Oxlund CS, Henriksen JE, Tarnow L, et al. Lowdose spironolactone reduces blood pressure in patients with resistant hypertension and type 2 diabetes mellitus： A double blind randomized clinical trial [J]. J Hypertension, 2013, 31（10）：2094-2102.

1b。

高血压是心血管疾病最常见的危险因素, 可引起慢性心脑血管疾病及肾损害, 对卫生保健系统造成严重负担。2型糖尿病患者中, 血压升高与心血管疾病发病和死亡风险增高的相关性更为明显^{[1, 2, 3]}, 控制血压对此类患者非常重要, 但部分合并难治性高血压的糖尿病患者血压难以达标。高血压患者中约有10%~20%属于难治性高血压^{[4, 5]}。难治性高血压是指使用包括利尿剂在内的3种或以上不同类别的最佳剂量降压药, 血压仍无法达标的高血压患者^[6]。难治性高血压作为一种临床的严重疾病被日益重视。患者血浆醛固酮水平高是难治性高血压的一个重要的致病因素^[7]。

评估醛固酮抑制剂小剂量螺内酯对难治性高血压合并2型糖尿病患者的降压效果及对尿蛋白排泄的影响。

• 研究条件：丹麦大学欧登塞医学院牵头, 共4 家机构参与。

• 研究方法：多中心、前瞻性、双盲、随机、安慰剂对照研究。

• 研究对象：

入选标准：30 岁以上的2型糖尿病合并难治性高血压患者; 且在联用包括利尿剂及血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂≥ 3种降压药的适当剂量治疗至少1个月, 日间平均血压仍为收缩压高于130 mmHg和/或舒张压高于80 mmHg以上的患者。

排除标准：诊室血压高于180/110 mmHg和/或平均日间血压高于170/85 mmHg; 严重心力衰竭（NYHA Ⅲ -Ⅳ 级）; 严重心律失常; 糖化血红蛋白高于10%; 严重的血脂异常（总胆固醇> 10 mmol/L或甘油三酯 > 8 mmol/L）; 继发性高血压; 肾功能不全[肾小球滤过率 < 50 mL/（min· 1.73 m²）]; 不耐受螺内酯或阿米洛利; 育龄期妇女未口服避孕药者; 妊娠或哺乳期妇女。

• 干预措施：将入选的119名患者随机分为两组, 在原三联降压药方案的基础上分别加用螺内酯25 mg（61例）和安慰剂（58例）。若4周后血压仍高于130/80 mmHg, 则将剂量加倍至50 mg, 若低于110/60 mmHg则减半量至12.5 mg。共随访16周。

• 评价指标：主要终点指标是动态血压监测的日间平均血压（收缩压、舒张压和脉压差）。次要指标包括尿白蛋白肌酐比值、糖化血红蛋白水平及不良反应。

共112名患者完成了试验, 其中57人服用螺内酯, 55人服用安慰剂。螺内酯组平均日间血压经过安慰剂校正后降低了8.9 （4.7~13.2） mmHg/3.7（1.5~5.8） mmHg, 诊室血压、夜间血压、24小时血压及脉压差均明显下降, 螺内酯组的尿白蛋白肌酐比明显下降, 血糖的控制水平不受影响, 详见表1和表2。

表1

表1

表1 主要终点指标较基线的改变情况

表1 主要终点指标较基线的改变情况

表2

表2

表2 次要终点较基线的改变情况

表2 次要终点较基线的改变情况

小剂量螺内酯对于难治性高血压合并2型糖尿病的患者具有显著降低血压和尿白蛋白肌酐比的作用。

难治性高血压是高血压相关心脑血管事件、肾脏损害的主要因素, 对全球公共卫生事业造成了沉重负担, 其危害性日益引起医学界及公众的重视。合并难治性高血压的糖尿病患者血压难以达标使心血管疾病发病率和死亡风险更为增高。虽然目前难治性高血压确切的发病机制尚不清楚, 但证据显示, 患者血浆醛固酮水平升高及盐皮质激素受体激活是其重要因素^{[8, 9]}。经研究表明, 螺内酯作为醛固酮抑制剂用于降压治疗存在明显量效关系^[10]。但目前与此相关的研究仍缺乏随机对照研究的循证医学证据。

本研究设计为一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验, 结果显示, 经过安慰剂校正后螺内酯对2型糖尿病合并难治性高血压患者具有显著降压效果, 同时有效降低尿白蛋白肌酐比, 起到肾脏靶器官保护作用。本研究结果可作为循证医学证据的有效补充。

本研究通过安慰剂对照证实了螺内酯的降压效果, 但研究中螺内酯对降低尿白蛋白肌酐比的作用仍需进一步探讨。血压下降可降低肾小球囊内压, 相应地尿白蛋白肌酐比也会下降。本研究螺内酯组的血压下降幅度明显大于安慰剂组, 因此尿白蛋白肌酐比的下降不能确定是获益于血压的下降还是螺内酯的作用。若能增加一组其他降压药物的对照组, 则能进一步分析螺内酯是否具有直接降低尿白蛋白肌酐比的作用。