依帕司他治疗糖尿病肾病的系统评价

引用本文

李吉, 孙家忠, 李广森, 戴婧. 依帕司他治疗糖尿病肾病的系统评价. 循证医学,2014,14(5): 285-290
LI Ji, SUN Jia-zhong, LI Guang-sen, DAI Jing. Epalrestat for Diabetic Nephropathy： A Systematic Review. Journal of Evidence-Based Medicine,2014, 14(5): 285-290 复制到剪切板

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依帕司他治疗糖尿病肾病的系统评价

李吉, 孙家忠, 李广森, 戴婧

武汉大学中南医院内分泌科, 武汉 430071

通讯作者:孙家忠, Tel：027-67812682; E-mail：sjz300@163.com

作者简介:李吉（1988-）,女,河南安阳人,硕士研究生,从事糖尿病的基础与临床研究。

基金:武汉市科技计划资助项目（201161038344）;

摘要

目的评价依帕司他治疗糖尿病肾病的疗效与安全性。方法计算机检索中国期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库、中文科技期刊数据库、万方数字化期刊全文库、PubMed、MEDLINE、EMBASE数据库,收集依帕司他治疗糖尿病肾病的随机对照试验。检索时限均为建库至 2013年8月,并追溯纳入研究的参考文献。由2位研究者按照纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料和评价质量后,采用RevMan 5.1 软件进行Meta分析。评价指标包括：尿蛋白排泄率、血肌酐、尿素氮、24 h尿蛋白定量。结果共纳入10篇随机对照试验,合计 724例患者,其中试验组365例,对照组359例。Meta 分析结果显示：依帕司他在降低尿蛋白排泄率[均数差 -82.16,95%可信区间（-110.30,-54.02）,P<0.000 01]、24 h尿蛋白总量及尿β2微球蛋白水平方面优于对照组,在血肌酐及尿素氮水平方面差异无统计学意义。结论依帕司他治疗糖尿病肾病疗效明显优于常规治疗。但由于纳入的高质量文献很少,样本量有限,仍需进一步深入研究。

关键词: 依帕司他; 糖尿病肾病; 尿蛋白排泄率; 系统评价

中图分类号:R587.1 文献标识码:A

Epalrestat for Diabetic Nephropathy： A Systematic Review

LI Ji, SUN Jia-zhong, LI Guang-sen, DAI Jing

Department of Endocrinology,Zhongnan Hospital, Wuhan University, Wuhan 430071, China

Fund:

Abstract

Objective To evaluate the efficacy and safety of Epalrestat injection for diabetic nephropathy.Methods We searched the following databases： The Cochrane Library, PubMed, EMBASE, CNKI, Wanfang Data, VIP and CBM to collect the randomized controlled trials （RCTs） of Epalrestat curing diabetic nephropathy from inception to August 2013. References of included studies were also retrieved. Two reviewers independently screened studies according to exclusion and inclusion criteria, extracted data, and assessed the methodological quality. Then, meta-analysis was performed using RevMan 5.1 software.Results The literature included 10 RCTs with a total of 724 cases. Among them, 365 cases belonged to the treatment group and the control group included 359 patients. The results of meta-analyses indicated that Epalrestat was superior to routine treatment in decreasing UAER[MD=-82.16,95%CI （-110.30, -54.02）, P<0.000 01], 24 hours total urinary protein and urine β2-MG/Cr level, but there is no significant difference in the level of SCr and BUN.Conclusion The treatment of the diabetic nephropathy of Epalrestat is superior to the conventional therapy. However, because of few high quality literature and limited sample size, further study is needed.

