Esler MD, Bö hm M, Sievert H, et al. Catheter based renal denervation for treatment of patients with treatment resistant hypertension： 36 month results from the Symplicity HTN-2 randomized clinical trial[J]. Eur Heart J, 2014, 35（26）：1752-1759.

1b。

高血压的流行已经成为威胁全球人类健康的严重问题。尽管药物治疗不断发展, 仍有一部分患者的血压得不到有效控制。难治性高血压定义为服用包括利尿剂在内的≥ 3种降压药, 血压仍≥ 140/90 mmHg。即使去除了一些影响因素, 如白大衣性高血压、药物治疗不规范、不恰当的药物组合和剂量, 估计仍有5%~16%的高血压人群是难治性高血压。

近年来经导管肾动脉去交感神经消融（renal denervation, RDN）治疗成为热点, 为这类患者的治疗带来曙光。Symplicity HTN-2随机临床研究比较了难治性高血压患者常规药物治疗加RDN治疗与单纯药物治疗的疗效和安全性。6个月随访时, RDN组血压有显著性的下降（n=49, -32/-12 mmHg, P< 0.000 1）, 而对照组单纯药物治疗的血压则没有明显变化（n=51）。6个月随访时未见严重的器械相关或操作相关性不良事件发生。Symplicity HTN-2研究允许受试者在6个月随访后转到接受RDN治疗。

评价Symplicity HTN-2研究中难治性高血压患者接受肾去交感神经消融术后的长期疗效。

• 研究方法：多中心、非盲、前瞻性随机对照试验。

• 研究条件：欧洲、澳洲、新西兰的24个研究中心。

• 研究起止时间：2009年6月至2010年1月。

• 研究对象：入组标准：成人高血压患者, 服用包括利尿剂在内的≥ 3种降压药物、收缩压仍≥ 160 mmHg（合并糖尿病患者≥ 150 mmHg）。用MDRD公式估算的基线肾小球滤过率 > 45 mL/（min· 1.73 m²）。排除标准：既往肾动脉介入治疗; 肾动脉主干直径 < 4 mm或长度 < 20 mm; 血流动力学或解剖学上显著的肾动脉异常; 1型糖尿病; 狭窄性心脏瓣膜病; 入选前6个月内心肌梗死、不稳定型心绞痛、脑血管意外。

• 干预措施：2周筛选期以确定入组患者的药物依从性和收缩压仍≥ 160 mmHg。190名患者经筛查排除84名患者, 纳入106名患者按1∶ 1比例随机分配到RDN组（n=52）和对照组（n=54）。随访6个月后, 对照组患者如果收缩压≥ 160 mmHg（合并糖尿病患者≥ 150 mmHg）者允许转到RDN组。对照组有9名患者在6个月随访时收缩压 < 160 mmHg（合并糖尿病患者< 150 mmHg）者仍然选择行RDN治疗, 他们的数据纳入安全性分析但不纳入本次研究统计。

• 评价指标：治疗前后的血压水平比较以及安全性评估。

起始RDN治疗组有52例, 有40名患者随访到36个月, 药物治疗6个月后转到RDN治疗组者37例, 有30名患者随访到术后30个月。所有患者基线血压平均为（184± 19） mmHg/（99± 16） mmHg。转换组患者在30个月随访时收缩压显著下降了34 mmHg[95%可信区间（-40, -27）, P< 0.01], 舒张压下降了13 mmHg[95%可信区间（-16, -10）, P< 0.01]。起始RDN组在36个月随访时的收缩压和舒张压分别降低了33 mmHg[95%可信区间（-40, -25）, P< 0.01]和11 mmHg[95%可信区间（-17, -10）, P< 0.01]。操作相关性并发症包括1例血肿和1例消融前出现的肾动脉夹层, 均经过处理后好转。迟发型并发症包括2例急性肾功能衰竭、15例因高血压事件需要住院和3例死亡。

肾去交感神经消融术在严重的难治性高血压患者中的降压效应能持续3年, 且无严重不良事件。

表1

表1

表1 两组患者在各个随访点的血压水平

表1 两组患者在各个随访点的血压水平

自从Schlaich博士等^[1]首次报道了1例肾脏去神经治疗使患者血压从161/107 mmHg（7种不同降压药物联合作用下）降至127/81 mmHg的病例后, 医学界开始对肾脏去交感神经消融术趋之若鹜。本研究评估了参加Symplicity HTN-2研究随访患者的情况, 分析了3年的血压情况、用药情况并作安全性评估。结果表明难治性高血压患者, 无论是起始RDN治疗还是药物治疗6个月后转行RDN治疗, 在没有增加药物和并发症的情况下, RDN治疗的降压疗效可以持续至术后36个月或30个月, 收缩压下降了33 mmHg[95%可信区间（-40, -25）, P< 0.01]和34 mmHg[95%可信区间（-40, -27）, P< 0.01]。这个结果与HTN-1研究的3年随访情况一致。Symplicity系列研究激起了人们极大的热情, 备受高血压和介入领域的关注。然而, 有关该系列研究的缺陷一直为人诟病：缺乏前期试验, 无对照, 无盲法, 入选标准, 诊室血压与动态血压的差异等。大家都把希望放在Symplicity HTN-3研究, 因为它首次设立了假手术组作为对照, 并使用了盲法。

今年在ACC发布的研究结果中, RDN术与假手术对照组相比, 降压水平差异无统计学意义。HTN-3研究共纳入535名严重难治性高血压患者, 同时常规引入动态血压值来筛选和评估患者的血压水平。6个月后, RDN组平均收缩压降低14.13 mmHg, 对照组平均降低11.74 mmHg, 两组差异无统计学意义。24小时动态收缩压的改变同样差异无统计学意义（RDN组平均降低6.75 mmHg, 假手术对照组平均降低4.79 mmHg）^[2]。本文献指出, HTN-3研究之所以与既往结果不一致, 可能与研究设计、纳入受试者标准以及手术操作等有关。与以往的RDN研究一样, HTN-3研究也存在难以评估的去神经化程度的评估。因为在HTN-3研究中, 新纳入研究中心的手术研究者多数是新手, 经过简单的培训即上岗参加研究。但事实上, HTN-3研究也未能证实RDN治疗的疗效可能与去神经不完全以及操作完成情况有关。

另一方面是有关诊室血压与动态血压的矛盾问题。在Symplicity系列研究中, 基线期的诊室平均血压和24小时平均血压本身就存在相当大的差异, 而随访期血压下降的幅度也差异明显。只有小部分患者进行了动态血压监测（HTN-1中12人, HTN-2中20人）, 而这两个研究中, 血压下降只占诊室血压下降比例的41%和34%。一项有关降压药物的Meta分析指出, 动态血压下降应占诊室血压下降比例的65%以上。相关的矛盾在其他的RDN研究中也有提及^[3]。如EnligHTNⅠ 研究 6个月的结果为, 患者术后诊室血压明显大幅度下降（-28/-10 mmHg）, 且6个月内无反弹。但患者的动态血压监测却发现24小时平均血压下降≤ 10/5 mmHg, 6个月时也是类似结果。对于诊室血压与动态血压下降差异的相关机制, 目前仍未明确。

虽然HTN-3研究结果呈阴性, 但不能因此全盘否认RDN的疗效, RDN仍是真性难治性高血压患者的希望。它的不同反应性或许提示我们在特定的交感神经高度激活的患者, 如心功能衰竭、慢性肾脏疾病、阻塞性睡眠呼吸暂停、多囊卵巢综合征等, RDN可能更加有效。