Martí nez-Garcí a MA, Capote F, Campos-Rodrí guez F, et al. Effect of CPAP on blood pressure in patients with obstructive sleep apnea and resistant hypertension： The HIPARCO randomized clinical trial[J]. JAMA, 2013, 310（22）：2407-2415.

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高血压是最重要的心血管疾病风险因子之一。12%~27%的高血压患者需要至少用3种抗高血压药物来控制血压, 这些患者被认为是难治性高血压。难治性高血压患者出现心血管事件的概率比非难治性高血压患者高50%, 而难治性高血压的发生几率正在增高。阻塞性呼吸睡眠障碍（obstructive sleep apnea, OSA）在中年人群总体的发生率为4%~6%, 并且发生率随年龄增长而增高。OSA以夜间上呼吸道的反复塌陷为特征, 引起间断性低氧血症和睡眠障碍, 从而导致神经心血管疾病发病率升高。近期研究显示, OSA可能导致血压控制不良, 并且很大比例（> 70%）的持续性高血压患者存在OSA。因此, 国际指南目前将OSA确认为持续性高血压最常见的危险因素之一。持续气道正压通气（continuous positive airway pressure, CPAP）是严重的或有症状的OSA的可供选择的治疗方法之一。

国际指南指出, 血压即使降幅非常小（收缩压降低2~3 mmHg）, 也可产生具有临床意义的作用, 即可在随后明显降低心血管死亡率（卒中6%~8%, 冠心病4%~5%）。既往研究显示, CPAP可使血压出现具有临床意义的降低, 但这种积极效果在难治性高血压患者身上是否显著尚不清楚, 而且所有这些研究均存在显著的方法学局限性, 如样本量小或未采用随机化设计, 并且均基于单中心研究。因此, Miguel-Angel Martinez-Garcia医生及其同事进行这项研究, 评估 CPAP 治疗对持续性高血压和 OSA 患者血压值和夜间血压节律的效果。

HIPARCO是一项大型随机、多中心临床试验, 旨在评估CPAP治疗对于持续性高血压合并OSA患者血压值和夜间血压节律的作用。

• 研究方法：平行分组、盲终点事件的开放性、随机、多中心试验。

• 研究条件：西班牙24家教学医院参加。

• 研究起止时间：2009年6月至2011年10月。

• 研究对象：入组西班牙24家教学医院收治的194例难治性高血压患者, 18~75岁, 这些患者的难治性高血压与原发性醛固酮增多症、肾动脉狭窄或肾功能不全等已知原因无关。患者还患有经标准睡眠检查证实的阻塞性睡眠呼吸暂停, 呼吸暂停低通气指数（apnea hypopnea index, AHI）为15或更高。初步排除标准包括：妊娠, 嗜睡需要紧急治疗（定义为Epworth嗜睡量表评分≥ 18）, 目前使用CPAP治疗, 抗高血压治疗依从性差, 长期应用口服皮质类固醇或非甾体抗炎药物, 肾功能不全（外周血肌酐浓度> 1.5 mg/L）, 纳入研究前曾发生心血管事件。需要定期使用镇静药物如苯二氮卓、鸦片制剂和抗精神病药物。约69%的患者为男性, 平均年龄为56岁, 平均体质量指数为34.1 kg/m², 平均使用的降压药种数为3.8, 平均呼吸暂停低通气指数为40.4起事件/小时。

• 干预措施：在为期12周的时间内, 在继续接受常规药物降压治疗的基础上, 194名患者被随机指定接受CPAP（治疗组n=98）或不接受CPAP（对照组n=96）治疗。研究流程见图1。

图1

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	图1 临床研究流程

• 评价指标：主要终点指标是12周后24小时平均血压的变化。次要终点指标包括其它血压值的变化及夜间血压节律的变化。同时进行了意向治疗分析和个案分析。

在194名受试者中, 平均AHI为40.4, 平均每位患者服用3.8种抗高血压药物。24小时平均血压的基线为103.4 mmHg, 收缩压为144.2 mmHg, 舒张压为83 mmHg。在基线上, 25.8%的患者显示出昼夜节律（平均夜间血压与平均白昼血压相比至少有10%的下降）。每天用CPAP 4小时或更长时间的患者百分比为72.4%。用意向性治疗分析对研究期间血压的变化进行组间比较, 与对照组相比, CPAP组24小时平均血压和24小时舒张压的下降更为明显, 但24小时收缩压则两组相当。