Key words: Epalrestat; diabetic nephropathy; urinary protein excretion rate; systematic review

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糖尿病肾病（diabetic nephropathy,DN）是由糖尿病本身引起的肾脏疾病,其病理改变以肾小球硬化为特征^{[ 1]},其临床表现以蛋白尿、高血压、血尿、肾功能不全、水肿等肾脏病变为特征。DN是糖尿病的一种常见而严重的慢性微血管并发症,在糖尿病人群中的发生率为20%~40%^{[ 2]},是导致终末期肾病的主要原因之一^{[ 3, 4]}。国内报道约20%的2型糖尿病和30%的1型糖尿病发展为DN,其中死于糖尿病肾功能衰竭者占53%^{[ 5]}。很多研究表明多元醇通路和糖尿病引起的肾功能障碍是潜在相关的,其机制可能与增加二酰基甘油的从头合成、蛋白激酶C的活性及转化生长因子-β1、细胞外基质（extracellular matrix, ECM）蛋白和前列腺素的产生有关^{[ 6, 7, 8, 9, 10]}。依帕司他是多元醇通路的限速酶,通过抑制醛糖还原酶（aldose reductase, AR）活性,减少山梨醇在细胞内的堆积,减轻细胞的肿胀。降低肾小球内毛细血管内压,减轻肾脏细胞的增殖,减少细胞生长因子及炎性介质的释放,从而降低尿蛋白、保护肾功能。本文通过对国内外发表的依帕司他治疗糖尿病肾病的研究文献进行Meta分析,以进一步认识依帕司他治疗糖尿病肾病的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 研究设计随机对照试验（randomized controlled trial,RCT）,文种限中、英文。

1.1.2 研究对象纳入标准：①有明确的糖尿病诊断标准;②不受患者糖尿病类型、年龄、性别、病程及种族的限制;③所有患者均有糖尿病肾病的症状和体征。排除标准：①依帕司他与其他药物联合治疗糖尿病肾病;②以计数资料表示治疗效果者;③原始文献报道不清楚,如未交待具体的样本例数;④原发性肾脏疾病、严重的心血管及肝脏原发性疾病等;⑤除糖尿病外其他疾病所致的肾损害。

1.1.3 干预措施试验组在常规治疗的基础上给予依帕司他（剂型、剂量、用法及疗程不限）,而对照组只给予常规治疗。

1.1.4 结局指标尿白蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate,UAER）、血清肌酐（serum creatinine,SCr）、尿素氮和24 h 尿白蛋白（24-houre urinary albumin,24hUAlb）。

1.1.5 文献排除标准 ①重复发表;②未提供充分原始数据且向原作者索取数据无果;③样本量n<10人;④无法获取全文。

1.2 检索策略

计算机检索中国期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库、中文科技期刊数据库、万方数字化期刊全文库、PubMed、MEDLINE、EMBASE数据库,收集依帕司他治疗糖尿病肾病的RCT,检索时限均为建库至2013年8月,并追溯纳入研究的参考文献。中文检索词包括依帕司他、依帕他特、唐林、糖尿病肾病、临床研究;英文检索词包括 Diabetic Nephropathy、DN、Diabetic Kidney Disease、aldose reductase inhibitor、epalrestat和clinical trial。

1.3 资料提取

由2位研究者按照纳入和排除标准独立筛选文献,用事先设计的资料提取表格提取信息,内容包括：①样本的入选标准和样本量;②试验设计抽样和分组的方法和过程;③研究对象的基本资料;④结局指标中连续性指标的均数和标准差等。如遇分歧,讨论解决。如研究报告的资料不全,则进一步与作者联系获取,若最终未获得相关数据,则剔除该项研究。

1.4 文献质量评价

采用Cochrane系统评价员手册5.0.2推荐的RCT标准评价纳入文献的偏倚,包括：①随机分配方法;②隐蔽分组;③对研究对象、治疗方案实施者、研究结果测量者采用盲法;④结果数据的完整性：包括干预前基线水平测量值和干预后效应参数值、失访/退出情况（失访率是否≤10%）、排除分析的数据,以及是否对失访原因给予说明,是否对失访进行了意向性分析;⑤选择性报告研究结果：对于安全性问题（死亡等不良事件）、阴性结果是否进行报道;⑥其他偏倚来源：包括试验早停、基线不平衡等。针对每篇纳入文献,对上述6项作出“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）和“不清楚”（缺乏相关信息或偏倚情况不确定）的判断。由3位评价者（李吉、李广森和戴婧）独立进行方法学质量评价,如有分歧,通过讨论达成一致意见。

