数≥10例。研究中地塞米松治疗剂量为40 mg·d-1,连用4 d。

1.2.2 排除标准 有继发因素引起的血小板减少,如乙型或丙型肝炎、Evan's综合征、系统性红斑狼疮等,患者中位年龄小于18周岁。文献病例数少于10例。研究中除使用大剂量地塞米松外,尚使用其他治疗手段,如丙种球蛋白、利妥昔单抗、促血小板生成素等。

1.3 数据获取

从纳入文献中获取临床研究的相关信息：①研究对象的特征：ITP的类型（初发、复发或难治）、ITP从诊断到用大剂量地塞米松治疗的时间、之前的治疗方法等。②治疗方案（药物、给药方式）。③临床特征：中位年龄、性别组成。④疗效评估：总体反应率（overall response rate,ORR）,完全缓解率（complete response,CR）、长期反应率。

1.4 数据整理与分析

符合纳入标准的文献13篇,共558例ITP患者。我们对这些患者的数据进行分析,其中初治患者431例,复发难治患者127例。通过数据分析获得初治和复治患者的中位ORR、CR及其95%可信区间（confidence interval,CI）。对于长期反应率的定义,不同研究中的标准有一定的差别,我们仅从各项研究中提取相关数据进行分析。纳入文献中,77%的研究为非随机对照研究,所以本文未设对照组。

纳入文献中ORR的标准为血小板计数大于50×109/L。对于CR的标准有区别,其中有4篇文献的CR标准为血小板计数大于150×109/L（CR150）,其余文献的标准为血小板计数大于100×109/L（CR100）。因为国际CR标准（血小板计数大于等于100×109/L）在2009年才出版,所以很多之前的文献并未采用该标准。本文统计时并未区分CR150或CR100,仅在文献的汇总表格中进行反映。

1.5 统计软件与方法

应用Comprehensive Meta-Analysis Version 2.2.048（Biostat,Englewood,NJ,USA）进行数据分析整理。该软件由美国和英国的专家（Michael Borenstein,Larry Hedges,Julian Higgins和Hannah Rothstein等）团队开发,National Institues of Health（NIH）赞助。

本文以 I2这一统计量来衡量研究效应间的差异程度的大小,描述由于研究间所致的变异。采用 􀱽2检验分析各研究间的异质性,当各研究间无统计学异质性（ P>0.05, I2≤50%）, 采用固定效应模型对各研究进行Meta 分析; 如各研究间存在统计学异质性（ P≤0.05, I2>50%）,采用随机效应模型分析。对于研究内或研究间的协变量对研究中风险度的影响采用单因素的Meta回归分析。

发表偏倚采用Egger's检验,并通过漏斗图加以图形化分析。

2 结 果
2.1 检索结果

2.1.1 文献筛选 在数据库中共检索出109篇文献,其中在MEDLINE/PubMed检索出34篇,ASH 图书馆检索出9篇,Cochrane Central Register of Controlled Trial 检索出7篇,CNKI检索出59篇。阅读题目、摘要去除90篇与本文要求不符的文献。因文献重复、病例数过少（<10例）、中位年龄小于18岁各去除1篇,因临床资料不全去除3篇。最后有13篇文献纳入本次Meta分析中,各文献汇总信息见 表1[ 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14]。

表1 纳入文献的基本信息

2.1.2 纳入文献的研究方案设计及描述 在纳入的13篇文献中共有558例ITP患者的临床数据。 7篇文献的研究对象为初治的ITP患者[ 5, 7, 9, 10, 11, 12, 13], 5篇文献的研究对象为复发难治ITP患者[ 2, 4, 6, 8, 14],1篇文献包括初治和复发难治两组患者[ 3],分别进行统计。其中5篇文献中的治疗方案为地塞米松40 mg·d-1,连用4 d,28 d 1疗程,共6个疗程[ 2, 3, 4, 6, 7]。4 篇文献中的治疗方案为地塞米松40 mg·d-1,连用4 d,7~28 d 1疗程,共2~4个疗程[ 6, 8, 9, 10]。另有4篇文献中的治疗方案为地塞米松40 mg·d-1,连用4 d,14~28 d 1疗程,仅1个疗程[ 5, 11, 12, 14]。9篇文献中的给药途径为口服给药,仅3篇文献为静脉给药[ 2, 6, 12],1篇文献给药途径不详[ 8]。在纳入的文献中1篇文献包括一组单中心患者的数据和一组多中心患者的数据[ 7],另有1篇文献中22例患者为常规用药另23例需监测PLT[ 9],分别进行统计。