此外, 12周的随访显示夜间血压存在昼夜节律的患者百分比在CPAP组比对照组更大。CPAP的使用时间与24小时平均血压、收缩压及舒张压的减少之间明显呈正相关。意向治疗分析显示, 3个月后, 持续气道正压通气组的24小时平均血压和24小时平均舒张压降幅明显更大, 并且夜间的改善大于白天。这些结果也导致血压呈现较佳的夜间“ dipper” 和“ riser” 模式, 表明心血管疾病风险降低。此外, 每天晚上使用持续气道正压通气的时间（小时数）与24小时平均血压和舒张压的降低呈正线性相关。

在研究过程当中, 血压的改变在研究组间通过意向性治疗分析进行了比较, CPAP组24小时平均血压下降> 3.1 mmHg, 24小时舒张压下降> 3.2 mmHg; 但与对照组相比, 24小时收缩压的改变则差异没有统计学意义。此外, 在12周随访时所展现夜间血压杓型模式（即与平均日间血压相比, 平均夜间血压下降至少10%）的患者百分比在CPAP组要比在对照组更高（35.9% vs. 21.6%）。在CPAP应用的时间（小时数）与24小时平均血压降低之间存在着正相关性。

罹患OSA及需要3种或更多药物控制的持续性高血压患者, 与对照组相比, 接受持续CPAP治疗12周可带来24小时平均血压和舒张压的下降以及夜间血压模式的改善。其长期健康结果仍需进一步研究来评估。

OSA在难治性高血压患者中相当常见^[1]。既往已有研究证实CPAP治疗可降低血压水平^[2]。有学者入选中至重度OSA的难治性高血压患者, 分别给予为期6个月的药物治疗或药物加CPAP治疗, 并使用24小时动态血压监测, 对所有患者在研究基线时以及治疗6个月后的血压进行了评估。研究结果显示, 与对照组相比, 持续气道正压通气组患者清醒时动态血压监测到的收缩压/舒张压显著下降, 但观察到的血压变化只在患者清醒时出现, 夜间动态血压监测时下降变化并不明显。研究结果显示：对伴有OSA的难治性高血压患者而言, CPAP治疗可显著降低其日间血压^[2]。

HIPARCO研究是一项多中心研究, 其结果较以往单中心研究的结果更令人信服。该研究结果显示, 在合并难治性高血压的OSA患者中, CPAP治疗3个月可显著降低平均血压和舒张压, 并改善夜间血压模式。这些改善与剂量相关, 每多使用持续气道正压通气1小时, 平均血压降低1.3 mmHg, 收缩压降低1.9 mmHg, 舒张压降低1.0 mmHg。该研究的结果进一步支持了在难治性高血压患者中, 识别和治疗OSA的重要性, 给难治性高血压的治疗提供了治疗依据。

该研究基线资料显示, 患者的平均年龄大于55岁, 血压升高主要是收缩压升高。24小时收缩压比130 mmHg升高14.2 mmHg, 大约为正常的上限（白天11.1 mmHg, 昼夜节律20.8 mmHg）, 而24 小时舒张压仅仅轻微上升（24小时变化3.0 mmHg, 白天0.2 mmHg, 晚上8.6 mmHg）。这一血压变化类型表明入选患者的动脉僵硬度增加。该研究中, CPAP治疗对降低收缩压和舒张压的效果并不尽人意。CPAP对24小时舒张压降低效果显著, 但是, 对收缩压的影响仅仅在校正很多因素后才表现出有影响。相比于舒张压和平均血压, 收缩压和心血管事件的关系更为密切^[3], 而且, 据既往研究结果, 难治性高血压患者的收缩压较舒张压更难控制^[4], 该研究选择的研究终点是平均血压而不是收缩压, 显然使该研究结果的意义受到质疑。

虽然CPAP对一些OSA有轻度或无症状的患者有益, 但是治疗的结果是舒张压降低, 对收缩压无显著影响, 可能意义有限。而且, 难治性高血压和OSA的关系是双向的, 需要进一步地研究其他治疗OSA的方法, 以更好地控制血压。