1.5 统计分析

采用RevMan 5.1软件进行统计分析,本文计量资料采用均数差（mean difference,MD）或标准化均数差（standardized mean difference, SMD）及其95%可信区间（confidence interval,CI）为疗效分析统计量。各纳入研究结果间的异质性检验采用 􀱽²检验。当各研究间有统计学同质性时（ P>0.1, I²<50%）,采用固定效应模型进行 Meta分析。如各研究间存在统计学异质性（ P<0.1, I²>50%）,分析其异质性来源,对可能导致异质性的因素进行亚组分析,若研究间存在统计学异质性而无临床异质性或差异无统计学意义时,可采用随机效应模型进行分析;如两组间异质性过大或无法找寻数据来源时,采用描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检出相关文献143篇,按照纳入和排除标准逐层筛查后,最终纳入10个RCT,共724例患者。其中中文7篇^{[ 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17]},英文3篇^{[ 18, 19, 20]}。文献筛选流程及结果见图1。

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	图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基本特征

纳入研究的基本特征及Jadad 质量评分情况详见表1。7个研究在国内进行^{[ 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17]},3个研究在日本进行^{[ 18, 19, 20]},所有研究均为随机对照试验^{[ 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20]},但只有1篇采用最小化的方法按年龄、性别等进行分层随机分组^{[ 18]}。有3篇提及了采用盲法^{[ 18, 19, 20]},但只有1篇提及采用分配隐藏^{[ 18]}。所有研究均未作意向性分析,无研究提及退出及失访。所有研究均描述研究对象的基线资料,也描述了组间基线资料差异,对试验组及对照组的治疗方法、结局指标均有详细描述。

表 1 纳入研究的基本情况和方法学质量评价结果

2.3 疗效分析结果

2.3.1 病死率及终末期肾病发生率在所纳入的10个研究中,均未报道试验组与对照组病死率及终末期肾病发生率的数据,故不能得出依帕司他治疗对病死率及终末期肾病发生率影响的结果。

2.3.2 肾功能指标

2.3.2.1 尿蛋白排除率（UAER）有6个试验比较了试验组与对照组糖尿病肾病患者的UAER^{[ 12, 13, 14, 15, 16, 20]}。共纳入患者346例,其中试验组172例、对照组 174例。各研究间有统计学异质性（ P<0.000 01, I²=98%）,分析其异质性来源可能与其疗程长短、病程长短、UAER的基线水平、地区及样本量小有关,采取随机效应模型进行合并。Meta分析结果显示两组间差异有统计学意义[MD=-82.16,95%CI（-110.30,-54.02）, P<0.000 01],表明在降低糖尿病肾病患者UAER方面,试验组优于对照组（见图2）。

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	图 2 依帕司他组与对照组糖尿病肾病患者UAER 比较的Meta分析

2.3.2.2 血肌酐（SCr）水平有7个试验比较了试验组与对照组糖尿病肾病患者的SCr^{[ 12, 13, 14, 15, 16, 17, 20]}。共纳入患者411例,其中试验组207 例、对照组 204例。各研究间无统计学异质性（ P=0.82, I²=0%）,采用固定效应模型进行合并。Meta 分析结果显示两组间差异无统计学意义[MD=-2.71,95%CI（-6.62,1.20）, P=0.17],表明在减少糖尿病肾病患者SCr 方面,尚不能判断试验组是否优于对照组（见图3）。

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	图 3 依帕司他组与对照组糖尿病肾病患者SCr比较的Meta分析

