2000年,Donoghue和Tipnis两个研究团队先后克隆出人类ACE的一种同源物,命名为ACE2^{[ 2]}。对ACE2的基因序列分析显示,该基因定位于人染色体Xp22位点,基因全长约39.98 kb。ACE2蛋白包含805个氨基酸,包含一个N-末端的信号肽区、一个含保守序列HEXXH的锌结合区和一个C-末端跨膜区。

与ACE在各种组织中广泛性表达模式不同,ACE2的表达具有器官特异性,在心脏、肾脏和睾丸等组织内的表达水平最高,在胃肠道系统、循环系统尤其是淋巴细胞内也有中度表达。此外,除了膜结合ACE2以外,在心力衰竭患者血浆中也检测到可溶性ACE2,这是由于ACE2胞外结构域被去整合素金属蛋白酶水解并脱落进入血液^{[ 3]}。

作为RAAS家族的新成员,ACE2的发现使得人们对RAAS有了全新的认识。目前认为ACE2是RAAS家族中一种独特的反向调节成员,在生理状态及高血压、慢性心力衰竭、糖尿病等病理生理过程中与ACE互相拮抗。

虽然ACE2与ACE在结构上相似,但两者功能迥异。到目前为止已经鉴定出至少11种ACE2底物,其中催化AngⅡ转化为Ang-（1-7）被认为是ACE2最重要的功能,其水解AngⅡ时的催化活性较水解AngⅠ时高400倍,是目前所知与AngⅡ亲和力最高的酶。其转化水解产物Ang-（1-7）能对抗AngⅡ对心血管的不利作用,如通过Mas受体介导内皮型一氧化氮合成酶活化,以及促进缓激肽及前列腺素释放等途径发挥其扩血管、抗氧化、抑制血管增殖和重塑等作用。同时Ang-（1-7）也是一种ACE抑制剂,通过抑制ACE而减少AngⅡ的生成,并能结合AT1受体竞争性地抑制AngⅡ与AT1受体的相互作用,从而发挥扩血管、降血压的功效。作为一种单羧基肽酶,ACE2还能竞争性地作用于ACE的底物AngⅠ,使之降解为无活性的Ang-（1-9）,最终均生成Ang-（1-7）来对抗ACE及其产物AngⅡ的作用,在血压稳态及心血管功能调节中起着关键作用^{[ 4]}。

除了AngⅡ和AngⅠ以外,ACE2也能水解小分子肽apelin-13和apelin-36,缓激肽类似物-去精氨酸9缓激肽（des-Arg 9-bradvkinin）、神经降压肽（neurotensin）和脑腓肽（enkephalin）等^{[ 5]}。这些肽类物质在局部组织损伤、炎症和血管舒张等方面发挥着重要作用。总的说来,ACE2不仅可以通过经典的RAAS途径,而且可以通过对相关活性肽的调控而实现对心血管系统的调节。

ACE2表达或活性异常可能参与高血压病的发生、发展过程,那么通过各种方法促进ACE2生成、上调ACE2生物活性及抑制ACE2降解可能是干预高血压及心血管纤维化的一种新途径^{[ 17]}。在肺动脉高血压模型鼠中,ACE2病毒载体不仅能够有效降低血压,还能减缓血管的纤维化,改变AngⅡ2型受体与1型受体的比例,并下调炎症因子的产生^{[ 18]}。山东大学张运课题组报道ACE2还能靶向血管内皮细胞,降低血管壁细胞的应激和炎症反应,抑制平滑肌的增生,缓解动脉粥样硬化的过程^{[ 19]}。

近年来,重组ACE2（rACE2）和ACE2激动剂（Xanthenone,XNT）等的发现为高血压心血管纤维化防治思路开拓了新的亮点^{[ 20]}。Wysocki等通过埋置渗透性微泵给小鼠每天输注rACE2（1 mg/kg）,使血浆中ACE2表达增加、Ang Ⅱ含量降低,高血压小鼠体内血压下降的同时伴有心血管损害明显减轻。钟久昌等新近报道rACE2能够通过ERK 1/2和蛋白激酶3等通路抑制AngⅡ导致的肾纤维化,并且减少氧自由基和MCP-1、IL-1及CCL5等促炎症因子生成^{[ 21]}。

XNT是一种小分子化合物,与ACE2特异性结合后一方面改变其构型,使其更易与底物结合;另一方面能够使其活性增加到1.8倍^{[ 22]}。这与基因转染引起的ACE2 mRNA增加的程度相当,也达到了心血管治疗中使用ACEI后ACE2升高的水平。在随后的研究中,证实了XNT能够呈剂量依赖性地下调血压,并且逆转原发性高血压大鼠心脏、血管和肾脏的纤维化进程。在糖尿病大鼠模型中,XNT也可以缓解疾病对心脏造成的损害。这些研究提示通过外源性增加ACE2表达和/或活性可能是改善心血管与肾脏组织损伤,发挥高血压靶器官保护的新途径。

继ACE被发现半个世纪以来,ACE2的发现使得RAAS系统更加丰富。作为ACE的反式调控因子,ACE2基因一方面通过水解AngⅠ和AngⅡ减少了具有收缩血管效应的血管紧张素肽类含量,另一方面生成Ang-（1-7）等舒血管物质,在调节血压平衡过程中起到关键作用。然而,现阶段关于ACE2-Ang-（1-7）-Mas轴的研究还处于起步阶段,研究结果大都来源于动物模型,在人体内ACE2调节血压的作用机制还有待进一步的阐述。ACE2在体内分布广泛且底物较多,人为升高ACE2基因表达或者上调其活性是否会产生不良反应,还有待进一步的证实。此外,虽有报道表明以ACE2为靶标的治疗有降压作用,但这些新研发的药物是否比传统的降血压药物更有效,能否与传统的RAAS阻断剂产生协同作用还未明确,要将其应用于临床尚有待时日。尽管如此,毫无疑问的是ACE2在心脏和肾脏血管的舒缩过程中发挥了重要的平衡作用,影响着高血压的发生发展,这给高血压及相关疾病的防治提供了新的治疗靶点,带来了新的希望。