2.2 疗效综合评估

2.2.1 总体反应率（ORR） 共纳入13篇文献数据。所有纳入患者的ORR为74.2%（95%CI 70%~78.1%）,初治患者82.2%（95%CI 78.1%~85.7%）,复治患者的ORR为52.4%（95%CI 43.1%~61.4%）。在全部患者的分析中异质性明显（ I2=75.6%, P=0）,这可能与把初治及复治患者同时纳入统计有关。初治患者的分析中无明显异质性（ I2=18.2%, P=0.28）,复治患者的分析中无明显异质性（ I2=58.3%, P=0.035）。见 图1, 图2, 图3。

图1 大剂量地塞米松治疗ITP患者ORR森林图

图2 大剂量地塞米松治疗初治ITP患者ORR森林图

图3 大剂量地塞米松治疗复治ITP患者ORR森林图

2.2.2 完全缓解率（CR） 共纳入10篇文献数据。所有纳入患者的CR为53.5%（95%CI 47.7%~59.2%）,初治患者65.5%（95%CI 58.9%~71.6%）,复治患者的CR为28.8%（95%CI 21.2%~37.8%）。在全部患者的分析中异质性明显（ I2=77.7%, P=0）,这可能与把初治及复治患者同时纳入统计有关。初治患者的分析中无明显异质性（ I2=0, P=0.89）,复治患者的分析中无明显异质性（ I2=51.5%, P=0.067）。见 图4, 图5, 图6。

图4 大剂量地塞米松治疗ITP患者CR森林图

图5 大剂量地塞米松治疗初治ITP患者CR森林图

图6 大剂量地塞米松治疗复治ITP患者CR森林图

2.2.3 长期反应率 共纳入13篇文献数据。所有纳入患者的长期反应率为55.4%（95%CI 50.9%~59.8%）,初治患者为59.5%（95%CI 54.8%~64.2%）,复治患者为29.6%（95%CI 20.4%~40.7%）。在全部患者的分析中异质性明显（ I2=68.32%, P=0）。初治患者的分析中无明显异质性（ I2=29.92 %, P=0.17）,复治患者的分析中无明显异质性（ I2=55.39%, P=0.081）。

2.3 调查的异质性

不同患者的不同特征对ORR、CR的影响。单变量Meta回归分析提示初治患者的中位年龄与ORR、复治患者的中位年龄与CR有关（ P<0.05）。发表年份、样本量、性别等与ORR或CR均无明显相关性,详见 表2。

表2 协变量与ORR和CR单因素Meta回归分析
2.4 治疗副反应

纳入文献中,大剂量地塞米松治疗ITP副反应轻微。在纳入的13篇文献共558例ITP患者中仅6例（1%）因副反应退出治疗。文献中多见的副反应为神经系统副反应（如失眠、焦虑、头晕、头痛等）;胃肠道副反应（如胃痛、腹胀、恶心）,仅有2例患者副反应严重,1例为胃肠道出血、1例为肠道感染;带状疱疹（1例）;其他（如疲劳、面部潮红、血压血糖一过性升高等）。

2.5 发表偏倚

Egger's检验提示ORR存在一定的发表偏倚（ P=0）,CR无明显发表偏倚（ P=0.91）,长期反应率无明显发表偏倚（ P=0.08）。CR和长期反应率的漏斗图基本对称,见 图7。

图7 发表偏倚的漏斗图

3 讨 论

原发性血小板减少性紫癜是以外周血小板减少、骨髓巨核细胞数正常或增生伴成熟障碍为特征的孤立性血小板减少（缺乏任何发病原因包括外源的或继发性因素）性疾病,成人发病率平均约为十万分之六。泼尼松治疗仍是目前ITP患者治疗的首选方案,但该治疗方法仍有30%的患者治疗无效,且仅有20%~30%的患者可以取得长期疗效。在长期的治疗中糖皮质激素的副反应及激素依赖也使ITP患者的治疗过程一波三折。虽然ITP患者通过治疗血小板可升至正常,但是不能逆转的药物副反应也影响了他们的生活质量。脾脏切除曾是泼尼松治疗失败或复发患者的第一选择,但有些患者因年龄或一般状况的限制无法耐受手术治疗;同时因为大多数患者在手术前长期应用激素,术后并发症（术后岀血、血管性并发症、致死性细菌感染）的发生几率大大升高[ 15]。目前血小板生成素、利妥昔单抗的临床使用为ITP的治疗增加了新的手段,但是有限的反应率及昂贵的价格也限制了它们的使用。