2.3.2.3 尿素氮（BUN）水平有3个试验比较了试验组与对照组糖尿病肾病患者的尿素氮^{[ 12, 16, 17]}。共纳入患者 206 例,其中试验组102 例、对照组 104 例。各研究间有统计学异质性（ P=0.05, I²=67%）,采用随机效应模型进行合并。Meta分析结果显示两组间差异无统计学意义[MD=-0.28,95%CI（-1.04,0.47）, P=0.46],表明在减少糖尿病肾病患者BUN方面,尚不能判断试验组是否优于对照组（见图4）。

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	图4 依帕司他组与对照组糖尿病肾病患者BUN比较的Meta分析

2.3.2.4 24 h 尿蛋白总量（24hUAlb）有3 个试验比较了试验组与对照组糖尿病肾病患者的24 h 尿蛋白总量^{[ 11, 18, 19]},但是由于有2个研究中仅提到了24 h尿蛋白总量的改善情况^{[ 18, 19]},并没有提到具体的数值,故进行描述性分析。其中,曾文新等^{[ 11]}的研究中显示,依帕司他组较对照组能明显地减少24 h尿蛋白总量, P<0.000 01。Hotta等^{[ 18]}的研究中,3年后存在微量白蛋白尿的患者中,依帕司他组有10.61%的患者微量白蛋白尿得到了改善,对照组有8.70%的患者微量白蛋白尿得到了改善, P<0.05;而存在临床白蛋白尿的患者中,依帕司他组有12.12%的患者白蛋白尿较前增多,而对照组有21.74%的患者白蛋白尿较前增多,但差异无统计学意义。

2.3.2.5 尿β2-MG/Cr 有2个研究中提及了尿β2-MG/尿Cr^{[ 13, 17]}。其中,廖渝等的研究中显示依帕司他组中尿β2-MG/Cr 明显下降,与治疗前比较差异有统计学意义（ P<0.05）。对照组治疗前后尿β2-MG/Cr的差异无统计学意义（ P>0.05）;魏岱林等的研究中显示依帕司他组尿β2-MG/Cr较对照组明显下降,差异有统计学意义, P<0.05。

2.4 不良反应

在纳入的10个研究中,有2个研究提及依帕司他治疗糖尿病肾病期间出现了不良反应^{[ 11, 18]},曾文新等^{[ 11]}研究中报道不良反应以胃肠道反应居多,但较轻微,大多能自行缓解。治疗前后,血压、心率、肝肾功能及血尿常规等安全性指标的变化差异均不显著。Hotta等^{[ 18]}研究中,295个患者中有26个出现了不良反应,这些不良反应出现在用依帕司他治疗的第1年,主要包括：轻度的肝功能异常、胃肠道症状、皮疹、湿疹等,未出现严重的不良反应。没有不良反应与长期用依帕司他治疗存在直接相关性。

3 讨论

本次研究旨在了解依帕司他治疗DN是否优于对照组,以期为今后临床治疗DN提供循证医学依据。

糖尿病肾病是患者最常见的慢性微血管并发症之一。临床上最早期出现微量白蛋白,继之出现临床蛋白尿,最后可发展为终末期肾病。治疗DN被证实有效的治疗措施包括严格控制血糖及血压,主要是血管紧张素转换酶抑制剂类及血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂类药物的运用。成功的治疗依赖于对疾病发生机制的清楚认识,但迄今为止关于DN的发生发展机制尚未完全明了,遗传因素、代谢因素和细胞因子均在DN发病机制中起重要作用,另外肾脏血流动力学异常及肾小球微循环障碍也与肾病的发生有关^{[ 21]}。DN的发病涉及多因素、多环节,但其最根本原因是高血糖,高血糖激活了多元醇通路,葡萄糖在AR作用下转变成山梨醇,山梨醇是一种极性很强的物质,不能自由进出细胞,在细胞内大量堆积,造成细胞内高渗状态,致细胞肿胀破坏。再有,醛糖增多使细胞外基质中胶原成分的非酶糖基化作用增强,胶原增多,而酮糖增多可导致胶原水合增加,肾小球基底膜增厚^{[ 22]}。

