Bhatt DL, Kandzari DE, O' Neill WW, et al. A controlled trial of renal denervation for resistant hypertension[J]. N Engl J Med, 2014, 370（15）：1393-1401.

1b。

肾脏是调节人体血压的重要器官, 肾交感传入神经将肾脏感受器的反射信号传导至中枢, 再由肾交感传出神经调节血压变化。肾交感神经的活动不仅短期调节肾动脉血管张力变化, 也能够影响肾小管水钠重吸收和肾素的释放。

将近10%的高血压患者被诊断为难治性高血压, 而交感神经兴奋在难治性高血压中扮演着重要角色。近几年, 经导管肾交感神经射频消融术（renal denervation, RDN）被认为是一种新型的治疗难治性高血压的有效方法, 在全球80多个国家开展。之前的研究观察到这种方法可以有效地降低血压, 但这些研究都有明显的局限性, 比如样本量太小、非随机、非盲法、缺少假手术对照组, 使得目前对经导管消融手术的有效性和安全性得不到一个比较可靠的评价, 无法在临床上大规模地推广。

通过与假手术对照组比较, 观察经导管RDN的有效性和安全性。

• 研究方法：多中心, 单盲, 前瞻性, 随机, 假手术组对照研究。

• 研究条件： 美敦力公司赞助, 全美国多家医学中心参与。

• 研究起止时间：2011年10月至2013年5月。

• 研究对象：18~80岁之间, 确诊为难治性高血压患者。入选患者收缩压必须≥ 160 mmHg, 且服用≥ 3种降压药物达到最大耐受剂量, 其中1种必须是利尿剂。临床排除标准是继发性高血压和曾经因高血压急症入院1次以上。解剖学排除标准包括：肾动脉狭窄大于50%, 肾动脉瘤, 肾动脉支架术后, 多条肾动脉, 肾动脉直径小于4 mm或可处理长度小于20 mm。

• 干预措施：研究对象头2周按照既往的降压方案继续服药, 接下来2周适当调整降压方案并且每天（早晚）记录2次家庭自测血压, 然后再次筛选诊室收缩压仍然≥ 160 mmHg的患者, 记录降压方案, 做24小时动态血压监测, 入组平均收缩压大于135 mmHg的患者。随机前所有患者行肾动脉造影, 然后按2∶ 1比例随机分到RDN组和假手术对照组。手术组使用美敦力公司的Symplicity肾动脉消融导管进行交感神经消融, 患者不知道自己行了肾动脉消融还是单纯行肾动脉造影, 随访的6个月内不能改变患者的降压方案。

• 评价指标： 主要的有效性终点指标是与对照组相比手术组术后6个月和术前的诊室收缩压变化情况。次要终点指标是术后6个月患者24小时动态血压的变化情况。主要的安全性终点指标是严重不良反应的复合终点, 包括全因死亡, 终末期肾病, 栓塞导致脏器衰竭, 肾动脉或其他血管并发症, 30天内出现高血压危象, 6个月内新发的肾动脉狭窄（大于70%）。

研究总共随机入组535例患者, 消融组364例, 对照组171例。两组基线数据没有显著差异, 术后6个月时各项指标情况见表1。

表1

表1

表1 患者术后6个月时各项指标的情况

表1 患者术后6个月时各项指标的情况

经导管RDN是安全的, 但没有观察到可以明显地降低患者的收缩压。

难治性高血压是一种特殊类型的高血压, 在应用包括利尿剂在内的≥ 3种足量降压药后血压仍难以达标或至少需4种降压药血压才能达标, 可能导致严重的靶器官损伤和心血管疾病风险^[1]。近年来国外已有前瞻性队列研究和随机对照研究的结果表明^{[2, 3, 4]}, 经导管RDN对于部分难治性高血压患者具有显著持久的降压作用, 且很少发生严重的操作相关不良事件, 但原发性高血压的发生和维持涉及多种机制, 交感神经过度激活只是高血压发病的重要机制及干预靶点之一, Symplicity HTN-1和HTN-2研究12个月随访时, 13%~21%的患者收缩压下降不足10 mmHg^{[2, 5, 6]}。