地塞米松血清半衰期约190分钟,对激素受体的亲和力是强的松的142倍,理论上地塞米松治疗ITP较之于强的松更有优势。大剂量地塞米松冲击治疗 ITP 最早由荷兰的 Dubbeld等[ 16] 提出。Andersen[ 17]以大剂量地塞米松（40 mg/d, 连用4 d,28 d 为1周期,共用 6 个周期）治疗方案,使得患者的血小板维持在 100×109/L 以上至少 6 个月。随后一些学者的研究及随访并未取得同 Andersen 的效果。近年来将大剂量地塞米松冲击治疗用于初诊的 ITP 患者,结果取得了令人鼓舞的效果。 2003年Cheng等[ 5]用单疗程无维持大剂量地塞米松方法治疗125例初治的慢性ITP患者,85%患者有效,其中40%患者停药后长期缓解,优于常规泼尼松治疗方案,患者依从性好。其疗效在随后国内外多项研究中得到肯定,对无糖皮质激素禁忌证的ITP患者,大剂量地塞米松可考虑作为初治ITP患者的一线治疗。但目前国际、国内少有大剂量地塞米松和常规剂量泼尼松治疗初诊成人ITP患者的多中心前瞻性随机临床研究。国内大剂量地塞米松治疗ITP的疗程、用药途径等各家并未统一。对大剂量地塞米松治疗复治的ITP,各文献疗效差异较大。

通过文献检索及筛选,本文共纳入13篇文献。其中7篇文献的研究对象为初治患者,5篇文献的研究对象为复治患者,1篇文献包括初治和复发难治两组患者。在本文中,大剂量地塞米松治疗初治ITP的ORR为82.2%,CR为65.5%;复治患者的ORR为52.4%,CR为28.8%。长期反应率初治患者为59.5%,复发难治患者为29.6%。对于初治ITP患者的ORR和长期反应率均优于常规剂量泼尼松治疗患者。而对于复治患者的疗效不及脾切除患者,可能因为这些患者都曾经长期使用糖皮质激素治疗、对其敏感性不佳有关。单变量Meta回归分析提示初治患者的中位年龄与ORR、复治患者的中位年龄与CR有关（ P<0.05）。发表年份、样本量、性别等与ORR或CR均无明显相关性。标准的Meta分析要求纳入随机对照研究,但是目前大剂量地塞米松治疗ITP缺少随机对照试验。我们采用严格的分析和整合的方法对地塞米松治疗ITP的疗效进行分析。本文以大样本量的病例数为基础,而这些样本并非来自随机对照试验。研究设计的异质性是本文的一个局限。同时本文的异质性也与CR定义不同且样本中同时有初治和复治患者有关。

由于缺少相关的头对头的临床随机对照试验,大剂量地塞米松治疗ITP的临床疗效评价始终存在一些争论。本文通过Meta分析的方法对相关文献的综合分析得出大剂量地塞米松初治ITP患者的长期疗效较佳;但是对于复治患者的疗效有限。这些结果有待于开展多中心临床随机对照试验证实。

The authors have declared that no competing interests exist.