依帕司他是体内多元醇代谢系统中重要的AR抑制剂,AR是山梨醇合成途径中的第一个酶,在糖尿病并发症机制中起着重要作用^{[ 23]}。Iso等^{[ 20]}观察了依帕司他长期给药对伴有微量白蛋白尿的2型糖尿病患者肾脏病变的影响,结果显示依帕司他不仅可以减轻糖尿病患者的蛋白尿,而且对肾功能有保护作用。Itagaki等^{[ 24]}报道,依帕司他可预防糖尿病大鼠肾功能减退和肾间质扩张。Ii等^{[ 25]}用分子遗传学技术建立了一种称为hAR-Tg：SDH null的小鼠,此种小鼠转有人AR基因,因此其AR活性很强。他们用链脲佐菌素造成糖尿病模型,发现依帕司他可预防hAR-Tg：SDH null糖尿病小鼠尿白蛋白排泄率的升高。国内刘长山等^{[ 26]}实验观察了AR抑制剂依帕司他对糖尿病肾病的防治作用,发现糖尿病组随着病程延长,尿白蛋白逐渐增加,使用依帕司他的糖尿病鼠尿白蛋白显著低于糖尿病对照组,细胞计量定量分析发现肾小球系膜间隙面积、基底膜厚度糖尿病组明显高于正常对照组,而依帕司他治疗后的大鼠上述病理变化明显减轻。

本次Meta分析结果表明：依帕司他组较对照组能明显地改善UAER,24 h尿蛋白总量及尿β2-MG/Cr水平;在SCr、BUN方面尚不能判断治疗组效果是否优于对照组。

本系统评价共纳入10个研究^{[ 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20]} （n=724例）,3个研究为多中心的随机对照试验^{[ 18, 19, 20]}。但大多数研究方法均存在局限性：只有1篇采用最小化的方法按年龄、性别等进行分层随机分组^{[ 18]};仅1篇提及了采用分配隐藏（提示纳入试验存在选择性偏倚的可能）^{[ 18]};其中3篇提及了采用盲法^{[ 18, 19, 20]},其他7篇均未提及盲法（提示纳入试验存在实施偏倚的可能）^{[ 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17]}。

本系统评价有2个指标的异质性检验结果显示 P<0.1, I²>50%,受限于纳入研究的基本情况,本系统评价就依帕司他对DN的疗效的总体趋势进行分析,结果显示：与对照组相比其疗效更佳,但此结果受以下因素影响：①UAER、BUN的基线水平、样本量、平均年龄、地区及病程基线在各研究间存在差异;②给药剂量不统一;③干预措施的总持续时间不同。

本研究的局限性：①纳入研究质量都不高,研究地点大多数在国内,纳入的研究样本含量多较小,没有多中心、大样本的研究,使发生偏倚和误差的机会增加。尽管所有研究均有明确的纳入标准,且患者病情严重程度判定基于统一标准,但仅1篇采用最小化的方法按年龄、性别等进行分层随机分组^{[ 18]}。1篇提及了采用分配隐藏^{[ 18]},3篇提及了采用盲法^{[ 18, 19, 20]},这些均会影响试验质量,因此存在实施偏倚和测量偏倚的高度可能性,也存在选择性偏倚的高度可能性。②纳入的10个试验多采用中间指标（如肾功能等）,临床相关的长期随访结局即终点指标（如病死率、终末期肾病的发生率等）报告较少,无法判断整体疗效。③纳入试验疗程大多较短,缺乏长期随访资料。因此,根据现有证据本系统评价尚不能对依帕司他治疗的安全性得出确切结论。

综上所述,依帕司他为患者提供了一种治疗上的选择,但由于纳入的 10 个试验的局限性,依帕司他治疗DN临床试验的方法有待提高,应进行高质量的随机、双盲、对照试验进一步证实依帕司他治疗DN的疗效。

The authors have declared that no competing interests exist.