HTN-3结果阴性可能有多种原因：（1）RDN理念无效, （2）特定设备无效, （3）病例入选标准无效, （4）RDN操作无效导致技术失败。下面将分别进行讨论。在未获得具体分析结果前不能确定真实的原因。

RDN的目的在于抑制肾脏交感神经过度兴奋, 但人体交感神经末梢到处存在, 肾脏交感神经升高血压的作用有多大?所有难治性高血压是否均与肾脏交感神经过度兴奋有关?为此, 需要寻找能在术前评估肾脏交感神经是否存在过度兴奋的方法及鉴别手段。同时, 其它升高血压的代偿机制或全身交感神经反馈机制可能影响RDN的疗效, 使其降压效果不能持久, 然而目前尚缺乏评估这些反馈机制在RDN术后调节作用的研究。

Symplicity HTN-3研究使用的Symplicity导管系统是目前应用最广泛的RDN专用设备, 但该器械存在一些不足：导管仅有单个电极, 每次只能对一个部位进行消融, 手术耗时较长; 如肾动脉迂曲, 则头端贴壁较难, 且很难保证对肾动脉壁进行360度的螺旋形消融; 因为射频能量为低功率, 虽然安全性好, 但穿透深度受限, 可能难以损伤深部的交感神经。因此, 器械因素也是Symplicity HTN-3研究结果受到质疑的一个原因。

许多所谓的难治性高血压, 将其称之为“ 经药物治疗的持续性诊室高血压” 更为确切, 因为这些患者常会受到白大衣效应或假性难治性高血压的影响。约80%的患者在诊室内测量血压时都会出现紧张反应, 约20%~30%的“ 难治性高血压” 患者诊室外血压正常（白大衣效应）。为此需要将诊室偶测、家庭自测、动态监测三种测压形式相互补充, 使血压测定结果更接近真实, 以确定是否为真正的难治性高血压。

假性难治性高血压还包括血压测量不正确、存在不良生活方式、服用拮抗降压的药物、药物依从性差等。临床上只有1/2 ~ 2/3患者服药依从性达到75%, 服药依从性 < 75%的患者血压达标率只有37%。在行RDN治疗前, 必须排除假性难治性高血压以及可逆性因素, 以确认血压是否难以控制。遗憾的是, Symplicity HTN-1及Symplicity HTN-2并没有报道在入选及随访阶段是否根据体质量指数或24小时尿钠的测定改善患者的生活方式, 也没有对患者的治疗依从性或服药的延续性做很好的评估。由于这两项研究对难治性高血压的诊断及评估不够严谨, 有可能会在试验结果上造成一定的偏倚及误差。

RDN作为一项新兴技术, 尚处于探索阶段, 需积累一定的临床经验（术前患者的筛查和评估、肾动脉造影和RDN手术操作经验、围手术期管理及术后随访等）。参加Symplicity HTN-3研究的多数医院并无RDN经验, 这是Symplicity HTN-3 研究结果遭到质疑的原因之一。因此, 进行RDN临床研究的单位应对行RDN的各个环节加以规范：首先要有评估难治性高血压的合格专业团队和核心实验室, 同时对从事RDN 技术操作的介入医生要有准入要求。

目前RDN这项技术在没有获得充分的循证医学证据以前, 不应在临床推广使用, 而是要开展规范化科学化的临床研究, 确保结果的科学性和可信性。另一方面, 不能因为HTN-3结果阴性, 就全盘否认其他已有的RDN研究结果, 进而否定这项技术。总之, RDN作为一种抑制交感神经过度激活、降低血压水平的方法, 仍有许多问题悬而未决, 有必要进行深入研究。