参考文献
[1] Thota S, Kistangari G, Daw H, et al. Immune thrombocytopenia in adults: An update[J]. Cleve Clin J Med, 2012, 79(9): 641-650. [本文引用:1]
[2] Gutiérrez-Espíndola GR, Morales-Polanco MR, Guerrero-Rivera S, et al. High doses of Dexamethasone in adult patients with idiopathic thrombocytopenic purpura[J]. Arch Med Res, 2003, 34(1): 31-34. [本文引用:2] [JCR: 2.079]
[3] Borst F, Keuning JJ, van Hulsteijn H, et al. High-dose Dexamethasone as a first- and second-line treatment of idiopathic thrombocytopenic purpura in adults[J]. Ann Hematol, 2004, 83(12): 764-768. [本文引用:1] [JCR: 2.866]
[4] Arruda VR, Annichino-Bizzacchi JM. High-dose Dexamethasone therapy in chronic idiopathic thrombocytopenic purpura[J]. Ann Hematol, 1996, 73(4): 175-177. [本文引用:1] [JCR: 2.866]
[5] Cheng Y, Wong RS, Soo YO, et al. Initial treatment of immune thrombocytopenic purpura with high-dose Dexamethasone[J]. N Engl J Med, 2003, 349(9): 831-836. [本文引用:3]
[6] Stasi R, Brunetti M, Pagano A, et al. Pulsed intravenous high-dose Dexamethasone in adults with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura[J]. Blood Cells Mol Dis, 2000, 26(6): 582-586. [本文引用:3] [JCR: 2.259]
[7] Mazzucconi MG, Fazi P, Bernasconi S, et al. Therapy with high-dose Dexamethasone (HD-DXM) in previously untreated patients affected by idiopathic thrombocytopenic purpura: A GIMEMA experience[J]. Blood, 2007, 109(4): 1401-1407. [本文引用:2] [JCR: 9.06]
[8] Caulier MT, Rose C, Roussel MT, et al. Pulsed high-dose Dexamethasone in refractory chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: A report on 10 cases[J]. Br J Haematol, 1995, 91(2): 477-479. [本文引用:2]
[9] Li YF, Liu DS, Ding BH, et al. Short term high-dose Dexamethasone therapy in previously untreated idiopathic thrombocytopenic purpura[J]. Zhonghua Nei Ke Za Zhi, 2009, 48(9): 734-736. [本文引用:1]
[10] Cui ZG, Wei Y, Hou M, et al. The efficacy and safety of 2 cycles' high-dose Dexamethasone treatment adult primary immune thrombocytopenia[J]. Zhonghua Nei Ke Za Zhi, 2011, 50(5): 401-403. [本文引用:1]
[11] 秦平, 陈峰, 张春青, 等. 大剂量地塞米松治疗慢性特发性血小板减少性紫癜的疗效观察[J]. 中华内科杂志, 2005, 44(6): 451-452. [本文引用:1]
[12] 刘月波, 姚锦, 杨红, 等. 大剂量地塞米松治疗特发性血小板减少性紫癜42例临床观察[J]. 云南医药, 2012, 33(3): 281-282. [本文引用:1]
[13] 王贵锋, 娄东亮, 白玉晓. 大剂量地塞米松治疗特发性血小板减少性紫癜疗效和安全性观察[J]. 中国误诊学杂志, 2011, 11(15): 3617. [本文引用:1]
[14] 秦云, 黄江涛, 袁志军, 等. 短程大剂量地塞米松治疗复发性慢性ITP疗效观察[J]. 中国实验血液学杂志, 2011, 增刊: 525-526. [本文引用:2]
[15] Auger S, Duny Y, Rossi JF, et al. Rituximab before splenectomy in adults with primary idiopathic thrombocytopenic purpura: A meta-analysis[J]. Br J Haematol, 2012, 158(3): 386-398. [本文引用:1]
[16] Dubbeld P, van der Heul C, Hillen HF. Effect of high-dose Dexamethasone in prednisone-resistant autoimmune thrombocytopenic purpura (ITP)[J]. Neth J Med, 1991, 39(1/2): 6-10. [本文引用:1]
[17] Andersen JC. Response of resistant idiopathic thrombocytopenic purpura to pulsed high-dose Dexamethasone therapy[J]. N Engl J Med, 1994, 330(22): 1560-1564. [本文引用:1]
[18] Stasi R. Immune thrombocytopenia: Pathophysiologic and clinical update[J]. Semin Thromb Hemost, 2012, 38(5): 454-462. [本文引用:1] [JCR: 4.216]
[19] Liebman HA, Pullarkat V. Diagnosis and management of immune thrombocytopenia in the era of thrombopoietin mimetics[J]. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2011: 384-90. [本文引用:1]
[20] 侯明. 原发免疫性血小板减少症的现状与展望[J]. 中华血液学杂志, 2012, 33(9): 697-698. [本文引用:1]