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, et al. High glucose-induced mesangial cell altered contractility: Role of the polyol pathway[J]. Diabetologia, 1998, 41(5): 507-515.

A1.Medical Research Council of Canada Group in Membrane Biology, Department of Medicine and Institute of Medical Science, University of Toronto, Canada, CA A2.Tokyo Women's Medical College, Tokyo, Japan, JP A3.Wyeth-Ayerst Research, Princeton, New Jersey, USA, US

Glomerular mesangial cells cultured in high glucose conditions display impaired contractile responsiveness. It was postulated that glucose metabolism through the polyol pathway leads to altered mesangial cell contractility involving protein kinase C. Rat mesangial cells were growth-arrested for 24 h with 0.5 % fetal bovine serum in either normal (5.6 mmol/l) or high (30 mmol/l) glucose concentrations or high glucose plus the aldose reductase inhibitor, ARI-509 (100 μmol/l). The reduction of cell planar surface area (contraction) in response to endothelin-1 (0.1 μmol/l), or to phorbol 12-myristate 13-acetate (50 pmol/l), was studied by videomicroscopy. In response to endothelin-1, mesangial cells in normal glucose contracted to 52 ± 3 % of initial planar area. In high glucose, the significantly (p < 0.05) smaller cell size and no contractile responsiveness to endothelin-1 were normalized with ARI-509. Membrane-associated diacylglycerol, measured by a kinase specific ³²P-phosphorylation assay, in high glucose was unchanged after 3 h, but significantly increased (p < 0.05) after 24 h which was normalized with ARI-509. Protein kinase C activity, measured by in situ ³²P-phosphorylation of the epidermal growth factor receptor substrate was: increased by 32 % at 3 h of high glucose, unchanged by ARI-509; and decreased significantly (p < 0.05) at 24 h compared to cells in normal glucose, normalized by ARI-509. Total cellular protein kinase C-alpha, -delta and -epsilon, analysed by immunoblotting, were unchanged in high glucose at 24 h. Only protein kinase C-epsilon content was reduced by ARI-509 in both normal and high glucose. Therefore, high glucose-induced loss of mesangial cell contractility, diacylglycerol accumulation and altered protein kinase C activity are mediated through activation of the polyol-pathway, although no specific relationship between elevated diacylglycerol and protein kinase C activity was observed. In high glucose, altered protein kinase C function, or another mechanism related to the polyol pathway, contribute to loss of mesangial cell contractile responsiveness. [Diabetologia (1998) 41: 507–515]

1998

6.487

0.0

Ishii

, Tada

, Isogai

An aldose reductase inhibitor prevents glucose-induced increase in transforming growth factor-beta and protein kinase C activity in cultured mesangial cells[J]. Diabetologia, 1998, 41(3): 362-364.

A1.Second Department of Internal Medicine, Toho University School of Medicine, Tokyo, Japan, JP

We investigated the effect of inhibition of a polyol pathway on the glucose-induced increase in transforming growth factor-β (TGF-β) production and activity of protein kinase C (PKC) in cultured human mesangial cells (MCs). The exposure of MCs to 33 mmol/l glucose resulted in an increase in TGF-β production, measured by ELISA, compared with 5 mmol/l glucose. The glucose-induced increase in TGF-β was prevented by concomitant incubation with epalrestat, an aldose reductase inhibitor (ARI), in a dose-dependent manner at a concentration of more than 10^–6 mol/l. Moreover, the glucose-induced enhancement of PKC activity in the membrane fraction of MCs was also abolished by epalrestat. The addition of epalrestat to MCs cultured with 5 mmol/l glucose showed no demonstrable effects on TGF-β production and PKC activity. These results provide direct evidence for linkages between derangements in polyol pathway and glucose-induced overproduction of TGF-β and enhancement of PKC activity in MCs. Accordingly, the effect of an ARI on these metabolic abnormalities in MCs may justify its clinical application for treatment of diabetic nephropathy. [Diabetologia (1998) 41: 362–364]

1999

8.987

0.0

1997

7.916

0.0

Phillips

, Steadman

, Morrisey

, et al. Exposure of human renal proximal tubular cells to glucose leads to accumulation of type Ⅳ collagen and fibronectin by decreased degradation[J]. Kidney Int, 1997, 52(4): 973-984.

Kidney International aims to inform the renal researcher and practicing nephrologists on all aspects of renal research. Clinical and basic renal research, commentaries, The Renal Consult, Nephrology sans Frontieres, minireviews, reviews, Nephrology Images, Journal Club. Published weekly online and twice a month in print.

2007

0.0

... 4 24 h 尿蛋白总量（24hUAlb）有3 个试验比较了试验组与对照组糖尿病肾病患者的24 h 尿蛋白总量^[11,18,19],但是由于有2个研究中仅提到了24 h尿蛋白总量的改善情况^[18,19],并没有提到具体的数值,故进行描述性分析 ...

... 其中,曾文新等^[11]的研究中显示,依帕司他组较对照组能明显地减少24 h尿蛋白总量,P#cod#x0003C ...

... 4 不良反应在纳入的10个研究中,有2个研究提及依帕司他治疗糖尿病肾病期间出现了不良反应^[11,18],曾文新等^[11]研究中报道不良反应以胃肠道反应居多,但较轻微,大多能自行缓解 ...

2011

0.0

... 3 尿素氮（BUN）水平有3个试验比较了试验组与对照组糖尿病肾病患者的尿素氮^[12,16,17] ...

2011

0.0

... 2-MG/尿Cr^[13,17] ...

0.0

2009

0.0

2011

0.0

2011

0.0

... 2-MG/尿Cr^[13,17] ...

2006

7.735

0.0

... 7个研究在国内进行^{[11,12,13,14,15,16,17]},3个研究在日本进行^[18,19,20],所有研究均为随机对照试验^{[11,12,13,14,15,16,17,18,19,20]},但只有1篇采用最小化的方法按年龄、性别等进行分层随机分组^[18] ...

... 有3篇提及了采用盲法^[18,19,20],但只有1篇提及采用分配隐藏^[18] ...

... Hotta等^[18]的研究中,3年后存在微量白蛋白尿的患者中,依帕司他组有10 ...

... Hotta等^[18]研究中,295个患者中有26个出现了不良反应,这些不良反应出现在用依帕司他治疗的第1年,主要包括：轻度的肝功能异常、胃肠道症状、皮疹、湿疹等,未出现严重的不良反应 ...

... 但大多数研究方法均存在局限性：只有1篇采用最小化的方法按年龄、性别等进行分层随机分组^[18] ...

... 仅1篇提及了采用分配隐藏（提示纳入试验存在选择性偏倚的可能）^[18] ...

... 尽管所有研究均有明确的纳入标准,且患者病情严重程度判定基于统一标准,但仅1篇采用最小化的方法按年龄、性别等进行分层随机分组^[18] ...

... 1篇提及了采用分配隐藏^[18],3篇提及了采用盲法^[18,19,20],这些均会影响试验质量,因此存在实施偏倚和测量偏倚的高度可能性,也存在选择性偏倚的高度可能性 ...

2012

3.241

0.0

Hotta

, Kawamori

, Fukuda

, et al. Long-term clinical effects of Epalrestat, an aldosere-ductase inhibitor, on progression of diabetic neuropathy and other microvascular complications: Multivariate epidemiological analysis based on patient background factors and severity of diabetic neuropathy[J]. Diabet Med, 2012, 29(12): 1529-1533.

1 Chubu Rosai Hospital, Nagoya 2 Sportology Centre, Juntendo University Graduate School of Medicine, Tokyo 3 NTT West Osaka Hospital, Osaka 4 Shiga University of Medical Science, Otsu, Japan. *Nigishi Hotta. E-mail: <a href="mailto:hotta@chubuh.rofuku.go.jp" title="Link to email address" shape="rect">hotta@chubuh.rofuku.go.jp</a>

Diabet. Med. 29, 1529–1533 (2012)

2001

0.0

... 1 尿蛋白排除率（UAER）有6个试验比较了试验组与对照组糖尿病肾病患者的UAER^{[12,13,14,15,16,20]} ...

... 2 血肌酐（SCr）水平有7个试验比较了试验组与对照组糖尿病肾病患者的SCr^{[12,13,14,15,16,17,20]} ...

... Iso等^[20]观察了依帕司他长期给药对伴有微量白蛋白尿的2型糖尿病患者肾脏病变的影响,结果显示依帕司他不仅可以减轻糖尿病患者的蛋白尿,而且对肾功能有保护作用 ...

2001

0.0

Itoh

, Yasui

, Kakizawa

, et al. The therapeutic effect of lipo PGE1 on diabetic neuropathy-changes in endothelin and various angiopathic factors[J]. Prostagladins Other Lipid Mediat, 2001, 66(3): 221-234.

... 成功的治疗依赖于对疾病发生机制的清楚认识,但迄今为止关于DN的发生发展机制尚未完全明了,遗传因素、代谢因素和细胞因子均在DN发病机制中起重要作用,另外肾脏血流动力学异常及肾小球微循环障碍也与肾病的发生有关^[21] ...

2002

0.0

... 再有,醛糖增多使细胞外基质中胶原成分的非酶糖基化作用增强,胶原增多,而酮糖增多可导致胶原水合增加,肾小球基底膜增厚^[22] ...

1997

0.0

... 依帕司他是体内多元醇代谢系统中重要的AR抑制剂,AR是山梨醇合成途径中的第一个酶,在糖尿病并发症机制中起着重要作用^[23] ...

1994

0.0

... Itagaki等^[24]报道,依帕司他可预防糖尿病大鼠肾功能减退和肾间质扩张 ...

2004

6.487

0.0

, Ohta

, Kudo

, et al. Redox state-dependent and sorbitol accumulation-independent diabetic albuminuria in sorbitol dehydrogenase deficiency[J]. Diabetologia, 2004, 47(5): 541-548.

Aims/hypothesis

We investigated the role played by sorbitol accumulation in the kidney in the development of diabetic albuminuria.

1.Otsuka Department of Molecular Nutrition, School of Medicine, The University of Tokushima, Tokushima, Japan 2.Department of Pharmacology, School of Dentistry, The University of Tokushima, 3-18-15, Kuramoto-cho, Tokushima City 770-8504, Japan 3.Division of Genetic Information, Institute for Genome Research, The University of Tokushima, Tokushima, Japan 4.Niigata Research Laboratory, Mitsubishi Gas Chemical Company, Niigata, Japan

... Ii等^[25]用分子遗传学技术建立了一种称为hAR-Tg：SDH null的小鼠,此种小鼠转有人AR基因,因此其AR活性很强 ...

2006

0.0

... 国内刘长山等^[26]实验观察了AR抑制剂依帕司他对糖尿病肾病的防治作用,发现糖尿病组随着病程延长,尿白蛋白逐渐增加,使用依帕司他的糖尿病鼠尿白蛋白显著低于糖尿病对照组,细胞计量定量分析发现肾小球系膜间隙面积、基底膜厚度糖尿病组明显高于正常对照组,而依帕司他治疗后的大鼠上述病理变化明显减轻 ...